朱秀轩教授：十年肝癌临床试验带给我们的肿瘤分子学启示

编者按：近年来，随着新型靶向药物与肿瘤免疫治疗的崛起，肝癌临床试验带给我们的不仅有成功的喜悦，更有无数次尝试背后所隐藏的启示，它们像夜空中的灯塔指引着我们探索的方向。本刊特邀ILCA2019年会主旨演讲嘉宾，美国哈佛大学医学院教授、美国麻省总医院肝癌研究中心前主任、嘉会国际肿瘤中心主任朱秀轩教授，倾囊传授关于十年肝癌临床试验带给我们的肿瘤分子学启示。

《国际肝病》：您如何评价近十年来免疫药物在肝癌临床治疗中的进展及价值？

朱教授：随着免疫治疗技术的发展，针对肝细胞癌（HCC）的治疗取得了很大的进展。基于临床治疗的持久应答，我认为单独使用检查点抑制剂治疗HCC价值已得到了证实。尽管如此，我们也面临使用这类药物不能获得更优的总体生存获益的问题。在预设统计学阈值的前瞻性临床研究中，一线和二线试验均未显示出明确的总体生存益处。因此，在这方面我们还需继续努力。现有的治疗策略和如何判断患者获益仍有不断改进的空间。例如这次会议上我们看到，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合或与其他检查点抑制剂联合使用可能有助于获得更好的临床治疗效果。

《国际肝病》：由您牵头的关于雷莫芦单抗(Ramucirumab)治疗肝癌的临床研究取得令人惊喜的结果，请您简要介绍一下相关研究的结果及临床意义。

朱教授：Ramucirumab是一种特异性靶向VEGFR2受体的单克隆抗体。目前的研究已证实，在初始REACH研究中，Ramucirumab只对基线高甲胎蛋白（AFP）水平的患者有效。为了验证药物的这种疗效，我们进行了一项长期随访的III期临床试验（REACH-2研究），研究只纳入基线高AFP水平(≥400 ng/mL)的肝癌患者。REACH-2研究结果最终证明了基线高AFP患者中使用Ramucirumab可以提高总体生存率。

我认为此项研究有着多方面的重要意义。首先，这是第一次证明使用生物标志物来指导临床治疗可以提高患者生存率。其次，由于Ramucirumab是单克隆抗体，其安全性与其他TKI小分子抑制剂有着巨大差异，这可能为特定人群提供额外的获益。基于AFP水平指导的Ramucirumab治疗策略有希望成为较好的肝癌治疗方案。

《国际肝病》：近来，FDA授予帕博利珠单抗(俗称“K药”)联合甲磺酸仑伐替尼(Lenvatinib) “突破性疗法”认可，用于一线治疗无法进行局部治疗的晚期不可切除肝癌患者，您认为该项联合有何临床意义？

朱教授：帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的最新数据让人惊喜。我们的研究已经证明了这种方法能够在提高约40%的应答率。基于上述研究结果，FDA已经加速进行审批。虽然上述方法还未正式获批，但相关的对比联合治疗与单用仑伐替尼的III期临床研究也在进行中。希望III期临床研究的结果将最终证明这种联合方法能够提高肝癌患者的总体生存率。同时，我们也正在进行更大样本队列的临床研究。希望这些研究数据能够证实帕博利珠单抗与仑伐替尼联合治疗用于肝癌患者的临床价值。

《国际肝病》：您认为肝癌的免疫靶向治疗未来还面临哪些需要克服的困难。

朱教授：尽管基于相关的研究数据我们获得了进展，但是关于肝癌的免疫治疗临床上仍有许多非常关键的问题亟待解决。首先，免疫治疗药物只对不到20%的肝癌患者有效，因此我们需要谨慎地评估哪类患者是能够从治疗中获益的“20%”。其次，在探索药物联合应用时，我们需要警惕药物的安全及适宜患者。肝癌患者大多数有潜在的肝硬化、乙肝或丙肝基础疾病背景，随着联合用药的增加，还需要确保药物治疗的安全性。临床不应忽视药物的安全性问题。