来源：91360智慧病理网
作者投稿：美国匹兹堡大学医学中心 赵澄泉
山东省诸城市妇幼保健院 王巍伟
2003年，美国食品和药品管理局（FDA）批准对30岁及以上女性可以进行宫颈细胞学和高危人乳头瘤病毒（hrHPV）联合检测。这种方法可以提高宫颈癌前病变和鳞状细胞癌的检测的敏感性，并提高对腺癌及其癌前病变的识别。然而，关于hrHPV检测阳性但细胞学检测阴性妇女的处理出现了新的挑战。据报道宫颈细胞学阴性妇女hrHPV阳性率从1.9%到12%不等。2012年，美国阴道镜与宫颈病理学会（ASCCP）对已报道的数据进行了详细的系统性回顾，并发布了更新的临床处理指南：30岁或30岁以上的宫颈细胞学阴性/ hrHPV阳性的妇女可在12个月后进行重复联合检测，或进行HPV-16或HPV-16/18的HPV基因型特异性检测，HPV-16/18阳性则行阴道镜检查。
国家之间的医疗体系不同，包括中国在内的东亚地区，HPV基因型的分布与西方国家存在显著差异。宫颈细胞学阴性/HPV阳性妇女进行HPV-16/18基因分型是否适合于中国缺乏有效的临床数据。
陶祥等人的研究 “Prevalence of HPV-16/18 Genotypes and Immediate Histopathologic Correlation Results in a Chinese Population With Negative Cytology and Positive High-Risk HPV Testing”在国外细胞病理学最著名杂志《Cancer Cytopathology》2019年9月18日线上提前发表，我们对文章结果进行简单介绍并对内容进行评论分析。
一
材料及方法
这是一项回顾性研究，作者分析了2011年至2018年间复旦大学妇产科医院病理科（OGHFU）宫颈细胞学判读为阴性的病例，并且记录HPV检测及6个月内组织学检查结果。
研究期间所采用的三种宫颈细胞学制备方法包括：（1）ThinPrep （Hologic）；（2）SurePath （BD Diagnostics）；（3）传统宫颈细胞学涂片（CPS）。由妇科医生采集样本，然后根据厂家说明书进行液基细胞学制片。所有样本均在OGHFU病理实验室进行处理。所有宫颈细胞学制片均由OGHFU病理医生采用2001年Bethesda系统的标准和术语进行筛查、判读和报告。宫颈细胞学和HPV联合检测的标本收集于2个不同的小瓶中。
四种hrHPV检测方法包括：(1) Hybrid Capture 2 检测 (HC2)（Qiagen）；(2) Cervista HPV HR 检测（Hologic）；(3) Cobas 4800 系统（Roche Diagnostics）；(4) BioPerfect（Bioperfectus Technology Co, Taizhou, China）。
二
结果
（1）2011年至2018年间，OGHFU共报告了1424182例宫颈细胞学检测结果，包括336621例ThinPrep方法检测病例、959336例SurePath方法检测病例和128225例传统宫颈细胞学涂片（见表1）。自2011年，传统宫颈细胞学涂片逐年减少；2016年以来，OGHFU采用ThinPrep方法检测病例也有所减少。但是，2017年采用SurePath检测病例迅速增加至194195例，并且是OGHFU 2018年所使用的唯一一种宫颈细胞学检测制备方法。
（2）1424182例宫颈细胞学检测病例中，13333453例（93.6%）判读结果为NILM，平均年龄37.4岁（年龄范围15-93岁）。表2示不同宫颈细胞学制备方法的NILM报告率。传统宫颈细胞学涂片NILM报告率最高（97.8%），其次为ThinPrep（94.2%）和SurePath（92.9%）。按年龄分层（10年间隔）的NILM报告率如表3所示。上述所有制备方法中，年龄最小组（<20岁）NILM报告率最低（86.5%），其次为60~69岁组（89.1%）；20~29岁组，NILM报告率最高（94.7%）。
（3）细胞学阴性妇女同时伴hrHPV检测共171273例，占宫颈细胞学检测判读为NILM病例的12.8%。总体来讲，hrHPV阳性率为14.9%（25507/171273）。NILM妇女中，HPV检测阳性率最高的是Cervista方法（20.6%，2388 / 11589），其次为BioPerfect方法（17.3%，4024 / 23206）、HC2方法（14.1%，672 / 4771）和Cobas方法（14.0%，18423 / 131707）（见表4）。采用Cobas方法检测的hrHPV阳性病例中，HPV-16阳性率为17.9%（3302/18423），HPV-18阳性率为6.2%（1137/18423），HPV-16 /HPV-18阳性率为0.6%（112/18423），其他12种HPV阳性率为75.3%（13872/18423）（见表5）。表6进一步显示不同年龄组（10年间隔）宫颈细胞学NILM患者的hrHPV阳性率。20岁以下患者hrHPV阳性率最高（24.5%），其次为60-69岁年龄组女性（20.1%），≥70岁年龄组阳性率最低（13.0%）。
