导读
随着2019年步入尾声，今年抗血管生成治疗的各种研究结果喷涌而现。以贝伐珠单抗为基础的靶向联合方案、免疫联合方案等数据更新，本期“肺比寻常 精彩共话”特别邀请众多知名专家教授，为我们带来2019 抗血管生成治疗最新进展解读，同时还有疑难病例的实践探讨。
01
抗血管生成治疗新进展
抗血管生成联合化疗
a. 安维汀 vs 生物类似物QL1101治疗非鳞NSCLC的疗效和安全性
QL1101-002 是一项随机、双盲、多中心的III期研究，研究结果显示贝伐珠单抗 vs QL1101的PFS和OS相似，但安维汀组的≥3级AEs发生率呈降低趋势，生物类似物的安全性仍需进一步验证。因此，A+化疗仍是晚期非鳞NSCLC患者的一线标准治疗。
QL1101-002研究
b. 培美曲塞、铂类联合贝伐单抗治疗中国晚期肺腺癌患者的真实世界研究
结论证实：无论驱动基因状态如何，贝伐单抗、培美曲塞和铂类的联合用药方案在晚期肺腺癌患者中显示出疗效且毒性可耐受。
中国真实世界研究的肿瘤缓解率与PFS
抗血管生成联合免疫治疗
a. IMpower150研究
研究结果显示，与贝伐珠单抗+化疗相比，atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗可显著改善PFS和OS，且临床意义显著。亚组分析中，BCP基础上联合atezolizumab可进一步改善肝转移患者的PFS/OS，而EGFR敏感突变患者中，ABCP较BCP可显著延长PFS/OS。
IMpower150研究主要终点及亚组分析
目前国内外权威指南均已将Atezolizumab+贝伐珠单抗方案写入指南，抗血管生成联合免疫治疗已成为NSCLC一线治疗的新方向。
抗血管生成联合免疫的指南推荐
b. 信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的I期研究
研究结论：信迪利单抗联合安罗替尼显示出一定抗肿瘤活性，但≥3级TRAE发生率也达到31.8%，根据既往经验不良反应主要和安罗替尼相关；同时该研究是小样本的I期研究，仍需大规模临床试验进一步验证。
研究设计
信迪利单抗联合安罗替尼的ORR
安全性数据
c. 雷莫芦单抗+帕博利珠单抗一线治疗晚期NSCLC的I期扩展队列研究
研究结果显示帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗一线治疗PD-L1≥50%的患者获益可能更高，雷莫芦单抗+帕博利珠单抗一线治疗的≥3级TRAE发生率达到38.5%，安全性可管理。
抗血管生成治疗联合靶向治疗
EGFR突变肿瘤高度 “依赖VEGF” ，EGFR的激活上调VEGF、VEGFR1的表达，促进VEGFR的激活，从而促使血管生成，因此抗血管生成+EGFR TKI联合具有协同作用使抗肿瘤疗效最大化。
抗血管生成+EGFR TKI的协同作用
a. 一项研究证实EGFR-TKI+贝伐珠单抗显著延长PFS，提高ORR
对比单药T，A+T显著延长中位PFS (16.5个月vs.12.0个月，HR=0.7, p=0.001)
A+T 显著提高总缓解率(95% vs 74.2%, p<0.05)。
中位PFS及总缓解率
b. EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗可以克服EGFR-TKIBIM原发耐药
结果显示，与单独使用TKIs相比，联合贝伐珠单抗可显著提高ORR(94% vs. 44%，p=0.0014)，中位PFS更长(11.1 vs. 7.77个月；p < 0.001)，中位OS也更长(30.9 vs. 25.4个月；p = 0.06)。同时，BIM mRNA水平越高， EGFR-TKI联合贝伐珠单抗疗效越好。
BIM缺失与未缺失患者接受EGFR-TKI治疗的PFS
总缓解率、PFS和OS
02
病例讨论
病例1
基本情况
患者，女性，56岁，因“咳嗽、咳痰伴气促4天”于2019-03-15入院，既往史、个人史无特殊。
03-19行内科胸腔镜检查+胸膜活检术，03-23病理回报示腺癌。
03-26胸腹部CT检查：左肺中央型肺癌并左肺不张、左肺门纵隔多发淋巴结转移；右肺及左侧胸膜多发转移瘤；心包少量积液；左侧胸腔包裹性液气胸；左侧大量胸腔积液；右侧少量胸腔积液。骨ECT、头颅MRI无异常。
胸部CT
03-27基因检测：EGFR 21 外显子L858R突变(ARMS-real time PCR )。
03-30免疫组化补充检测：PD-L1 (SP263)：85% (+)。
病理
查体：PS 2分，全身浅表淋巴结未及肿大，左肺呼吸音消失。
实验室检查：CEA、NSE、CA19-9、CyFra-211无异常，肝肾功能无异常。
诊断：左肺腺癌并胸膜、双肺多发转移。
