2019年10月31日/医麦客 eMedClub/--近日（10月29日），专注开发基于基因编辑的同种异体（通用型）CAR-T细胞（UCART）疗法的法国生物制药公司Cellectis宣布，其候选产品UCARTCS1治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的1期临床试验（MELANI-01）已进行首例患者给药。值得一提的是，UCARTCS1是第一个进入临床研究的针对MM的通用CAR-T候选产品，于今年初（1月25日），离提交IND申请仅1个月内获得了FDA的批准。

2019年4月，Cellectis宣布FDA已批准其同种异体CAR-T候选产品UCARTCS1的IND申请，以启动针对多发性骨髓瘤(MM)的I期临床试验

Cellectis公司开发了基于TALEN基因编辑技术的同种异体CAR-T技术平台，用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。基于该平台的通用CAR-T(UCART)一直处于该领域全球临床进展的领先水平，截止今年6月，该公司已有6款同种异体CAR-T细胞疗法获批临床（其中包括合作项目）。

▲基于TALEN开发的同种异体CAR-T平台(图片来源 Cellectis)

MUNDI-01临床试验是一项1期剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估UCARTCS1（同种异体工程T细胞）在MM患者中的安全性，扩展性，持久性和临床活性。Cellectis主席兼首席执行官Andre Choulika博士表示：“我们团队坚持不懈的对CS1靶点进行开发，将其从实验室带到临床，MELANI-01临床试验的首位病人给药是一个重要的进展，在下一步的临床工作中，我们期待能在未来进一步加深对UCARTCS1作为复发/难治性多发性骨髓瘤患者潜在的新治疗选择的理解。'

▲ André Choulika博士（图片来源：SingaporeTatler）

靶向CS1治疗多发性骨髓瘤（MM）

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。据美国癌症协会估计，仅在美国，2019年就将有32,110例MM新病例被诊断出来，预计将有12,960例死亡。在这种疾病中，骨髓中克隆性浆细胞恶化且异常增生，恶性浆细胞可以取代体内正常的血细胞，导致贫血和无法控制的出血。它还会导致骨密度和强度问题，并通过降低身体的免疫反应导致感染风险增加。

多发性骨髓瘤是一种慢性疾病，确切的病因尚未确定，近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂沙利度胺衍生物方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。随着对MM的疾病生物学和治疗靶点的深入研究，一些靶向治疗手段表现出不错的治疗效果。

2015年底，FDA批准了两款治疗性单克隆抗体用于MM患者的治疗，分别是靶向CD38的达雷木单抗（daratumumab）和靶向CS1（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗（elotuzumab）。目前，针对MM的免疫靶向治疗已经囊括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、肿瘤疫苗等，靶点则主要有CS1、BCMA、CD38、CD138等。

其中CS1（SLAMP7）是信号淋巴细胞激活分子（SLAM）家族成员7，是一类跨膜糖蛋白，最早被确定为NK细胞受体。人NK细胞表达两种剪接型CS1，CS1-S缺乏细胞内结构域，CS1-L含有细胞内结构域，通过CS1-CS1相互作用能够激活NK细胞毒性。随后研究发现，CS1也参与调控其它免疫细胞，如CD4和CD8 T细胞，B细胞等不同功能。原始B细胞只产生CS1-L变异，激活后表达上调，可能具有促进B细胞生长的活性。

在MM肿瘤细胞上存在CS1的高度表达，靶向CS1的单克隆抗体elotuzumab的获批证明了它是一个非常有吸引力的靶点。但到目前为止，局限性一直在于T细胞表面也存在一定数量的CS1靶标，这阻碍了CAR-T和双特异性抗体的开发。例如，在T细胞中引入CS1 CAR会引发交叉T细胞反应，并导致其在制造过程中自我毁灭。而Cellectis公司的UCARTCS1通过使用TALEN基因编辑技术在引入CS1 CAR之前从T细胞中剔除CS1基因，解决了这个问题。

