碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）感染对医疗机构构成重大挑战[6，8]。在本指导文件中，为简单起见，我们将使用术语“CRAB”，尽管我们认识到实验室可能无法将碳青霉烯类耐药鲍曼尼与鲍曼尼和钙乙酰复合物中的其他物种准确分离[84]。
CRAB感染的管理很困难，原因有几个。首先，CRAB最常从呼吸道标本或伤口中恢复。因此，对于由于潜在宿主状态（例如，需要机械通气的患者、大面积烧伤患者）而生病的患者，分离株是否是定植微生物，或者 CRAB 是否代表能够导致超额死亡率的真正病原体，从而导致抗生素治疗需求的不确定性，并不总是清楚。出于同样的原因，很难确定不良的临床结局是否归因于次优的抗生素治疗或潜在的宿主因素。
其次，一旦鲍曼氏菌表现出碳青霉烯类耐药性，它通常对大多数其他抗生素具有耐药性，预计对野生型鲍曼氏菌具有活性，留下很少的治疗选择。碳青霉烯酶（例如OXA-24/40样碳青霉烯酶和OXA-23样碳青霉烯酶）的产生介导对碳青霉烯类的抵抗[84，85]。CRAB分离物还可能产生金属-β-内酰胺酶和额外的丝氨酸碳青素酶，进一步限制了碳青霉烯类药物的效用。舒巴坦耐药性尚不完全清楚，但似乎主要是通过靶向青霉素结合蛋白（PBPs）的突变驱动的;β-内酰胺酶的产生也可能起作用[86-88]。氨基糖苷修饰酶或16S rRNA甲基转移酶通常排除氨基糖苷类药物作为CRAB的治疗选择，包括抗原虫素[89-91]。染色体编码的喹诺酮类药物耐药性突变决定了上调外排泵的区域，并且通常介导对氟喹诺酮类药物的耐药性[90]。
最后，对于CRAB感染，没有明确的“标准治疗”抗生素方案来估计各种治疗方案的有效性。常用药物之间强有力的比较有效性研究有限。支持对具有 CRAB 活性的特定药物进行优先排序或常用的 CRAB 联合方案的附加益处的数据仍然不完整。
建议的方法： 对于 CRAB 引起的轻度感染，单一活性剂可能就足够了。在可用的选择中，该小组建议氨苄西林-舒巴坦作为首选药物。鉴于支持任何单一抗生素药物有效性的临床数据有限，建议使用至少两种药物联合治疗，并尽可能具有体外活性，以治疗中度至重度CRAB感染。
理由
单一活性剂可能对CRAB引起的轻度感染有效。定义 CRAB 感染的严重程度并不总是那么简单。轻度感染可能包括尿路、皮肤和软组织感染、气管炎，有适当的临床变化以提示感染而不是定植，但没有血流动力学不稳定的证据。在潜在的治疗选择中，小组建议氨苄西林-舒巴坦作为首选药物，在证明药敏性后（表 1）。舒巴坦对鲍曼氏菌分离物的独特活性已通过体外研究[92-94]，动物模型[95]和临床结局数据[96-100]观察到，如问题3所述。没有足够的数据来确定标准剂量氨苄西林-舒巴坦和高剂量氨苄西林-舒巴坦对氨苄西林-舒巴坦易感菌株引起的轻度 CRAB 感染是否具有同等疗效。然而，该小组倾向于大剂量氨苄西林-舒巴坦，承认对于由对氨苄西林-舒巴坦易感的 CRAB 分离株引起的轻度感染患者，标准剂量也可能是合理的，特别是如果不耐受或毒性排除使用更高剂量的氨苄西林-舒巴坦剂量（表 1）。轻度 CRAB 感染的替代治疗选择包括米诺环素、替加环素、多粘菌素 B（膀胱炎的粘菌素）或头孢特罗醇，如问题 4-6 中所述。当证明对氨苄西林-舒巴坦不易感时，大剂量氨苄西林-舒巴坦仍可能仍然是有效的治疗选择[97，101，102]。该小组建议，如果给予氨苄西林-舒巴坦治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的轻度 CRAB 感染，则添加第二种活性药物。
