近年来技术的进步加速了人类遗传学领域的发展。研究者已鉴定出众多孟德尔疾病的新变异位点，影响着临床诊疗；对于更常见的复杂疾病，多种遗传因子和环境因素共同作用增加患病风险，目前已有数千个遗传易感位点被鉴定出来。若要将这些科学发现转化到医疗保健的改进中，就必须实现从发现关联信号到其功能注释，最终再到临床治疗。大规模数据的生成、先进计算工具的开发，相关道德、法律、社会和经济问题的解决，以及将基因组学有效地整合到常规临床实践中，可促进该转化过程的进展。在2019年9月Science这篇特刊中，作者将重点放在复杂疾病的遗传学上，探讨了如何将遗传学和基因组学的发现转化应用到临床以改善人类健康（图1）。
图1. 复杂疾病的基因组学转化示意图。人类健康的改善(内圈)是通过不同层次(外圈)上的各种里程碑事件来实现的。
复杂疾病的全基因组关联研究 (GWAS) 已成功鉴定了与众多表型强关联的特定序列变异。虽然这些变异效应微小，不像罕见变异那样作用大，但对于药物研发依然具有提示作用（图2）。新近研究表明，针对GWAS方法鉴定出的与疾病相关的基因进行靶药研发，成功率可以加倍。此外，GWAS结果还可提示老药新用，如果两种疾病有着相同或相似的潜在相关基因，那么针对某种疾病已有的药物，或许对另外一种疾病也有疗效。
计算生物学的方法可用于将信号定位到效应基因。并且随着研究样本的增多、深度测序的广泛应用，以及多种族人群样本的获得，研究者可使遗传信号的关联能被细化、定位到更小的区域。然而，要想确定具体哪个基因被调控，哪个突变是诱因，仍然是一个挑战。不同条件下，多种细胞类型和组织的多组学数据，如转录组、蛋白组、染色质可接近性和组蛋白修饰等表观遗传组学，有助于将GWAS信号与其效应基因产生关联（图3）。目前，国际上许多项目，如GTEx、ENCODE、ROADMAP和BLUEPRINT等，为研究组织特异性基因表达和调控提供了宝贵的公共数据资源，这有助于将GWAS信号定位到效应转录本。新近启动的人类细胞图谱 (HCA) 项目，采用单细胞组学的方法，旨在通过绘制人体内每个细胞的图谱来改变生物研究和医学。此外，应用人诱导性多功能干细胞 (iPS) 分化出不同组织细胞，也部分解决了某些人体组织难以获得的难题。总之，所有这些努力，都有助于提高靶标识别的准确性，从而加速从GWAS发现到治疗干预的转化。
多达数千种变异可能会引起常见复杂疾病的患病风险升高，这促使了多基因风险评分 (polygenic risk scores，GRSs) 的发展，以预测疾病进展的可能性。GRSs作为一种复杂疾病的预防策略，其能否应用于人群遗传筛查，取决于待研究疾病在人群中的发生频率，以及相关突变可增加多少遗传风险。对于遗传和环境都发挥作用的复杂疾病，GRSs评分高危可能影响患者生活方式，如少吸烟等，从而降低环境风险因子，对于延缓疾病进展也有一定作用。利用GRSs还可以通过识别那些最有可能快速发展或出现更严重疾病表现的患者，为发展更早和更有效的精准治疗方案提供指导信息。
目前大多数的基因关联研究都是基于欧洲人群的。这不仅导致我们对遗传性疾病的认识出现偏差，而且还可能造成对疾病认识的根本误解。全面了解不同种族人群基因图谱的特征，有助于准确描述和了解遗传变异及与疾病的关联。
利用回顾性或前瞻性方法，将遗传数据与电子健康记录 (electronic health records，EHRs) 产生纵向关联，有助于更好地描述研究队列的临床特征，发现新的疾病遗传关联、疾病亚型和疾病相关的定量表型。此外，对受试者重新召回，以便收集更多、更深入的或是更特异的表型特征，也是一种提供深度表型特征的方法。
结 语
更好地理解复杂疾病的遗传病因，可以为基础生物学和转化医学提供新的见解。大规模临床和生物数据资源，可以刺激个体化医疗和公共卫生领域的创新。这个期待已久的新数字健康时代，正在逐步成为一个可行的前景。为此，作者建议聚焦于那些可以解释治疗反应研究中不依从现象或预后研究中测量偏差的生物结局指标，前瞻性招募不同种族人群的患者队列，并与电子健康记录建立关联。最后，思考如何将遗传学检测转化为应用于临床的诊断方法，或促使患者的行为改变。
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