相关背景
抗表皮生长因子受体抗体(抗EGFR抗体)如西妥昔单抗和帕尼单抗是治疗转移性结直肠癌(mCRC)的常规药物，其可单独使用，也可以与化疗联合使用。RAS/BRAF是预测mCRC靶向治疗的最常用生物标志物。因此，目前的指南建议抗EGFR抗体限于RAS/BRAF野生型患者，这些患者占mCRC的45-50%。即使经过筛选，由于多种固有和获得性的耐药机制，许多患者并没有从抗EGFR抗体治疗中临床获益。
HER2(人表皮生长因子受体2)基因扩增(也被称为ERBB2)就存在这样一种耐药机制。在mCRC的临床前研究中，HER2扩增与抗EGFR抗体治疗的耐药有关。异常HER2信号导致RAS-MEK-ERK信号通路旁路激活，从而减弱了EGFR阻滞的作用。虽然HER2扩增在乳腺癌和胃癌中的临床意义和治疗潜力已经确定，但其在mCRC中的特性描述仍不充分。HER2扩增见于少数mCRC患者，且主要见于可应用抗EGFR抗体靶向治疗的KRAS野生型肿瘤患者。有限的回顾性证据表明，HER2扩增与基于抗EGFR治疗方案的不良生存结局相关。鉴于研究的初步性，这些发现需要额外的临床证实。
因此，我们系统分析了两组不同的mCRC患者，以验证HER2扩增对基于抗EGFR抗体治疗的影响。随着在这些患者中HER2抑制了疗效的新数据的出现，将HER2扩增作为一个不良预测因子可能有助于指导这些患者的治疗决策，包括在这些患者中避免使用抗EGFR抗体或早期转到临床试验。
本期作者
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一 苏玉明 硕士研究生
研究摘要 |
目的：在转移性结直肠癌应用抗EGFR抗体治疗中，HER2扩增已被认为与其耐药性有关。本研究的目的旨在验证HER2扩增药物治疗疗效的预测。
方法：本研究分析针对两个RAS/BRAF野生型的不同mCRC患者人群进行分析。在队列1（n=98）中，采用双重原位杂交技术来检测肿瘤组织中的HER2扩增(HER2扩增：HER2/CEP17，≥2.0)。队列2（n=70）包括16名HER2扩增的患者，与54名HER2非扩增的患者，均通过二代测序技术鉴定（HER2扩增：4倍或更多拷贝数）。主要研究终点为应用抗EGFR抗体治疗的PFS，采用Kaplan-Meier法和log-rank检验进行评估和比较。
结果：在1号队列接受以抗EGFR抗体为基础治疗的患者中，HER2扩增患者的中位PFS明显低于HER2未扩增的患者(分别为2.8 、8.1个月；[HR] 7.05；95%CI：3.4-14.9；P <.001)。这些发现在队列2中得到验证（HER2扩增、未扩增的中位PFS分别为2.8 、9.3个月；HR，10.66；95% CI, 4.5-25.1；P <.001）。在接受不含抗EGFR抗体治疗的患者中，HER2扩增与HER2不扩增患者的中位PFS在队列1和队列2中相近：队列1（分别为9.7个月和11.1个月；HR，1.01；95%CI，0.4到2.4;P = .97）；队列2（分别为9.6个月和11.3个月；HR，1.21; 95% CI，0.5 to 3.1；P = .66）。通过多因素分析显示，在队列1和队列2中，HER2扩增对接受抗EGFR抗体治疗后是影响PFS的独立危险因素：队列1（HR, 6.48; 95% CI, 3.1 to 13.6; P < .001）；队列2（HR, 10.1; 95% CI, 4.3 to 23.9; P < .001）。
结论：在RAS/RAF野生型的mCRC患者中，HER2扩增或将成为一种预测抗EGFR抗体治疗效果欠佳的生物标志物。在抗EGFR抗体治疗之前，应想到从RAS/ BRAF野生型mCRC患者中筛选HER2扩增者以指导其治疗，并可早期推荐到临床试验。