分期：cT2N2M1a IVa期，L858R突变，PD-L1 (SP263) : 85%。
治疗经过
患者于03-28开始予吉非替尼250mg qd治疗，后于4月出院回家中继续治疗；4-8患者因“气促进行性加重2天”再次入院。入院查体：PS 3分，端坐呼吸，HR 12。次/分，高流量吸氧下血氧饱和度90%，左肺呼吸音消失，右肺呼吸音增 粗，未及干湿啰音。
04-10胸部CT：左肺中央型肺癌，病灶较前有增大；左肺门及纵隔淋巴结转移较前增大；左侧胸膜多发转移瘤较前增多、增大；左侧胸腔积液较前增多。疗效评价PD，PFS 0.5月。
胸部CT
建议再次活检，患者家属不同意，遂将初诊时的胸膜活检标本送检行NGS检测明确原发耐药原因。
停吉非替尼，04-11予培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗，04-23开始气促症状逐渐缓解，可平躺，间中无 需吸氧，能下床活动，体力状况明显改善。治疗期间出现全身散在多发红色皮疹（2度），伴瘙痒（ 抗过敏对症治疗），无骨髓抑制发生；
患者1程治疗后疗效评价PR，05-03、05-24继续原方案治 疗，PS改善至1分。
胸部CT
患者体力状态无恶化，考虑可能为假性增大。06-05、07-09继续培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗（共治疗5程）。
06-17行左侧胸膜穿刺活检，06-26病理回报：送检组织镜下为纤维组织，其中见多量泡沫细胞浸润伴淋巴细胞及浆细胞浸润，未见肿瘤。免疫组化：CK （++），CD4（-），CD8 （淋巴细胞 +），CD38、CD163 （泡沫细胞 +）。
07-26评价PR，08-04,08-31、09-26改贝伐珠单抗+特瑞普利单抗维持。
胸部CT
病例2
基本情况
患者女，66岁，主诉：体检发现左肺占位，无明显咳嗽、咳痰、咯血，无发热，无胸闷胸痛；
实验室检查：CEA 23.14ng/ml，CYFRA21-1 10.8ng/ml。
胸部CT（2018-4-19）
PET-CT检查
CT引导下经皮肺穿刺
病理：（肺）考虑为癌，待免疫组化进一步明确诊断。
免疫组化：Ki67（+，热点区约10%），TTF-1（+），CD56（-），Syn（-），CgA（-），LCA（-），P40（-），CK5/6（-），CK7（+），Napsin（+），结合HE切片，本例符合腺癌。
诊断：左肺癌（腺，IV期，肺、肝、骨）；行基因检测为野生型。
治疗经过
在胸外科予GP方案化疗2个周期；进展后更换为AP方案化疗4个周期。
2019-1-28胸部CT
2019-1-28及2019-2-22予贝伐珠单抗400mg+培美曲塞应用。
胸部CT复查
2019-4-23予贝伐珠单抗 400mg联合白蛋白紫杉醇300mg+卡铂400mg应用。又于2019-5-18、2019-6-13、2019-7-6继续予贝伐单抗 400mg联合白蛋白紫杉醇300mg+卡铂 400mg应用3个周期。
复查CT
后于2019-9-6予贝伐珠单抗 400mg联合白蛋白紫杉醇300mg应用1个周期。
血CEA及肺癌抗原变化
胸部CT
小结
1. 贝伐珠单抗作用于独特的血管生成通路，与多种机制的抗肿瘤药物具有协同作用，可显著延缓肿瘤进展，延长患者生存；
2. 贝伐珠单抗联合含铂化疗是晚期非鳞NSCLC患者的标准一线治疗。
病例3
基本情况
患者，男性，58岁。
2015年10月因“体检发现右肺肿物”入院。
胸部CT
经皮肺穿刺活检，病理提示：腺癌
2015年10月12日行全麻胸腔镜右上肺叶切除+淋巴结清扫术
术后诊断：肺腺癌( pT2aN1M0,IIb )。
术后一月，再次入院行辅助化疗，辅助化疗方案：顺铂130mg联合培美曲塞 1g q3w*2疗程。患者拒绝再次化疗，服用中药治疗。术后定期复查半年，后未来随诊。
2016年11月3日复查胸部CT
治疗经过
2016年11月07日，肺结节较前增大，基因检测：EGFR20外显子 S7681突变。
2016年12月中旬开始回当地医院口服埃克替尼。
2017年5月门诊复查胸部CT。建议停用埃克替尼，使用阿法替尼或化疗。
胸部CT
2017.07.20，患者胸闷气急明显，端坐位呼吸，转至急诊。超声提示患者右侧胸腔大量胸腔积液。胸腔积液引流后症状改善，引流液为血性胸腔积液。
2017.7.31 顺铂+培美+博来霉素。2017.8.29再次胸闷气急就诊，建议阿法替尼治疗。
2017.9.1口服阿法替尼 40mg qd；期间有颜面及头皮的皮疹明显，对症处理（2级），反复腹泻（1级）。自诉活动后气急，无改善。美兰胸腔给药，胸腔闭式引流持续气泡溢出，提示发生气胸。
胸部CT
