近日（2020年1月10日）ADC Therapeutics公布了loncastuximab tesirine 在（ADCT-402）治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者中Ⅱ期临床试验的积极结果，据该公司称，此次公布的临床数据结果已经超过其主要终点，loncastuximab tesirine显示出单药抗肿瘤活性以及可控的毒性。
截至数据统计时，loncastuximab tesirine在复发性或难治性DLBCL患者中的总缓解率（ORR）为45.5％（66/145），包括20％完全缓解和25.5％部分缓解。相对而言，在Ⅰ期临床试验的第2阶段loncastuximab tesirine初始剂量的ORR 为41.4％（29/70），21.4％完全缓解和20％部分缓解。在该临床试验中，loncastuximab tesirine显示可控的毒性，其中出现的最常见的>= 3级的不良事件是中性粒细胞减少，血小板减少以及γ-谷氨酰转移酶增加。
Loncastuximab tesirine是由靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体偶联而成的抗体-药物偶联物（ADC），当与表达CD19的癌细胞结合时，loncastuximab tesirine就被癌细胞内吞吸收，随后释放毒性弹头，杀死癌细胞。目前，ADCT-402正在进行治疗R/R DLBCL的Ⅱ期临床试验。▲ ADCT-402结构
除了作为单药进行临床试验，目前loncastuximab tesirine还在进行与ibrutinib联用治疗R/R DLBCL或套细胞淋巴瘤（MCL）的Ⅰb期临床试验及与durvalumab联用治疗R/RDLBCL、MCL及滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）的Ⅰb期临床试验。日前，ADCT-402已被FDA授予治疗R/R DLBCL和MCL的孤儿药指定。△ADCT-402与其他药物的协同作用
PBD是一类早在20世纪60年代就发现的抗菌、抗肿瘤化合物。早期所发现的PBD多为单体，随后，有人进一步探究发现PBD二聚体（PBD二聚体由两个PBD单体）较PBD与DNA作用面积更大，可与鸟嘌呤形成两个共价键，增加了序列的选择性，且二聚体对于多种肿瘤细胞系的活性达到pmol/L级别。自2013年以来，PBD二聚体这种高效作用于DNA的特性逐渐作为新型ADC 弹头分子被使用，地位仅次于海兔毒素类和美登素类。其中Seattle Genetics公司研发的一系列以PBD为弹头分子的ADC都是以酶裂解性缬氨酸-丙氨酸（VA）为连接子，通过工程化半胱氨酸的偶联技术得到ADC的平均DAR达到1.9。
当PBD二聚体与癌细胞的DNA小沟结合后，可以与DNA中鸟嘌呤之间形成氨基交联，阻止DNA与转录因子的结合，引起细胞复制停滞，最终导致细胞死亡。ADC Therapeutics公司的新一代PBD毒性弹头的优越之处在于，其发挥作用不依赖于细胞分裂周期，不使DNA双螺旋扭曲，从而可以有效避开DNA的修复机制，表现出更好的细胞毒性。据该公司称：临床前结果显示，该公司的新一代PBD毒性弹头比目前市场上ADC所用的毒性弹头强大约100倍，并且相比第一代PBD弹头，其存在的脱靶毒性更少。
基于其PBD二聚体技术，ADC Therapeutics开发了丰富的ADC产品，有5个已经进入临床阶段，涉及CD19、CD25、CD22、AXL等靶点，覆盖乳腺癌、前列腺癌、肾癌等实体瘤和恶性血液肿瘤等疾病领域。其ADC产品主要都是由靶向特定抗原的单克隆抗体和PBD二聚体通过Spirogen Limited的PBD技术偶联而成，目前其ADC产品中进展最快的为ADCT-402和ADCT-301。
为推进主要的ADCT-402（用于治疗R/R DLBCL））和ADCT-301(用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤(R/R HL))的II期临床试验，该年9月9日，该公司申请在纽约证券交易所上市，拟募集1.5亿美元资金，但戏剧的是，在上市前一天下午，ADC Therapeutics突然宣布撤销了其上市计划，理由是目前市场条件不理想。并且截至今年7月6日，该公司的E轮扩张融资总额达到3.03亿美元，这算得上是ADC药企中十分吸金的一家公司了。另外，为拓展其针对实体瘤的更安全的ADC药物开发，今年4月，ADC Therapeutics还与天演药业达成抗体药物开发合作与许可协议，从后者获取自主研发的抗体精准掩蔽技术SAFEbody™，早期的ADC所用的细胞毒性药物多为化疗药物，本身细胞毒性不够强，使得被开发出来的ADC药物的抗肿瘤活性不胜理想，随后有研究人员在植物、微生物以及海洋动物等中相继找到比传统化疗药物毒性高约100～1000倍的新型高效细胞毒性化合物，随后渐渐被用作ADC的毒性弹头使用，得益于此，ADC的毒性效力得到了大大的改善。而PBD二聚体因有着较为独特的杀伤癌细胞机制，目前在ADC中作为毒性弹头被广泛应用。
参考出处：
1.https://www.biospace.com/article/adc-therapeutics-announces-positive-results-from-pivotal-phase-2-clinical-trial-of-single-agent-loncastuximab-tesirine-adct-402-in-patients-with-relapsed-or-refractory-diffuse-large-b-cell-lymphoma/2. https://adctherapeutics.com/3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/swiss-biotech-adc-therapeutics-guns-for-150m-ipo4.https://adctherapeutics.com/press_release/adc-therapeutics-announces-first-patient-dosed-in-phase-i-clinical-trial-of-adct-402-loncastuximab-tesirine-and-ibrutinib-in-patients-with-advanced-diffuse-large-b-cell-lymphoma-or-mantle-cell-lymph-8/5.Bose DS, Thompson AS, Ching JS, et al. Rational design of a highly efficient irreversible DNA interstrand cross-linking agent based on the pyrrolobenzodiazepine ring system. J Am Chem Soc, 1992, 114(12)：4939-4941.6.Pietersz GA, Rowland A, Smyth MJ, et al. Chemoimmunoconjugates for the treatment of cancer. Adv Immunol, 1994, 56：301-387.7.文章所用图片均来自ADC Therapeutics官网。
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