胃癌（Gastric cance，GC）是发病率和死亡率较高的癌症之一，晚期胃癌存在预后效果差等问题。胃癌相关基因或靶点探究对早期检查和预后至关重要。miRNAs是基因转录后水平表达调控的关键因子，靶标介导的miRNA保护（Target-mediated miRNA protection，TMMP）和靶标介导的miRNA降解（Target RNA directed miRNA degradation，TDMD）为miRNA链的选择偏好性提供理论支持。曾有研究表明，miR-574-5p在肺癌、结直肠癌等癌症中具有致癌作用；miR-574-3p在乳腺癌、白血病等癌症中具有抑癌作用。但两者在胃癌中的功能及在同一疾病中的不同作用尚不清楚。近日，中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室的Zhengyi Zhang等人在Nature Communications杂志上发表题为“microRNA arm-imbalance in part from complementary targets mediated decay promotes gastric cancer progression”（Ref1）的文章。文章表明，来自同一前体双臂上的miR-574-5p和miR-574-3p表达模式相反。通过多种体内外实验证明，miR-574-5p和miR-574-3p在胃癌的发展中起到完全相反的作用。高miR-574-5p和低miR-574-3p的表达模式，与胃癌患者较高的TNM分期和较差的预后相关。miR-574-5p/miR-574-3p比值的增大，即miR-574臂发生失衡，可能的原因是因其高度互补的靶标在胃癌发展中实现动态表达，miR-574臂失衡又进一步促进胃癌的发展。因此，miR-574臂失衡参与胃癌的发展，miR-574靶标的再修饰可能成为一种治疗胃癌的有前景的方法。
CRIF1
骨肉瘤是多发生在儿童和青少年中的原发性恶性骨肿瘤，主要侵蚀其长骨、骨盆、脊柱、下颚等部位。骨肉瘤具有很强的放射耐受性，通常只能采取外科手术联合化疗的疗法，患者预后效果差、死亡率高，近30年来骨肉瘤患者生存率几乎无明显提高。近日，第三军医大学第二附属医院辐射生物学实验室Qian Ran等人在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上发表题为“CRIF1 as a potential target to improve the radiosensitivity of osteosarcoma”（Ref2）的文章。文章表明，CRIF1是骨肉瘤抵制放射损伤的关键调控分子，可作为骨肉瘤放疗的新靶标。通过对近170例临床骨肉瘤手术标本进行免疫及分子检测，发现CRIF1在人体骨肉瘤细胞中呈现高表达状态，其表达的高低程度与放疗抵抗呈正相关，即CRIF1表达程度越高，骨肉瘤细胞越能对放疗产生抵抗，进而表明，CRIF1是骨肉瘤细胞对放疗不敏感的主要原因。当骨肉瘤细胞遭受放射损伤后，CRIF1能发挥关键作用，主动调控其他细胞因子，快速修复被放疗损伤的骨肉瘤细胞DNA，促使放疗后骨肉瘤细胞存活。CRIF1活性越高，联络修复DNA的细胞因子越多，保护作用越强。
CDH1
胃癌作为全球致死率第三的癌症，每年死亡人数将近78万，一半来自我国。从病理学上看，胃癌分为肠型胃癌与弥漫性胃癌。弥漫性胃癌（DGC）缺少细胞粘黏，具有高侵袭性和快速腹腔转移等特点，病人晚期伴随腹水，生存率很低，是一种致命的恶性肿瘤，迄今为止，仍缺乏有效的全身疗法。弥漫性胃癌属于基因组稳定型癌症，缺少典型的可以靶向的癌基因，如Her2、EGFR等，且对化疗和放疗不敏感，从医学角度上来看，迫切需要有效的靶向治疗。近日，哈佛大学医学院Adam J. Bass团队Haisheng Zhang等人在Cancer Discovery杂志上发表题为“Gain-of-Function RHOA Mutations Promote Focal Adhesion Kinase Activation and Dependency in Diffuse Gastric Cancer”（Ref3）的文章，发现激酶CDH1可作为有效的药物靶标，为弥漫性胃癌的靶向治疗带来希望。弥散性胃癌最典型的基因组学特征是CDH1缺失，除CDH1突变/缺失外，另有一个特征是小G蛋白RHOA错义突变，但错义突变是获得功能还是失去功能存在争论。Bass实验室建立小鼠成熟的类器官模型，将小鼠上皮正常细胞进行体外3D培养，通过转基因小鼠Cre-loxp系统成功将类器官体外敲除CDH1及过表达RHOA突变，证实CDH1-/-结合RHOA突变可使正常细胞转变为弥散性胃癌细胞。将经改造的类器官通过原位注射技术注射进小鼠胃壁，8周后，小鼠出现腹水，胃部有大量恶性肿瘤并伴随腹腔转移。通过一系列生化实验进一步证实，RHOA突变属于获得功能，并通过抑制GTP的水解及增强下游效应因子ROCK的结合。
CD9
胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，发病率逐年上升，具有复杂的解剖及病理特点，手术切除率低且术后容易复发和转移，对放疗和化疗均不敏感。近日，英国弗朗西斯克里克研究所的Victoria M.-Y. Wang等人在Nature Cell Biology杂志上发表题为“CD9 identifies pancreatic cancer stem cells and modulates glutamine metabolism to fuel tumour growth”（Ref4）的文章。CSCs是肿瘤组织中具有自我更新能力、多向分化潜能的特殊细胞群，可形成肿瘤、维持肿瘤生长，对常规的放疗、化疗皆不敏感，是多种癌症复发和转移的根本原因。目前已在胰腺癌中分离出了相应的CSCs。研究发现，在胰腺癌发展的各个阶段，CSCs均高度表达CD9。在胰腺癌组织中，CSCs与非CSCs表面的CD9表达具有显著差异，且CSCs越活跃，差异越分明。因此，CD9作为四跨膜蛋白超家族（TM4SF）的成员之一，在多种类型的细胞表面广泛表达，CD9可增加细胞摄取谷氨酰胺的速率，谷氨酰胺是一种有助于为癌症生长提供能量的氨基酸。切断向癌症干细胞提供谷氨酰胺的路径，可达到“饿死”癌细胞的目的。CD9是影响胰腺癌细胞侵袭、分化的一种相关蛋白，可作为识别CSCs的重要生物标志物，有望成为胰腺癌精准治疗的潜在靶点。
PML
近日，法国国立卫生与医学研究所马赛癌症研究中心（CRCM）的Mirna Swayden等人在The FASEB Journal杂志上发表题为“PML hyposumoylation is responsible for the resistance of pancreaticcancer”（Ref5）的文章。研究发现，胰腺肿瘤对化疗产生耐药新机制，包括早幼粒细胞白血病蛋白（PML）功能缺失，其作用类似于肿瘤抑制因子。PML功能障碍不是由于基因突变或基因表达改变，而是一种特殊的蛋白质修饰的改变。通过对比从胰腺癌细胞系中产生耐药和非耐药细胞的蛋白质修饰谱发现，与耐药细胞相关的特定蛋白修饰发生改变。耐药细胞中，PML因其参与一种侵袭性白血病而闻名。类泛素化的PML修饰的改变也参与了胰腺癌细胞对化疗治疗的耐药性。通过研究病人来源的异种移植模型，发现PML高表达、PML高类泛素化的患者生存率更高；PML低表达、PML低类泛素化患者的生存率更差。PML翻译后修饰不仅重置了治疗维度，还预示着其他恶性肿瘤中的类似事件。
PTEN
PTEN是一种肿瘤抑制基因，在约20%的原发性前列腺癌和50%的去势抵抗性前列腺癌中发生突变或缺失。近日，乔治华盛顿大学（GW）生物化学和分子医学系Ray-Chang Wu等人在Nature Communications杂志上发表题为“Identification of the PTEN-ARID4B-PI3K pathway reveals the dependency onARID4B by PTEN-deficient prostate cancer”（Ref6）的文章，发现含有PTEN突变的癌症几乎总是保留ARID4B基因，ARID4B具有重组构成染色体的染色质的功能，PTEN突变的癌细胞中ARID4B表达的抑制，显著抑制了癌细胞生长，并增加了癌细胞死亡。PTEN在小鼠体内的单独缺失会导致前列腺癌的发生。与之形成鲜明对比的是，PTEN和ARID4B同时缺失的小鼠不会产生肿瘤，因此，PTEN功能发挥依赖于ARID4，在PTEN基因缺失的情况下，ARID4B为前列腺癌的潜在治疗靶点，进而为携带常见PTEN突变的前列腺癌提供潜在的新靶点。
TASK-3
疼痛治疗亟需发现和确证新靶标。近日，四川大学华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程中心Ping Liao等人作为第一作者，与华东师范大学生命科学学院阳怀宇教授等多个课题组合作，在Science Translational Medicine杂志上发表题为“Selective activation of TWIK-relatedacid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models”（Ref7）的文章。该文首次预测了TASK-3通道中存在潜在的药物结合口袋，并针对该口袋设计获得了TASK-3通道的选择性变构激动剂CHET3，CHET3通过作用于TASK-3发挥镇痛，系统评估了外周背根神经节（DRG）TASK-3阳性神经元作为CHET3镇痛新靶标的潜力，激动TASK-3可以降低伤害性感觉神经元兴奋性，从而抑制多种疼痛。为验证TASK-3的靶标成药性，研究者从化学生物学和基因等方面进行探究，发现CHET3的镇痛功能是通过作用于TASK-3通道实现。利用RNAscope技术表征TASK-3在DRG伤害性感受器中的特异性表达，利用电生理和钙成像技术揭示了TASK-3介导的背景K+电流调控DRG伤害性感受器神经元的细胞兴奋性作用机制。CHET3系统给药后并没有引起大小鼠明显的心血管、运动或呼吸功能失常，潜在毒副作用小。
