韩宝惠教授JAMA ONCOL发表述评：免疫检查点抑制剂联合放疗：强强联合，但尚不足够

编者按

免疫检查点抑制剂(ICIs)为驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者提供了重要的治疗手段，单药或与化疗联合是这部分患者全新的一线标准治疗。除联合化疗外，联合放疗是否能进一步增强疗效、安全性又如何？近期，JAMA Oncology杂志发表了一项名为“Pembro-RT”的前瞻性研究，对Pembrolizumab联合放疗的疗效及安全性进行分析。来自上海市胸科医院呼吸内科的韩宝惠教授团队对文章进行了评论并刊发于JAMA Oncology杂志。《肿瘤瞭望》特邀韩宝惠教授对文章进行解读。

Pembro-RT前瞻性研究

研究背景：针对PD-1/PD-L1的ICIs是驱动基因阴性患者的重要治疗选择，部分患者可以对该疗法产生持久反应，但不幸的是，另有部分患者对这一疗法原发抵抗，抵抗的原因可能是因为部分肿瘤相关的抗原未能被人体识别。立体定向放疗(SBRT)可精准的给予肿瘤较大的照射剂量。临床前研究显示，经过照射的瘤体可释放抗原并趋化T淋巴细胞浸润，在多种实体瘤中已经观察到了放疗与ICIs联合导致肿瘤更显著退缩的情况，甚至未经照射的病灶也会有不同程度的退缩。Pembro-RT研究旨在探索Pembrolizumab联合或不联合放疗的疗效及安全性。

研究方法：这是一项在高加索人群中进行的前瞻性、多中心II期临床研究，患者均为至少接受1种化疗方案后进展的转移性NSCLC患者，所有患者均未接受过免疫治疗且PS评分为0-1分。患者应至少有两个病灶，其中一个病灶用于放疗，另一病灶用于活检并进行疗效评估。入组前6个月接受过放疗、有脑转移或脑膜转移、携带驱动基因突变且未接受相应靶向治疗及活动性自身免疫性疾病/间质性肺疾病的患者不能入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为SBRT后续贯Pembrolizumab组(实验组)或单药Pembrolizumab组(对照组)。根据患者吸烟状态(＜10年包或＞10年包)进行分层。Pembrolizumab的治疗剂量为200 mg，每3周进行一次，首次治疗应当在SBRT进行后7天内进行，统共剂量为8Gy，放疗病灶与活检病灶不能为同一个病灶。

研究的首要终点为12周的ORR，次要终点为12周的DCR、PFS、OS及安全性。作者的研究假设为主要研究终点由单药组的20%提高到联合治疗组的50%。

研究结果：从2015年7月1日至2018年3月31日，共92例患者接受了筛选并有76例患者符合入组标准，实验组和对照组分别入组36例和40例患者(图1)。两组基本临床病理特征均衡可比，对照组PD-L1表达阴性患者比例在数值上更高(50% vs. 66%)。实验组和对照组分别有97%和92%的患者接受了至少一周期Pembrolizumab治疗。

图1. 患者入组流程

截止末次随访(2018年7月1日)，11%的实验组和18%的对照组患者仍然继续接受Pembrolizumab治疗。两组分别有3例和1例患者疗效评估为CR，12周的ORR分别为36% (95% CI: 21%-54%)和18% (95% CI: 7%-33%, P=0.07)；6个月前接受过放疗与从未接受过放疗的患者，其ORR无差异。12周的DCR率分别为64%和40%，差异有统计学意义(P=0.04)(图2)。

图2. 两组患者缓解情况

实验组和对照组的PFS分别为6.6个月(95%CI: 4.0-14.6个月)和1.9个月(95%CI: 1.7-6.9个月)，但差异无统计学意义(HR=0.71; 95% CI: 0.42-1.18; P=0.19)(图3)。亚组分析发现，PD-L1表达阴性患者PFS获益更加明显(HR=0.49; 95% CI: 0.26-0.94, P=0.03)，而PD-L1表达阳性患者未观察到这一获益(HR=1.14; 95% CI: 0.45-2.89; P=0.79)(图4)。

