2019年国家癌症中心发布的数据报告显示，排在中国前5位的癌种为：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌。除肺癌外，其余四种都属于消化系统肿瘤，约占所有因癌症死亡人数的四分之三。另外，消化道肿瘤的早期筛查困难，约85%患者在确诊时已经处于中晚期，生存率仅为36%。需要注意的是消化道肿瘤临床治疗中整体治疗进展缓慢，缺乏有效的生物标志物辅助筛查、诊断、预测疗效和预后。近年来随着NGS测序技术的不断进步，分子检测飞速改变了肿瘤的的诊疗格局。消化道肿瘤是否能顺应当下的趋势，真正实现个体化精准诊疗了呢？今天有幸邀请到上海中医药大学附属龙华医院钱建新副主任医师一起来聊一聊，分子检测在消化道肿瘤精准诊疗（尤其是早筛和预后监测）中的那些事。而分子检测在消化道肿瘤治疗，尤其是靶向治疗和免疫治疗等方面的进展会在下期推送文章中详细阐述，不容错过哦。
消化道肿瘤如果能做到早诊早治，5年生存率可达到90%以上。因此，如何做到更早更精准的筛查肿瘤是如今临床研究的热点之一，也取得了一定的研究成果。目前最常用的筛查方式是通过内窥镜或者血清学生物标志物进行诊断，但敏感性/特异性不高，现今的研究方向主要是开发非入侵性的精准早筛手段。而循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）或循环microRNA（miRNA），正在补充和改进目前的消化道肿瘤筛查和管理策略1。2017年徐瑞华团队通过ctDNA甲基化早期辅助诊断肝癌，敏感性在85%以上，特异性高达94.3%2。2019 CSCO大会上又报道了一项大样本（N=16890）前瞻性研究的结果，验证了ctDNA甲基化用于早筛的价值。应用ctDNA甲基化进行肠癌早筛，敏感性高达89.7%，准确性远远高于常规的标志物，如CEA等。2019 ESMO报道了血清miRNA panel是一种有效的非侵入性胃癌筛查方式。通过RT-qPCR构建12-miRNA胃癌早筛panel，纳入4566位参与者（新加坡、韩国）进行效能分析，这些参与者均接受内窥镜检查，其中125例确诊为胃癌。结果发现，miRNA在检测早期（0-2期）和晚期（3-4期）胃癌中的敏感性为82.6%（95%Cl，68.6%-92.2%）和88.4%（95%Cl，78.4%-94.9%）,特异性为70.0%（95%CI，67.8%-71.9%），显著优于（p<0.01）幽门螺杆菌（H.pylori，AUC 0.64）和胃蛋白酶原（PG，AUC 0.62）。同时，使用miRNA作为预筛选工具可以减少62%的内窥镜检查。2019 ASCO 4065 Poster Session (Board #170)
通过检测生物标志物预测疗效和预后也是消化道肿瘤研究领域的热门。2019年ESMO大会上报道了一项结直肠癌大样本（n=2334）临床研究，探索贝伐单抗和西妥昔单抗治疗结直肠癌患者疗效和预后的生物标志物。入组患者经过一线治疗进展，KRAS（Exon 12、13）野生型，接受化疗联合西妥昔单抗/贝伐珠单抗治疗。NGS测序发现新的基因如LRP1B、SMAD4和ZNF103突变与患者预后不良相关(p<0.05)，其中LRP1B基因突变的患者对贝伐珠单抗更敏感。而LRP1B, RNF43, FAT3 和 ARID1A 基因突变提示西妥昔单抗响应性差。未来这些基因可能纳入指导患者选择最佳治疗的生物标志物。
原发性胃癌（GC）或胃食管连接癌（GEJ）的腹膜转移（PM）预示预后不良，分子差异尚不确定。2019 ASCO公布的检测结果发现，多个基因突变可能与GC/GEJ的转移相关。通过对GC（N=707）和GEJ（N=325）腹膜转移和其他转移患者(OM)的基因组信息检测。结果发现，与原发性胃癌相比，发生转移的（腹膜或其他转移）胃癌患者MUTYH基因突变率更高，且发生腹膜转移的患者更多出现CDH1突变。另外，PD-L1 CPS 1+（%），HER2 IHC和ERBB2 CNA在发生腹膜转移的胃癌与原发性胃癌相比显著降低。这些基因突变有助于提示肿瘤复发转移，其临床应用价值还需更多研究证实。2019 ASCO 4053 Poster Session (Board #158)
2019年ESMO大会上报道了一项通过ctDNA动态监测局部治疗的结直肠癌微小残留病灶（MRD）和复发的临床试验，研究纳入150例I-III期结肠癌患者，中位随访近24.7个月，对150个组织样本进行靶向基因测序，同时收集了69个术后、55例接受辅助化疗和95例未接受辅助化疗的血浆样本进行动态监测。结果发现，相对于监测单个突变，同时监测2个突变可显著提高检测MRD的检出率。同时，手术切除后ctDNA阳性预示着MRD的出现和高的复发风险，且比影像学预测复发风险还要早11.5个月。辅助治疗后检测到ctDNA阳性可能和标准治疗耐药相关。不难看出，ctDNA监测对预测局部结肠癌MRD、术后复发，辅助化疗耐药等具有重要的预后意义。单个术后样本（左）和连续采样血浆样本（右）
除了监测复发转移之外，ctDNA在耐药机制探索上也发挥着重要作用。2019年发表于Gut.杂志（IF 17.016）的一项研究3：通过ctDNA监测，探索HER2+胃癌应用曲妥珠单抗的耐药机制。对24例HER2+转移性胃癌患者的97个血浆样本进行动态监测。结果发现，与基线相比，多数对曲妥珠单抗原发性耐药的患者在进展期具有更高的HER2体细胞拷贝数变异（SCNA），而获得性耐药的患者HER2 SCNA水平较低。此外，PIK3CA突变在原发性耐药患者中显著富集，基线和进展期血浆中分别有6例（35.3%）基线和5例（29.4%）携带ERBB2/4基因突变的患者对曲妥珠单抗耐药。基线血浆中具有PIK3CA/R1/C3或ERBB2/4突变的患者具有显著更差的PFS。这些差异的检出可以推动通过ctDNA进行耐药相关动态监测的开发，以期更早提示患者耐药的出现，从而及时更改治疗策略。Gut. 2019 Jul;68(7):1152-1161.
消化道肿瘤的地域性特别明显，仅食管、胃、肝这几个癌种在中国的发病人数超过了全球的一半。在个体化治疗广泛开展的今天，研究中国人群特有的分子特征，实现早筛早诊和精准分型，探索新的预测及预后生物标志物，是近年来消化道领域的重要研究方向。据上海市肠癌百万人群筛查结果来看，66%的初筛阳性人数拒绝肠镜，而97%拒绝肠镜检查的人愿意接受无创筛查。而液体活检基于其敏感性和特异性高、无创、取材方便等优势，很大程度上解决了消化道肿瘤筛查的困境。基于NGS的飞速发展，分子检测在消化道肿瘤早筛、辅助诊断和预后分子标志物探索方面大展拳脚，发现了多个新的辅助诊断和复发转移相关的生物标志物，逐步实现精准筛查和预后指导。1.Mol Aspects Med..2019 Oct;69:107-122.
2.Nat Rev Clin Oncol.2017 Apr;14(4):235-246.
3.Gut.2019 Jul;68(7):1152-1161.
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
