NSCLC丨FDA批准首个抗VEGFR/EGFR-TKI联合方案用于一线NSCLC

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目前临床已认识到，肿瘤的无序生长不仅归咎于其不断增殖的恶性潜能，而且宿主通过血管生成等方式为肿瘤提供氧气和养分亦是“推波助澜”的关键因素。因此目前，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种较为有效的抗癌战略。肿瘤血管生成是实体瘤发展、转移的关键步骤，也是肿瘤靶向治疗的主要研究领域之一。

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在全球范围内，肺癌是导致癌症死亡的主要原因，全世界每年有近180万人死亡。IV期NSCLC是一种非常难治的癌症且预后很差，50% 的NSCLC患者在诊断时表现为晚期或转移性疾病，转移性NSCLC的五年生存率为 6％。^1,2

2020年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 VEGFR2拮抗剂 雷莫芦单抗（CYRAMZA，ramucirumab）与 EGFR-TKI 厄洛替尼（Tavceva，erlotinib）联合用于 EGFR 第19外显子缺失突变（19del）及第21外显子L858R突变转移性非小细胞肺癌的一线治疗。³ 

同时，这也是FDA批准的首个也是唯一一个抗VEGFR/EGFR-TKI 联合用于EGFR突变mNSCLC患者的治疗方案，可一起抑制VEGFR和EGFR途径，具有重要的里程碑意义。

与厄洛替尼相比，雷莫芦单抗联合方案中位无进展生存期延长了7个月，达到19.4个月，同时降低了41%的疾病进展或死亡风险。

▲ FDA批准雷莫芦单抗联合方案用于mNSCLC患者 ^3,4

关于EGFR

EGFR是一种有助于细胞生长和分裂的蛋白质。

EGFR基因突变后，可能导致蛋白质过度活跃，从而导致细胞生长和分裂更快。亚洲肺腺癌患者中EGFR突变高达 40％~60％，且不论种族如何，这些突变常见于女性，非吸烟者和腺癌组织学患者。

▲ EGFR蛋白的功能

EGFR突变的NSCLC肿瘤中，19dels 和 L858R 是最常见的激活突变，约占 90％，这些EGFR激活突变与 EGFR-TKIs 小分子靶向药（厄洛替尼等） 的敏感性有关。

关于VEGFR

在肿瘤患者中，血管生成会产生新的血管，从而为肿瘤提供自己的血液供应（氧气和养分等），使其生长和扩散。

一些肿瘤可产生称为VEGF（血管内皮生长因子）的蛋白质，这些蛋白质附着在血管细胞的VEGF受体（VEGFR）上，从而在肿瘤周围形成新的血管，进而促进其生长。在三种已知的VEGFR中（VEGFR1/2/3），VEGFR2与VEGF诱导的肿瘤血管生成关系最密切。

VEGFR2和VEGF结合后发生二聚体化且胞内的酪氨酸残基自身被磷酸化，其活性可促进内皮细胞的增殖､迁移和存活，需特别指出的是，VEGFR2/VEGF结合后的下游信号效应包括：通过PI3K/Akt通路进行的整合素激活，以及通过激活Raf/MEK/Erk通路而诱导内皮细胞生长。

▲ VEGF与VEGFR作用

阻止VEGF蛋白与位于血管表面的受体结合，可以通过减缓血管生成和滋养肿瘤的血液供应来抑制肿瘤的生长。因为肿瘤需要血管输送的营养物才能生长和扩散，所以抗血管生成治疗的目标是使肿瘤“饥饿”。

雷莫芦单抗（ramucirumab）是一种抗血管生成疗法。它是一种血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）拮抗剂，可特异性结合VEGFR2，从而阻断受体配体（VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D）的结合，这可能减慢肿瘤的生长。

抗VEGFR/EGFR-TKI 联合用于EGFR突变mNSCLC患者的治疗方案，可一起抑制VEGFR和EGFR途径，具有重要的里程碑意义，也将为转移性EGFR突变的NSCLC患者提供一种新的一线治疗选择。