研究方法 |
本研究评估了来自两个不同的队列的168名mCRC患者。原位杂交(ISH)队列(队列1)包括了从2010年8月到2015年6月在MD ANDERSON登记参加分子筛选计划的98例RAS/BRAF野生型mCRC患者。在这个队列中，我们鉴定出13个HER2扩增和85个HER2未扩增病人。这些患者中，在一线接受非抗EGFR方案治疗后且在二线或三线接受抗EGFR抗体治疗的12例HER2扩增与65例HER2未扩增患者被用于初级分析。二代测序(NGS)队列(队列2)包括了在MD ANDERSON与希望城癌症中心的NGS平台进行鉴定的16名HER2扩增的 RAS / BRAF野生型mCRC患者和54名HER2非扩增的RAS / BRAF野生型mCRC患者，并且这些患者与队列1类似，在一线接受非抗EGFR方案后且在二线或三线接受抗EGFR抗体治疗。有关患者和肿瘤特征、治疗过程和生命状态的数据收集自前瞻性维护的数据库和电子病历。
△ 图1：病例筛选流程
研究主要研究终点是在HER2扩增型和HER2非扩增型的mCRC患者中作比较：在先前应用非抗EGFR抗体治疗后且在二线、三线应用抗EGFR抗体治疗的效果。
治疗前的福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织进行HER2检测。在队列1中，应用美国FDA（食品和药物监督管理局）批准的“INFORM HER2双重ISH DNA探针鸡尾酒试验”(Ventana, Tucson, AZ)进行双重原位杂交来鉴定HER2基因的扩增状态。根据ASCO/美国病理学家学会乳腺癌和胃癌HER2检测临床实践指南(补充数据)，局灶性（病灶的）HER2扩增定义为HER2/CEP17比值2.0或更高。在队列2中，HER2的扩增情况由NGS测定。测序由 MDACC 应用Ion Ampliseq Cancer Panel平台完成。如前所述，HER2扩增被定义为内部算法识别的四份或四份以上的拷贝(数据补充)。希望之城的测序是由美国病理学家学院授权的实验室(Foundation Medicine, Cambridge, MA)使用Foundation One分析进行的。所有的测试都在CLIA认证的实验室中进行。
主要研究终点是在第二或第三线接受以抗EGFR抗体为基础治疗的患者的无进展生存期(PFS)。为了确定HER2扩增的预测价值，研究比较了接受不含抗EGFR抗体方案（一线接受非抗EGFR抗体为基础的方案）的患者的PFS。采用Cox比例风险模型，通过多元回归模型评估对PFS影响的不同因素，同时纳入治疗与HER2扩增状态之间的相互作用，来评估在接受以抗EGFR抗体为基础治疗的患者中，HER2扩增对PFS的潜在预测能力。次要研究终点为总生存期和治疗失败的时间(定义为从治疗开始到因任何原因停止治疗或死亡的时间)。
主要研究结果 |
在队列1中的98名RAS/ BRAF野生型患者中，通过双重原位杂交技术鉴定出13(13.3%; 95% CI, 7.8% to 21.5%)名HER2扩增患者。基线和治疗变量在队列1和队列2以及两个队列中HER2扩增与HER2非扩增子队列之间未见到明显差异。
△ 表1：一般临床资料
在队列1中，77名患者接受了基于抗EGFR抗体的二线治疗(n = 38；49.4%)或三线治疗(n = 39；50.6%)。在队列1中，西妥昔单抗是最常用的抗EGFR药物(88%的患者)，而伊立替康是最常与抗EGFR抗体联用的细胞毒性化疗药(88%)。同样，在队列2中，分别有79%和87%的患者使用西妥昔单抗方案和伊立替康为基础的方案。