大多数CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的临床试验都靶向BCMA，但通过靶向CS1将与靶向BCMA的CAR-T临床试验区别开来，或可以在庞大且不断增长的多发性骨髓瘤市场中开辟一个利润丰厚的市场。针对CS1靶点，野马生物的首个靶向CS1的自体CAR-T细胞疗法，今年5月也宣布开启了治疗多发性骨髓瘤的临床试验（MB-104试验）。另外，应用基因编辑技术敲除CS1的CS1-CAR-NK，CS1/BCMA CAR-T等均在研发阶段取得不错进展。

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国内外通用CAR-T研发进展

标准CAR-T疗法是从癌症患者身上提取血液，分离T细胞，对其进行专门的基因改造，然后注入患者体内。这是有效的，但耗时，昂贵，并由于病人的T细胞可能受到损害，其效力会发生变化。

同种异体，又被称为“现成的”（off-the-shelf）或通用的，是从健康的捐赠者那里收集T细胞，经过工程化设计表达CAR，以识别和摧毁癌细胞，并限制病人自身免疫反应。然后它们便可以使用，且不需要为每个病人量身定做。通用CAR T细胞疗法的使用可能提供简化工程细胞制造，甚至可能允许创建“现成的”产品，促进更快速和更便宜的治疗。

通用CAR-T已经成为该领域的大趋势，具有明显的优势，国内外多家企业对其进行了布局。但同时通用CAR-T也有较高的技术壁垒，对安全性的要求更高，国外已经出现了一批极具临床应用潜力的候选产品，国内当前CAR-T细胞疗法蓬勃发展，极大地推动力通用CAR-T的发展，涌现出了为数不多的通用CAR-T玩家，它们有的专注于此，有的则自体、同种异体疗法两不误。

国内布局通用CAR-T的药企一览丨医麦客盘点

国外部分

Celyad

Celyad是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发专门的CAR-T细胞疗法，手握两大通用CAR-T平台：非基因编辑的同种异体NKR-T平台和来自合作伙伴Horizon Discovery的优化shRNA SMARTvector技术。

2018年7月，Celyad宣布FDA已接受该公司的CYAD-101的研究性新药(IND)申请，值得注意的是，这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

CYAD-101作为Celyad的第一个同种异体CAR-T细胞产品，其编码自体CYAD-01 CAR（NKG2D受体）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），一种TCR信号传导的抑制剂。TCR信号传导负责移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。在CYAD-101中，TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。

Celyad还计划利用shRNA SMARTvector平台开发三种颠覆性的、一流的非基因编辑异体CAR-T候选基因，包括：

CYAD-211：针对CAR-T治疗多发性骨髓瘤的b细胞成熟抗原(BCMA)，有望于2020年年中进入临床。
CYAD-221：CD19靶向CAR-T治疗b细胞恶性肿瘤，有望于2020年底进入临床。
CYAD-231：双特异性CAR-T靶向NKG2D和一种未公开的膜蛋白，预计2021年初进入临床。

2019年9月13日，Celyad还与一家为开发和商业化细胞和基因疗法的公司提供解决方案的组织Be The Match BioTherapies®宣布达成合作，推进Celyad的非基因编辑同种异体CAR-T疗法的开发和制造。

Atara Biotherapeutics

今年5月，诺华的第一个CAR-T药物Kymriah的负责人Pascal Touchon转战通用CAR-T领域，新东家便是Atara Biotherapeutics。

相比较于传统的CAR-T细胞疗法，Atara独创的“off-the-shelf”T细胞免疫疗法是利用健康人群的PBMCs(人外周血单个核细胞)，经基因改造技术，变为具有精确靶向、适用各类人群的通用型的“off-the-shelf”细胞毒性T细胞。具有无需个体化制备、扩增快速、安全性和有效性更好的优势。

▲图片来源：Atara官网

目前，Atara公司研发进度最快的T细胞免疫疗法是tab-cel(tabelecleucel, ATA129)，其用于治疗Epstein-Barr病毒(EBV)相关的移植后淋巴增殖性疾病(EBV +PTLD)，以及包括鼻咽癌(NPC)在内的其他EBV相关的血液和实体瘤，且这些患者先前接受过利妥昔单抗治疗后无效。现已进入III期临床，有望成为第一款获批上市的“off-the-shelf”T细胞免疫疗法产品。