（4）在所有1333453例宫颈细胞学NILM的女性中（图1），107854例（8.1%）（包括无HPV检查和有HPV检查）在宫颈细胞学检测后6个月内进行了组织病理学检查，其中包括传统宫颈细胞学涂片7082例、ThinPrep方法33843例、SurePath方法66929例。总计，CIN-1检出7329例（6.8%）；CIN-2和更严重（CIN-2+）检出2205例（2.1%），包括208例（0.2%）鳞状细胞癌。液基细胞学制备方法所检测到的CIN-2+病变（2.1%）明显多于传统宫颈细胞学涂片（1.4%）（p＜0.01）。详细的组织病理学检查结果见表7。
图1 流程图。回顾性分析所有细胞学阴性且进行高危型HPV检测和/或立即组织学检查结果的病例。
（5）对21796例宫颈细胞学判读为NILM且同时进行HPV检测患者的组织病理学结果进行了深入分析，其中包括8915例HPV阳性病例和12881例HPV阴性病例。484例（5.4%）HPV阳性NILM患者检出CIN-2+病变，这明显高于HPV阴性NILM患者（0.8%）（P <0.0001）（表8）。
（6）Cobas 4800检测HPV基因分型结果如表9所示。131707例细胞学NILM妇女进行了Cobas 4800基因分型检测，其中16493例妇女（包括9918例HPV阴性者）6个月内在复旦大学妇产科医院进行了阴道镜检查并有组织病理结果。1937例HPV-16/HPV-18阳性妇女中，254例（13.1%）检出CIN-2+病变；4638例其它12型HPV阳性妇女中，140例（3.0%）检测出CIN-2+病变，而9918例hrHPV阴性妇女中，仅77例（0.8%）检测出CIN-2+病变。
三
本文作者评论
（1）根据我们所知，这是世界上最大病例数的关于宫颈细胞学阴性妇女HPV检查、HPV基因分型及组织随访的回顾性研究报道。对中国此类妇女临床指南制定有很大参考价值。
（2）全球范围内，细胞学阴性妇女hrHPV感染率差别很大，大多报告介于4%-10%之间，复旦大学妇产医院17万多NILM妇女同时有hrHPV检测结果。hrHPV阳性率近15%，高于国外大多数报告，这可能与不同地区、人群、年龄、细胞学TBS报告率等有关。
（3）细胞学阴性/高危型HPV阳性妇女HPV基因分型。根据国外几个大的临床试验（Clinical Trial），在这组人群中，HPV-16/HPV-18阳性率大约为22%-30%（ATHENA和Onclarity），而关于此类研究的临床实验室的报道很少。复旦大学妇产科医院18423例细胞学阴性妇女进行Cobas 4800基因分型，HPV-16/HPV-18总阳率为24.7%，其它12型hrHPV阳性率为75.3%，这个结果与国外几个大的临床试验报告结果相似。美国匹兹堡大学一回顾性研究报道：1108例细胞学阴性/Aptima hrHPV阳性妇女中，HPV-16/HPV-18合计占18.4%。
（4）组织随访结果。8915例细胞学阴性/hrHPV阳性妇女6个月内组织活检CIN-2+病变检出率为5.4%，而12881例细胞学阴性/hrHPV阴性妇女CIN-2+病变检出率为0.8%。在Cobas 4800 HPV基因分型组，HPV-16/HPV-18阳性妇女CIN-2+病变检出率为12.6%，而其它12型hrHPV阳性妇女CIN-2+病变检出率为3.0%。虽然该短期隨访结果CIN-2检出率高于国外研究报告，但仍然支持细胞学阴性/高危HPV阳性妇女应该做HPV基因分型，HPV 16/18阳性者应直接转诊阴道镜的临床处理原则。
（5）在这一大的临床回顾性研究中，17.1万细胞学阴性妇女同时有HPV检测结果，hrHPV阴性妇女为14.5万；其中，12881例（8.8%）双阴性妇女在半年内行阴道镜检查、组织活检。一般来讲，对于双阴性妇女应3-5年后再进行联合检查。虽然妇科医生可根据病人具体情况进行临床检查，但近9%宫颈细胞学/HPV双阴性妇女马上进行了阴道镜检查，这不符合常规临床处理指南。我们推测这其中包括一些细胞学，HPV检查和阴道镜检查同时进行的病例，还有一些宫颈锥切后行双检查的病例。但是很重要一点的是这似乎也提示临床处理指南的推广、病人的规范化管理还需进一步加强，即使是大的学术型的专科医院。
（6）任何临床指南都可参考借鉴国外资料，但是也应该有国内自己的大数据支持，作为依据，这包括了前瞻性研究和许多临床实验室日常工作的回顾性研究。
赵澄泉
医学博士，美国匹兹堡大学医学院教授，妇科病理学、乳腺病理学和细胞病理学专家，细胞病理学室共同主任。美国匹兹堡大学医学中心（UPMC）中国病理企业部主任。美国阴道镜及宫颈病理学会（ASCCP）国际教育委员会委员,-中国区主席，美国细胞病理学会国际教育委员会委员, 中国阴道镜及宫颈病理学会（CSCCP)首席海外医学顾问。已发表医学科研论文180余篇, 论文摘要140余篇。受邀参加科研会议报告和讲课百余次. 担任20余家英文医学杂志编委或特约审稿人。主编6部中文医学书籍和主审6部英文翻译书。获ASCCP 2017年度卓越服务贡献奖。积极 推动和参加中国宫颈细胞学和阴道镜规范化的培训和中国病理医生教育活动。
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