为了评估HER2扩增对抗EGFR抗体疗效的影响，我们首先比较了在二线或三线接受抗EGFR抗体治疗的HER2扩增患者和HER2未扩增患者的PFS。在队列1接受抗EGFR抗体治疗的患者中，HER2扩增患者中位PFS为2.8个月(95% CI, 1.8至3.8个月)，而HER2未扩增的患者中位PFS为8.1个月(95% CI, 5.8至10.3个月)。接受基于抗EGFR抗体的治疗方案的患者中，HER2扩增者的PFS比HER2未扩增者的PFS显著缩短（ [HR], 7.05; 95% CI, 3.4 to 14.9; P < .001; 图 2A)。这些发现在队列2中得到了验证：与HER2未扩增组的中位PFS（9.3个月;95% CI, 8.7－9.9个月）相比，HER2扩增组的中位PFS显著缩短(2.8个月;95% CI, 1.7 - 4.0个月;HR, 10.66;95% CI, 4.5到25.1;P <.001;图2B)。
为了确定上述发现是否是HER2扩增对抗EGFR抗体疗效影响的结果，本研究使用了相同的队列，并比较了在没有任何抗EGFR抗体(非基于抗EGFR抗体的一线方案)的治疗中，HER2扩增和HER2未扩增的患者的PFS。在一线治疗中，以贝伐珠单抗和奥沙利铂为基础的方案在两个队列的大多数患者中都得到了应用。在两个队列中，其子队列中患者的非抗EGFR抗体方案治疗差异均无统计学意义。接受非抗EGFR抗体一线治疗的HER２扩增患者与HER２非扩增患者的中位PFS，在两个队列中均是相似的：队列１(分别是9.7、11.1个月; HR, 1.01; 95% CI, 0.4 to 2.4; P = .97; 图2C) ，队列２(分别为9.6、11.3个月; HR, 1.21; 95% CI, 0.5 to 3.1; P = .66; 图2D)。
进一步探索性分析,通过比较两组间的PFS比率（基于抗EGFR抗体治疗的PFS与非抗EGFR方案的PFS之比），以确定接受二线或三线抗EGFR治疗的HER２扩增患者PFS的缩短是否与接受一线非抗EGFR治疗患者PFS的缩短有关。HER２扩增患者的中位PFS比显著低于HER２未扩增患者（分别为0.32、 0.84; P < .001; 图 2D和2E），表明在HER２扩增患者中，抗EGFR抗体治疗者的相对PFS低于非抗EGFR治疗者。
研究使用可能影响抗EGFR抗体疗效的变量进行多因素分析。在单因素分析中，HER2扩增和抗EGFR抗体的三线应用与PFS的缩短显著相关。在调整抗EGFR抗体的应用顺位后，HER2扩增与PFS的缩短在抗EGFR抗体治疗中的相关性仍然显著。在两个队列中，HER2扩增性肿瘤患者与HER2非扩增性肿瘤患者相比，具有更高的早期疾病进展风险（队列1:HR, 6.48;95% CI, 3.1 to 13.6; P < .001；队列2: HR, 10.7; 95% CI, 4.3 to 23.9; P < .001）。并且发现HER２扩增和抗EGFR治疗和非抗EGFR治疗对于PFS影响上的相互作用具有统计学意义。
△ 表2：多因素分析
此外，研究补充数据还发现，接受基于抗EGFR抗体治疗的患者中HER２扩增者较HER２非扩增者的PFS更差，但接受非基于抗EGFR抗体治疗的患者中却并非如此(data supplement)。此外，研究探索了了HER2扩增对总生存期的影响，发现在队列１和队列２中，HER2扩增组和HER2非扩增组之间没有显著差异：队列１(HR, 1.74; 95% CI, 0.8 to 3.6; P = .14)，队列2 (HR, 1.27; 95% CI, 0.4 to 3.7; P = .66）(data supplement)。END
联系客服