关于RELAY试验

此次FDA的批准，是在FDA肿瘤药物咨询委员会（FDA's Oncologic Drugs Advisory Committee）以6票对5票的微弱建议基础上进行的，该投票基于RELAY III期试验的结果。

详细的RELAY疗效和安全性结果发表在《柳叶刀肿瘤》杂志上⁵，结果显示：在EGFR突变的NSCLC 患者的一线治疗中，与单独使用厄洛替尼相比，在厄洛替尼中添加雷莫芦单抗可使疾病进展或死亡的风险降低 41％。在20.7个月的中位随访中，研究人员评估的雷莫昔单抗方案与单独使用厄洛替尼的中位无进展生存期（PFS）分别为19.4 个月和 12.4 个月（HR=0.59），中位无进展生存期延长 7 个月。

▲ 《柳叶刀肿瘤》发表的RELAY疗效和安全性结果

RELAY试验（NCT02411448）是一项多国性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，招募的是449例先前未接受过治疗的EGFR第19外显子缺失突变（19del）及第21外显子L858R突变的转移性NSCLC患者。

招募的患者按照1:1随机分配，试验组（N=224）接受 每两周一次雷莫芦单抗10mg/kg静脉输注+每天口服一次厄洛替尼150mg的联合治疗，对照组（N=225）接受 每两周一次安慰剂静脉输注+每天口服一次厄洛替尼150mg的联合治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效指标是研究者评估的无进展生存期（PFS）（RECIST 1.1）。其他疗效结果指标包括总生存期（OS），总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。雷莫芦单抗联合厄洛替尼组的中位PFS为 19.4 个月，而安慰剂联合厄洛替尼组为 12.4 个月（HR=0.59，p <0.0001）。

雷莫芦单抗联合厄洛替尼组的ORR为 76％，安慰剂联合厄洛替尼组的ORR为 75％，中位DoR分别为 18.0 个月和 11.1 个月。在对PFS进行最终分析时，OS数据尚不成熟，因为最终分析所需的死亡中只有26%已经发生（HR=0.83）。^3,4,5

▲ RELAY试验疗效数据

雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗比安慰剂联合厄洛替尼治疗的不良反应发生率要高（≥22% vs ≥2%），是最常见的不良反应，包括感染，高血压，口腔炎，蛋白尿，脱发，鼻出血和周围性水肿。最常见的实验室检查异常结果（≥22% vs ≥2%）是丙氨酸转氨酶升高、天门冬氨酸转氨酶升高、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶水平升高和低钾血症。

FDA肿瘤药物咨询委员会6票对5票，以1票“险胜”，当然FDA批准可参考也可不参考咨询委员会的意见。⁶ 为何雷莫芦单抗+厄洛替尼“争议”较大？1，目前EGFR突变mNSCLC一线标准是奥希替尼，雷莫芦单抗+厄洛替尼与奥希替尼的mPFS相差不大（19.4月 vs 18.9月），且厄洛替尼临床使用较少，因此部分专家认为优势可能不太明显；2，脑转移治疗效果不明；3，不良反应增加。

当然，FDA此次批准 雷莫芦单抗+厄洛替尼 联合治疗方案用于一线EGFR突变mNSCLC患者，说明雷莫芦单抗+厄洛替尼联合治疗方案对这些患者的一线治疗具有有利的获益/风险比。新的治疗选择可以帮助肿瘤科医生在与患者共同讨论决策时，在如何使用现有药物方面有更多选择。

参考资料：

1. Riess, J. Shifting Paradigms in Non-Small Cell Lung Cancer: An Evolving Therapeutic Landscape Supplement. Am J Manag Care. 2013;19:S390-S397.

2. https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer-non-small-cell/statistics. Accessed May 13, 2020.

3.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ramucirumab-plus-erlotinib-first-line-metastatic-nsclc

4. CYRAMZA drug lable

5. Nakagawa Kazuhiko,Garon Edward B,Seto Takashi et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol., 2019, 20: 1655-1669.

6.https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-advisory-committee-votes-in-favor-of-lillys-cyramza-ramucirumab-as-first-line-treatment-for-metastatic-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-301012180.html

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