FDA已批准抗PD-1单药用于三线及以后胃癌治疗，而我国胃癌人群免疫治疗临床研究数据缺乏，迫切需要针对我国胃癌人群的免疫治疗的疗效数据，以及探索相关的生物标志物。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头国内多家研究单位开展了一项特瑞普利单抗（国产PD-1单抗）单药，或联合化疗用于晚期胃癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌，多中心、Ib/II期临床研究（NCT02915432）。2019年6月，该项研究胃癌数据发表于Annals of Oncology杂志（IF=18.274），并在今年BOC被评为2019胃癌年度值得关注研究。
本次会议上研究者主要报告晚期胃癌（AGC）患者安全性及有效性以及TMB和PD-L1作为生物标志物对生存获益的预测价值。该项研究分为特瑞普利单抗单药用于标准治疗失败的晚期胃癌，及特瑞普利单抗联合卡培他滨和奥沙利铂（XELOX）方案一线治疗晚期胃癌两个队列。
特瑞普利单抗单药用于标准治疗失败的晚期胃癌队列，共入组了58例患者，总体ORR为12.1%，DCR为39.7%，与国际同类药物疗效相当。中位DOR为9.4个月，提示特瑞普利单抗治疗的抗肿瘤疗效持久（图1）。3例患者分别在11个月、12.2个月和17.4个月时仍处于持续缓解状态。安全性方面同样与国际同类PD-1抗体一致，未见新出现的不良反应。
图1 按照研究者评估的 RECIST v1.1特瑞普利单抗单药治疗队列的肿瘤应答
生物标志物亚组分析显示：PD-L1阳性者有更高的ORR 37.5%；高TMB者有更高的ORR 33.3%；在4例EBV+患者中，1例PR、2例SD和1例PD, ORR 25%。相对低TMB组，高TMB组有更显著的OS获益[分别为14.6个月 vs 4.0个月 HR=0.48 (95%CI 0.24-0.96)，p=0.038]；且与PD-L1表达相比，TMB更能有效地区分生存获益人群。
图2 OS图（高TMB vs. 低TMB）和OS图（PD-L1+ vs. PD-L1-）
在一线联合治疗组的18例患者中， ORR为66.7%， DCR为88.9%，中位PFS为5.8个月，中位OS尚未达到。除此之外，一线治疗更新数据已经以摘要形式发布在2020年ASCO年会上（e15083），33例晚期胃癌患者的ORR达54.5%，DCR为84.8%，DOR为8.3个月。
本研究首次探讨并报告了抗PD-1单抗作为挽救性治疗单药用于或联合XELOX化疗方案一线治疗中国晚期胃癌患者的安全性和有效性；特瑞普利单抗在晚期胃癌患者中显示出可控的安全性和很有前景的抗肿瘤活性。PD-L1阳性或高TMB患者可能从特瑞普利单抗治疗中最大程度获益。高TMB有望成为特瑞普利单抗单药治疗晚期胃癌的OS获益预测指标。
本研究首次在国际上提出TMB在晚期胃癌患者接受PD1抗体单药治疗的生存获益预测价值，为未来晚期胃癌免疫治疗临床研究的设计，及临床上选择可能对于PD1抗体单药获益的胃癌患者提供了重要依据。
事实上在今年ASCO对KEYNOTE-061研究的两项探索性分析，分别采用外显子测序和F1CDx基因检测平台，证实TMB与免疫治疗疗效的相关性。这两项研究再次证实了TMB是PD-L1状态之外的胃癌免疫治疗一个重要且独立的预测因子，可以说与本研究的发现相互印证，揭示了TMB作为胃癌免疫治疗生物标记物的临床应用价值。
特瑞普利单抗凭借出色的安全性和有效性展现出胃癌领域广阔的发展前景。目前，徐瑞华教授团队已经牵头开展特瑞普利单抗单药治疗胃癌三线的关键注册研究（100例），入选既往至少二线治疗失败、特定标志物阳性（PD-L1阳性/EBV阳性/TMB-H/MSI-H）的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。该项目为单臂、多中心II期临床研究，在中国胃癌免疫治疗临床研究中意义重大，相信能为推进胃癌的精准免疫治疗作出贡献。
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