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客观缓解率翻倍!NK+PD-1成为阻击非小细胞肺癌的王炸组合
这项研究由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展,目的是评估派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中是否安全有效。
研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者,随机分为A组(55例)、B组(54例)。参加这项随机试验的大多数患者是现吸烟者或既往有吸烟史者,患有非鳞状组织学肿瘤,并且以前接受过一线系统治疗。
试验设计:
这项实验设计的目的非常明确,分为A,B两组。
A组接受PD-1(派姆单抗)+同种异体NK细胞治疗。(1个NK细胞治疗过程包含2个周期,每周期28天,在第一个周期的第12、13和14天和第二个周期的第26、27、28天共进行6次NK细胞输注。)
B组患者仅接受派姆单抗,在21天周期的第1天注射(10 mg/kg),直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
实验结果:
这项研究的结果非常振奋人心,输注扩增的NK细胞后,患者的NK细胞数量显着增加,抗癌效果倍增。
通过放射学评估客观缓解率,并根据实体肿瘤缓解评估标准(RECIST)指南进行判断,所选患者的ORR为27.5%,A组的ORR为36.5%,明显优于B组的18.5%。这表明,派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外,A组患者在采用派姆单抗联合NK细胞治疗后,肿瘤最大横向直径(MTD)显著缩短。
值得注意的是,联合处理后,NK细胞从占总细胞群的8.76%±4.06%增长到20.67%±5.31%,翻了将近三倍,有趣的是,治疗后A组Th1细胞因子的水平显著增加,这些细胞因子包括IL-2,TNF-β和IFN-γ,增强抗感染免疫能力。
联合治疗后,A组淋巴细胞,尤其是NK细胞的数量显著增加(图A)。
尽管在B组中发现了对派姆单抗治疗有一定疗效的事实,但在联合治疗后,A组中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)或碳水化合物抗原125(CA125)的水平均显著降低(图C)。
与B组的派姆单抗治疗方案相比,A组的联合治疗方案治疗后血液循环肿瘤细胞(CTC)明显减少(图D) 。CTC的减少反映了NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞,来防止癌症的复发转移,这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。
在数据截止时,A组患者的平均总生存(OS)为15.5个月(图A),比B组患者更长。在所分析的所有亚组中均一致观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。
在PD-L1 ≥50%的患者中,A组患者的中位OS为17.0个月,比B组患者的中位OS更长(图C)。此外,接受多疗程NK细胞输注的患者的中位OS明显长于仅接受单疗程NK细胞输注的患者(图D).
A组患者的中位无进展生存期(PFS)为6.5个月(图A),优于B组患者。在所分析的所有亚组中,都始终观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。PD-L1 TPS为50%或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月,比相应的B组患者更长(图C)。
此外,在整个试验过程中,治疗耐受性良好。研究者先前的试验证实NK细胞输注没有严重的副作用,因此不良反应应归于派姆单抗所致,但不良事件均可控,对症治疗后所有症状均缓解。
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NK细胞强大的抗癌功能
与其他抗癌免疫细胞相比,如细胞毒性T细胞或树突状细胞,NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。因为它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原,也不需要像T细胞一样,要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能,它能在第一时间发现并启动免疫防御功能,迅速杀死病变、癌变的细胞,因此被医学界公认为抗癌第一道防线。
而对于癌症患者来说,一方面,肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟;另一方面,因为癌细胞的侵害,身体中残存的NK细胞战斗力极弱,普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。所以,健康时的NK细胞比得病时的细胞活性更强、杀伤力更胜一筹。
在这项研究中,具有激活状态和细胞毒性状态的人类高活性NK(HANK)细胞来自适当的同种异体供体。输注扩增NK细胞后,患者的NK细胞数量显著增加,但仅用派姆单抗治疗的患者对血液中的NK细胞数量未显示任何显著影响,这表明患者中的NK细胞的增加是由供体来源的NK细胞引起的。而研究者们发现,将派姆单抗与同种异体NK细胞疗法联合使用可显著增强免疫功能,特别是细胞免疫。
此外,公认的循环肿瘤细胞(CTC)减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。
此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验,派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。
该研究结果表明,将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用,并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供全新的治疗方案。
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关于NK细胞的更多研究
经过几十年的临床研究,世界上已经实现了既增强了NK细胞活性,又成功增加了NK细胞的数量,完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前,无论是中国、日本还是美国,NK细胞培养技术都已经非常成熟,正在进行广泛的临床研究,详情可以咨询医学部关于NK细胞的更多研究信息。小编坚信,将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现,只要不放弃任何一点希望,攻克癌症指日可待!
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