图3. 两组患者PFS 

 图4. PFS的亚组分析

进行OS分析时，51例患者出现死亡事件。实验组和对照组的OS分别为15.9个月(95% CI: 7.1个月-未达到)和7.6个月(95%CI: 6.0-13.9 个月)，但差异同样无统计学意义 (HR= 0.66; 95% CI: 0.37-1.18; P=0.16)(图5)。亚组分析发现，PD-L1表达阴性患者OS获益更加明显(HR=0.48;95%CI:0.24-0.99;P=.046)，而PD-L1表达阳性患者未观察到这一获益(HR=1.4; 95%CI:0.42-4.66;P=0.58)。同时，亚组分析发现，男性(HR=0.42; 95%CI: 0.19-0.96; P=0.04)及吸烟(HR=0.48; 95% CI: 0.25-0.93; P=0.03)获益明显(图6)。

图5. 两组的OS

图6. OS亚组分析

就安全性来讲，全组患者最常见的不良反应为乏力(39%)、流感样症状(32%)、咳嗽(28%)，其中乏力和肺炎在实验组发生的比例更高。3-5级Pembrolizumab治疗相关不良反应发生率为17%，两组之间无差异。其中，放射性肺炎发生率由对照组的3%提高至11%。

韩宝惠教授解读

ICIs与放疗的联合确实给患者临床治疗带来了一种可选择的治疗策略，这一策略不仅有基础动物试验的支持，更重要的是前瞻性研究同样提供了重要的临床试验数据，其中，Pembro-RT研究提供了高质量的循证医学证据。但在阅读这篇文章及详细的研究方案时，我们发现，文章还有一些问题需要进一步探讨，并以述评的形式向杂志投稿，仅6天后，主编即接受了这篇述评(图7)。

图7. 韩宝惠教授述评

总结起来，这项研究有以下三点需要特别注意：

●第一，该研究中，3-5级肺炎发生率由3%提高至11%，这是一个比较大幅度的提高，而肺炎是免疫治疗与放疗共有的不良反应，因此一旦出现这一不良反应，病因的判断就会非常困难，作者在回复中也同意这一观点；

●第二，作者在亚组分析时发现，仅有PD-L1表达阴性患者可以从联合治疗中获益，而表达阳性患者反倒是不能获益，这一探索性结论与既往绝大多数循证医学证据矛盾，可能是由于样本含量较小导致的。这项研究的样本含量仅有78例，实验组和对照组分别仅有38例和40例患者，如果按照PD-L1表达水平进一步细分的话，则每一组的样本含量会更少，这可能是导致上述结果出现的重要原因；

●第三，需要考虑到寡转移对预后的影响。寡转移患者是IV期患者中比较特殊的一群人，虽然分类为晚期患者，但这部分患者肿瘤负荷相对较小，肿瘤细胞的生物学行为更加倾向于惰性，因此患者预后相对来讲会更好。近期一项研究发现，寡转移患者接受局部治疗后续贯免疫治疗，PFS达到惊人的20个月，因此提供寡转移相关的数据有助于判断评估偏倚。

当然，这项研究中，主要研究终点、PFS及OS均无统计学差异，这可能是由于作者在进行研究设计时，做了一个比较激进的研究假设(主要研究终点由单药组的20%提高到联合治疗组的50%)，导致样本含量计算时偏于保守，但需要注意的是，不管是PFS还是OS差异的绝对值，还是两条曲线明显分开的趋势，都给临床重要的提示意义。

现有的循证医学证据，并未完全解决放疗与免疫联合治疗过程中，临床医生关心的一些重要问题，该领域还有待于更多的研究，如放疗与免疫治疗联合的最佳方式(同步还是续贯)、放疗介入的最佳时机、不同的照射部位是否对疗效产生影响等问题，都有待于进一步回答。