鉴于支持任何单一抗生素药物有效性的临床数据有限，建议使用至少两种药物联合治疗，理想情况下具有体外活性，用于治疗中度至重度CRAB感染，至少在观察到适当的临床反应之前。尽管7项临床试验中只有一项发现使用联合抗生素治疗CRAB感染可改善临床结局[96，103-108]（问题2）。但仍提出了这一建议。值得注意的是，联合治疗可获益的临床试验是唯一一项在联合治疗组纳入大剂量氨苄西林-舒巴坦的临床试验[96]。
建议将大剂量氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗的一个组成部分（表 1）。即使 CRAB 分离株对氨苄西林-舒巴坦不敏感，该小组认为，考虑将大剂量氨苄西林-舒巴坦作为中度至重度 CRAB 感染联合治疗的组成部分仍然是合理的（问题 3）。由于使用多种 B-内酰胺类药物的毒性风险增加，如果给予大剂量氨苄西林-舒巴坦，首选的其他药物包括米诺环素、替加环素或多粘菌素 B。
不建议将磷霉素和利福平作为联合治疗的组成部分[105，107，108]（问题2，问题8）。该小组也没有建议使用雾化抗生素作为CRAB肺炎的辅助治疗，因为在临床试验中缺乏益处[109-111]，担心感染肺部分布不均，以及可能存在支气管收缩等呼吸系统并发症[112-115]（问题9）。
建议的方法： 建议尽可能使用至少两种活性药物联合治疗以治疗中度至重度 CRAB 感染，至少在观察到临床改善之前，因为支持任何单一抗生素药物的临床数据有限。可以考虑使用单一活性剂治疗轻度CRAB感染。
理由
建议联合治疗治疗中度至重度感染，即使单药显示活性。在临床改善证明后，或在可能需要延长治疗时间的情况下（例如骨髓炎），可以考虑对单一活性药物进行降压治疗。体外和动物研究的结果相互矛盾，但一些研究显示，各种联合治疗方案可增加细菌杀伤[116-124]。有许多观察性研究评估联合治疗与单药治疗CRAB感染的作用，结果不同[102，124-144]。患者群体的异质性、感染源、定植分离株的纳入、所用抗生素和剂量的差异、数量少以及治疗组之间的不平衡使得对一些这些研究的解释具有挑战性。
7项随机对照试验研究了联合治疗对CRAB感染的作用，7项试验中只有1项表明联合治疗具有潜在益处[96，103-108]。值得注意的是，由于研究中报告的粘菌素剂量不一致且不清楚，该小组选择不报告单个研究中使用的粘菌素剂量。纳入多粘菌素组的7项临床试验均未调查多粘菌素B的作用，后者的药代动力学特征优于粘菌素[145]。以下是七种随机对照试验的摘要。
一项纳入210例浸润性CRAB感染重症监护病房（ICU）患者的试验比较了单用粘菌素与粘菌素联合利福平（在美国称为利福平）的患者的结局，发现两项研究组的30日死亡率与43%的死亡率均无差异[106]。一项纳入43例CRAB肺炎患者的第二项试验也比较了粘菌素单药治疗和粘菌素联合利福平[107]。在医院中，粘菌素组的死亡率为73%，粘菌素-利福平组为62%，未达到统计学意义。第3项研究随机抽取了9例耐粘菌素鲍曼氏菌患者（未描述碳青霉烯类易感状态），发现粘菌素组与粘菌素组加利福平组的临床反应无差异（分别为80%vs 67%）[108]。在所有这三项试验中，均未给予最佳剂量的粘菌素。后两项研究的小样本量限制了对其发现的解释。
一项纳入各类CRAB感染患者的第4项试验将94例患者随机分配到联合粘菌素或粘菌素联合磷霉素组[105]。在粘菌素单药治疗和粘菌素-磷霉素组中，28 天内的死亡率分别为 57% vs 47%，临床失败率为 45% vs. 40%。目前尚不清楚治疗组之间的统计等效性是否归因于样本量相对较小。无论如何，静脉注射磷霉素目前在美国不可用，因此与本指导文件的相关性有限。
