胰腺癌治疗新思路！氨基酸阻断+MEK抑制剂，可显著缩小肿瘤

胰腺癌被称为“癌症之王”，目前仍是最致命的癌症之一，早期很难诊断，因为其症状（如腹部疼痛、皮肤和眼睛发黄、体重减轻）通常在病情发展到晚期才会出现，患者被确诊时癌症往往已经转移扩散至全身。不仅传统的化疗和放疗对胰腺癌束手无策，就连革新了多种其它类型癌症治疗的免疫疗法对胰腺癌在很大程度上也是无效的。

图片来源：Nature Cell Biology

11月18日，最新发表在Nature Cell Biology杂志上的一项研究中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Ze’ev Ronai教授团队报道了一种治疗胰腺癌的新思路——“被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病的L-asparaginase”联合“被批准用于治疗黑色素瘤等实体瘤的MEK抑制剂”可显著缩小小鼠的胰腺肿瘤。

快速增殖的肿瘤需要更多的营养物质来支持它们的生长，因此，限制营养供应被认为是一种潜在的抗癌策略。

ASNS（催化天冬氨酸转化为天冬酰胺的酶）抑制上调RTKs以诱导MAPK信号（图片来源：Nature Cell Biology）

在这项新研究中，L-asparaginase被用于阻断胰腺肿瘤的一种关键营养物质——天冬酰胺（asparagine），这是蛋白质合成所需的一种氨基酸。不过，仅用L-asparaginase治疗并不能导致肿瘤死亡，肿瘤会开启MAPK应激反应通路，使得癌细胞能够自己产生天冬酰胺。为了阻断该应激反应通路，科学家们用第二种药物——MEK抑制剂——对携带胰腺肿瘤的小鼠进行治疗。

L-asparaginase联合MEK抑制剂抑制胰腺肿瘤和黑色素瘤生长（图片来源：Nature Cell Biology）

结果显示，与两种药物单药治疗相比，L-asparaginase与MEK抑制剂联合治疗以剂量依赖的方式有效抑制了肿瘤生长，更重要的是，MEK抑制剂还显示出了一定程度的抗转移活性。与单药治疗相比，MEK抑制剂联合L-asparaginase显著抑制了肺转移（上图m）。

小鼠模型研究所揭示的发现也得到了来自患者的数据的支持。研究团队通过对人类患者的肿瘤进行分析发现，低ASNS（催化天冬氨酸转化为天冬酰胺的酶）和MAPK活性与良好的抗癌治疗结果有关。

“我们的研究为通过联合天冬酰胺抑制与MAPK信号阻断来抑制胰腺肿瘤生长奠定了基础。”美国国家癌症研究所（NCI）的Eytan Ruppin博士说。研究团队称，这些发现支持在临床试验中评估这种联合策略治疗胰腺癌的潜能。他们已经在为推进这一工作做准备。

胰腺癌之所以难诊断、难治疗，与其特殊的肿瘤微环境密切相关。与其它癌症不同，胰腺肿瘤细胞被包裹在由间质细胞及其分泌的胞间基质组成的“保护层”中。这不仅增加了疾病检测的难度，还使得胰腺癌细胞可躲避化疗药物和免疫系统的攻击。

正如俄勒冈健康与科学大学的Rosalie C. Sears教授所说：“很显然，我们不会找到治愈癌症的单一灵丹妙药，对抗致命癌症需要用多种药物同时针对癌症的多个弱点。”

除Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们提出的这一联合治疗策略外，今年一些其他研究团队也发现了对抗胰腺癌的联合用药手段。例如，7月3日，华盛顿大学医学院的一个研究团队发表在Science Translational Medicine上的一篇封面论文揭示，PD-1抑制剂联合靶向CD11b的小分子激动剂ADH-503可使动物模型中的胰腺肿瘤显著消退，并改善小鼠生存[2]; 9月4日，发表在 Science Advances 上的一篇论文中，来自荷兰特文特大学的科学家们发现，抗ITGA5内源性拟肽AV3可通过减少结缔组织增生来显著增强吉西他滨的疗效，使胰腺肿瘤体积减小75%。

目前，只有不到10%的胰腺癌患者在确诊5年后仍然存活，期待胰腺癌治疗能够早日取得突破性进展。

小结

领域：胰腺癌

杂志：Nature Cell Biology

亮点：

1）来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Ze’ev Ronai教授团队报道了一种治疗胰腺癌的新思路——“被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病的L-asparaginase”联合“被批准用于治疗黑色素瘤等实体瘤的MEK抑制剂可显著缩小小鼠的胰腺肿瘤；

2）这一发现为通过联合天冬酰胺抑制与MAPK信号阻断来抑制胰腺肿瘤生长奠定了基础。

相关论文：

[1] Gaurav Pathria et al. Translational reprogramming marks adaptation to asparagine restriction in cancer. Nature Cell Biology (2019).

[2] Roheena Z. Panni et al. Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies. Science Translational Medicine(2019).

[3] Praneeth R. Kuninty，et al. ITGA5 inhibitionin pancreatic stellate cells attenuates desmoplasia and potentiates efficacy of chemotherapy in pancreatic cancer. Science Advances (2019).

参考资料：

1# One-two punch drug combination offers hope for pancreatic cancer therapy（来源：Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）

2# Pancreatic Tumors Succumb to Combination of Two Approved Drugs（来源：GEN）

3# Nature：癌症之王，也有软肋（来源：医药魔方Pro）

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