2017.11.25复查胸部CT，肺部及胸膜转移结节缩小，气胸减少，右肺间质改变吸收，胸腔积液较前增多。患者症状明显改善，建议加用贝伐珠单抗400mg q3w。
胸部CT
继续口服阿法替尼，贝伐珠单抗 Q3W，2月评估CT。
2017.9.1-2019.2，反复有新发气胸，中等量胸腔积液。
胸部CT
2019.2.13胸膜较前略增厚，气胸量略增加，新发小结节。
胸部CT
完善评估：头颅MRI增强正常，骨ECT正常，腹部增强CT：胆囊炎。患者PS：1分，轻微腹泻，获得耐力下降拒绝NGS检查，拒绝化疗。胸水：深褐色，CEA>1500, 脱落细胞阴性。考虑缓慢进展，继续阿法替尼联合贝伐珠单抗治疗。
血CEA
胸部CT
胸部CT
2019-9-2，2019-9-25 两个周期顺铂联合培美曲赛，继续口服阿法替尼治疗，拟2019-10-16入院复查。
小结
1. 非经典突变在EGFR突变中占比12-15.5%，主要由20ins，G719X，L861Q，S768I等组成，也包含经典突变合并的复合突变。
2. 二代EGFR-TKI：对于G719X，S768I，L861Q以及复合突变均有效,真实世界研究显示相比一代TKI显著提高PFS。
3. 对于S768I点突变使用阿法替尼后耐药机制研究。
03
专家讨论
苏春霞 教授：在包括Beyond研究在内的多项研究中，贝伐珠单抗的标准剂量是15mg/kg，但临床中一直在探索贝伐珠单抗的剂量，如7.5mg/kg和15mg/kg的对比，研究结果显示两者在PFS和OS方面无显著差异，综合考虑国人体质问题，贝伐珠单抗临床中可选择较低剂量。而对于四药联合的一线治疗方案，目前初步证据是IMpower150研究中atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗，但由于药物可及性等问题，其他免疫检查点抑制剂还在探索中，国产PD-1联合抗血管生成治疗已有初步成果，但仍需大样本研究。
周彩存 教授：药物剂量方面，贝伐珠单抗联合紫杉醇类药物标准剂量是15mg/kg，而联合培美曲塞等药物，7.5mg/kg或15mg/kg两者没有差别，而靶向联合方面，贝伐珠单抗都是选择呢15mg/kg。药物选择方面，国内指南的标准治疗是贝伐珠单抗联合化疗，而安罗替尼单药的三线治疗也获得良好疗效，但临床使用中并不建议交叉使用，如仑伐替尼和呋喹替尼等小分子多靶向药物在肺癌中尚未取得阳性结果。
罗涛 教授：病例1患者为EGFR突变合并PD-L1高表达的患者，首选可以选择TKI治疗，如患者后续出现进展，从CheckMate057研究中可以发现EGFR突变患者使用PD-1单抗二线治疗无明显获益，这时患者可能更需要选择免疫+抗血管生成+化疗的治疗方案。
苏春霞 教授：病例1患者，EGFR突变为低丰度，PD-L1高表达。在以往研究中，PD-L1 高表达是EGFR突变原发性耐药的标志，若无法入组临床研究，一线治疗中建议使用TKI联合化疗/抗血管生成治疗，后续耐药可以选择免疫联合化疗的方案。
周彩存 教授：EGFR突变的患者，首选靶向治疗，因为EGFR信号传导通路下游的STAT3可以诱导PD-L1的高表达，但它与免疫逃逸相关性不大，这类患者靶向先行，耐药后可以选择免疫联合化疗或者免疫联合抗血管生成治疗，同时需要密切观察患者病情变化情况。
陈恩国 教授：病例2患者，驱动基因阴性初始治疗使用培美曲塞+贝伐珠单抗，治疗无效后，再选用贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂，疗效取决于铂类药物还是白蛋白紫杉醇？维持治疗是否能用白蛋白紫杉醇？另外，患者病灶在缩小但癌胚抗原一直在上升，应如何解释？
苏春霞 教授：癌胚抗原对于肿瘤的发生、发展和疗效有一定参考价值，但患者在服用靶向药物过程中，CEA是有一定波动，若患者是CEA升高幅度翻倍，则需警惕患者发生其他部位的转移，如果在小范围内波动，则它不是改变治疗方案的标准。
陈恩国 教授：随着NGS检测的广泛推广，类似病例3这样的罕见突变的患者逐渐增多，这类患者的治疗首选二代EGFR-TKI或A+T的治疗模式，以期获得更长PFS。同时因为患者经济原因等情况，患者可能不会选择医生所建议的用药方案，这时医生应综合考量患者经济情况，合理用药。
苏春霞 教授：非经典EGFR突变中，阿法替尼是患者的优先选择，而阿法替尼联合贝伐珠单抗的用药方案也是被临床研究证实可行的方案。另外，患者肿块退缩过程中，为何会发生气胸，这可能与患者基线水平为肺气肿或者退缩导致胸膜牵拉有关，处理为对症治疗。胸腔积液方面，如患者全身治疗过程中胸水逐渐减少，则无需特殊处理，若患者大量胸水持续存在，则可采用局部治疗——贝伐珠单抗胸腔注射，促进胸水的吸收。
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