TAK1
痛风是由血液中高水平的尿酸引起的常见关节炎，可引起关节疼痛和僵硬。近日，华盛顿州立大学药学院药学系Anil K. Singh等人在Cellular Molecular Immunology杂志上发表题为“Suppression of monosodium urate crystal-induced inflammation by inhibiting TGF-β-activated kinase 1-dependent signaling: roleof the ubiquitin proteasome system”（Ref8）的文章。通过阻断“TAK1”信号分子可抑制痛风引起的炎症，揭示治疗痛风的新靶标。TAK1在类风湿性关节炎发病过程中，对IL-1-beta活性调节起关键作用。通过使用人巨噬细胞的两种不同细胞系，发现MSU晶体可以直接激活TAK1和其它依赖IL-1-beta信号传导的蛋白。MSU晶体通过TAK1引发下游炎症信号，与痛风的发生有关。在健康的人类巨噬细胞和痛风啮齿动物模型中，使用抑制或阻断TAK1的化学物质都可以完全抑制MSU晶体引起的任何炎症。因此，开发口服TAK1抑制剂药物可使痛风患者更易控制病情。
HIPK2
心力衰竭，尤其是心脏病发作后的一段时间花费高昂，导致发病率和死亡率不断攀升。近日，Yuanjun Guo等人在Circulation杂志上发表题为“Cardiomyocyte Homeodomain-Interacting Protein Kinase 2 Maintains BasalCardiac Function via Extracellular Signal-Regulated Kinase Signaling”（Ref9）的文章。发现心肌细胞中信号激酶HIPK2可能成为预防和治疗心力衰竭的良好靶点，HIPK2调节激酶能传递细胞表面信号酶，通过一系列激酶作用，进入细胞核，改变染色体中的基因表达。患有晚期缺血性心肌病患者的心脏组织中，HIPK2的表达比正常人心脏中的表达水平显著降低，HIPK2表达水平与心脏功能之间存在直接的剂量依赖性关系，HIPK2缺乏导致心肌细胞的程序性细胞死亡或凋亡增加。HIPK2通过ERK信号传导起作用，ERK信号传导可保护心脏免受压力诱导的细胞凋亡，成为心脏重塑和心力衰竭的关键驱动力，因此，HIPK2也是凋亡的关键调节因子。
Lactate
近日，伯明翰大学医学与牙科科学学院Valentina Pucino等人在Cell Metabolism杂志上发表的题为“Lactate Buildup at the Site of Chronic Inflammation Promotes Disease byInducing CD4+ T Cell Metabolic Rewiring”（Ref10）的文章，通过研究鉴别出治疗炎性疾病的潜在新型靶点。重点揭示了乳酸（Lactate）如何介导机体免疫系统对炎症产生反应，乳酸是一种由人类机体大部分组织所产生的代谢副产物，在肌肉中产生量最大，血液中的乳酸水平会受到肾脏调节。血液中高水平的乳酸表明，疾病或其它原因会促进乳酸大量积累。乳酸水平的增加意味着疾病的严重程度加剧，临床医生也通过患者机体的乳酸水平实时监测了患者的健康及恢复状况。免疫细胞制造的分子可用于运输乳酸钠，这种特殊分子或能作为一种新型靶点，为开发新型疗法阻断慢性炎性障碍患者机体中乳酸的积累提供启发。
IL-11
特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种进行性肺纤维化疾病，侵袭肺肌纤维母细胞分泌胶原蛋白，破坏肺完整性。近日，新加坡国家心脏中心和杜克-新加坡国立大学医学院的Benjamin Ng等人于Science Translational Medicine杂志上发表题为“Interleukin-11 is a therapeutic target in idiopathic pulmonary fibrosis”的文章（Ref11）。研究发现，在特发性肺纤维化患者中，白细胞介素-11（IL-11）由IPF成纤维细胞分泌，IL-11上调与疾病严重程度密切相关。IL-11在体外以细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）依赖、转录后的方式刺激肺成纤维细胞成为侵袭性肌动蛋白-2、平滑肌阳性（actinalpha 2，smoothmuscle-positive，ACTA2+）、分泌胶原的肌成纤维细胞。在小鼠体内试验中，成纤维细胞特异性转基因表达，给药鼠源IL-11可诱导肺肌成纤维细胞并引起肺纤维化。IL-11受体亚基α-1（Il11-a1）缺失的小鼠肺成纤维细胞对原纤维刺激无反应，在博莱霉素肺纤维化小鼠模型中，能避免小鼠肺部纤维化。研究人员制备的IL-11中和抗体，可阻断多种刺激下游肺成纤维细胞的激活，并逆转肌成纤维细胞的激活。抗IL-11治疗减轻小鼠的肺部炎症，逆转肺纤维化，同时抑制ERK和SMAD的激活。因此，IL-11是肺纤维化和IPF的潜在药物靶点。