▲ T细胞免疫疗法研发管线（图片来源：Atara官网）

Precision BioSciences

Precision的通用CAR-T来源于健康捐赠者，并基于专有的ARCUS基因编辑平台进行编辑和改造，旨在克服传统自体CAR-T疗法的制造限制，针对更广泛的恶性肿瘤，并增加可能获益的患者数量。

2019年9月16日，Precision公司宣布，美国FDA已接受基因编辑的同种异体抗CD20 CAR-T细胞疗法PBCAR20A的临床试验申请。PBCAR20A将是该公司第二款进入临床的现成(off-the-shelf)的CAR-T疗法，为Precision全资拥有，正在开发用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

该公司计划在2019年第四季度开始I/IIa期临床试验(NCT04030195)，初步数据预计在2020年公布。该研究将包括NHL患者，其中一个患者子集被诊断为套细胞淋巴瘤(MCL)。PBCAR20A已被授予治疗MCL的孤儿药指定。

CD19绝对称得上是CAR-T治疗靶点中的当家花旦，已经在复发难治性B细胞恶性血液疾病获得了极大的成功，但并不是所有患者都能从CD19 CAR-T疗法中获益。以CD20为靶点的CAR-T疗法或许能够成为替代解决方案，克服因CD19抗原丢失而产生的治疗耐药性等障碍。值得注意的是，CD20 CAR-T疗法在我国开展临床研究的数量处于国际领先。

Allogene Therapeutics

2018年4月，Kite 的创始人、首席执行官 Arie Belldegrun 携手原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官 David Chang 博士一个回马枪再起东山，高调宣布成立 Allogene Therapeutics 公司，致力于打造同种异体的“通用型”CAR-T疗法，A 轮融资 3 亿美元，势如破竹；同年9月，再次完成1.2亿美元的私人融资；2018年10月，Allogene便成功登陆纳斯达克IPO3.24亿美元上市。

在该公司成立之初，便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线，包括此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。根据协议，Allogene将负责美国市场的UCART-19开发和商业化，Servier负责全球其他国家和地区的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25％的股份，允许Allogene获得一系列治疗方案，包括基因编辑技术。

▲研发管线(图片来源Allogene Therapeutics)

2019年1月28日，FDA批准Allogene Therapeutics在研ALLO-501治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的IND申请。在今年上半年已经启动ALLO-501的1/2期研究（ ALPHA）以评估ALLO-501和其专有的抗CD52单克隆抗体ALLO-647在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的安全性和耐受性。该公司在第二季度报告中表示，正通过临床前研发，推进计划中的第二代ALLO-501（已经删除“安全开关”），预计将在第二阶段注册研究开始前推出。

今年2月，该公司还宣布将在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118,000平方英尺的细胞治疗制造工厂，以支持其Allo CAR-T候选疗法产品供应。

2019年6月，FDA批准该公司的ALLO-715用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的IND申请。UNIVERSAL研究的第一阶段部分包括ALLO-647，作为淋巴细胞清除方案的一部分，预计将在2019年下半年开始。

ALLO-715是该公司靶向BCMA的AlloCAR T疗法，是治疗多发性骨髓瘤和其他BCMA阳性癌症的潜在疗法。它利用Cellectis的TALEN基因编辑技术特异性破坏T细胞受体α链和CD52基因座，修饰过的细胞具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病风险和对CD52抗体alemtuzumab（清除淋巴细胞）的抗性。

2019年9月20日，Allogene Therapeutics公司与斯坦福大学（Stanford University）签署了一项研究合作协议，共同开发一种用于CAR-T治疗的新型核酸传递系统。

CRISPR Therapeutics

2018年4月，CRISPR Therapeutics在AACR年会上公布了其公司在研同种异体CAR-T细胞项目的最新研究数据，证明了通过CRISPR基因编辑技术对于靶向BCMA和CD70的CAR-T细胞具有较高的编辑率、一致性表达、选择性以及强大的细胞杀伤力。

▲通用CAR-T研发管线(图片来源CRISPR Therapeutics)

早在2017年11月的癌症免疫治疗协会(SITC)年会上，该公司首次公布了基于CRISPR开发的同种异体CAR-T临床前研究结果。包括CD19 CAR-T(CTX110)、CD70 CAR-T(CTX130)以及BCMA CAR-T（CTX120）。

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