2项大型试验评估了粘菌素单药治疗与粘菌素联合美罗培南的作用[103， 104]。在第一项研究中，312例CRAB菌血症、肺炎或尿路感染患者被随机分配到单用粘菌素组与粘菌素加美罗培南组，各组间在28天死亡率（46% vs 52%）或临床失败（83% vs 81%）方面无差异[104]。第二项试验在本指导文件发表时尚未经过同行评议，纳入了328例耐药鲍曼氏菌血流感染或肺炎患者，与粘菌素联合美罗培南相比，随机分配至单用粘菌素组[103]。在粘菌素单药治疗组和联合治疗组中，28 天死亡率分别为 46% vs 42%，临床失败率分别为 70% 和 64%。对于这两项试验，研究人员得出结论，在粘菌素中加入美罗培南并不能改善严重CRAB感染患者的临床结局。
第七项试验包括39名CRAB肺炎患者，临床分离株显示对粘菌素和舒巴坦的易感性。患者被随机分配至粘菌素单药治疗，与粘菌素联合大剂量舒巴坦（每日总剂量为24 g氨苄西林-舒巴坦[4 g氨苄西林和2 g舒巴坦，静脉注射q6h][96]。在粘菌素组与粘菌素-舒巴坦组的16%和70%的患者中，分别观察到第五天的临床改善，p<0.01;然而，研究人员对治疗任务不感兴趣。允许患者在第五天后过渡到其他抗生素，从而排除了两组之间28天死亡率或临床失败的准确比较。
尽管七项临床试验中只有一项证明联合治疗对CRAB感染有任何统计学意义的益处，但该小组赞成使用联合治疗中度至重度CRAB感染，原因如下：（1）缺乏强有力的临床数据支持使用任何单一药物治疗CRAB感染，以证明对CRAB的体外活性（问题3-8）);（2）由于在开始有效治疗方面几乎普遍延迟，预计CRAB感染会出现高细菌负担，因为常见的经验性抗生素方案通常对CRAB没有活性;（3）对CRAB感染易感的患者通常为慢性和危重症患者，免疫系统可能受损，至少在开始时使用联合治疗可能会加速恢复;（4）最初对CRAB具有活性的抗生素可能迅速产生耐药性，因此联合治疗增加了至少一种活性药物给药的可能性。
考虑作为联合治疗组成部分的潜在选择包括氨苄西林-舒巴坦（首选）、四环素衍生物（米诺环素最有经验的，其次是替加环素，几乎没有关于埃拉伐环素或奥马环素的临床数据）、多粘菌素 B、大剂量输注美罗培南或头孢多醇（问题 3-7;表 1）。该小组建议氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗的一个组成部分，即使已经证明对这种药物有耐药性（问题 3）。根据两项临床试验的结果，美罗培南和粘菌素（或多粘菌素B）的组合，如果不添加第三种药物，不建议用于治疗CRAB感染[103，104];然而，氨苄西林-舒巴坦、美罗培南和多粘菌素B联合用药仍然是一个考虑因素，同时牢记两种高剂量β-内酰胺类药物的潜在毒性，该联合用药的支持数据通常仅限于体外研究[92]。该小组认为，没有足够的支持性证据表明磷霉素或利福平是联合治疗的组成部分（问题8）[105，107，108]。
建议的方法： 大剂量氨苄西林-舒巴坦是 CRAB 感染的首选疗法，当已证明易感性时。即使尚未证实药敏性，大剂量氨苄西林-舒巴坦仍是联合治疗的一个组成部分的治疗考虑因素。
理由
舒巴坦是一种竞争性的、不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，在高剂量下，可使鲍曼尼分离株的PBP（PBP1和PBP3）饱和[86，146]。舒巴坦对鲍曼氏菌分离物的独特活性已通过体外研究[92-94]、动物模型[95]和临床结局数据[96-100]得到证实。舒巴坦的有效活性未在其他β-内酰胺酶抑制剂（例如克拉维酸）中表现出来。该小组建议优先考虑大剂量氨苄西林-舒巴坦单药治疗轻度 CRAB 感染。没有足够的数据来确定标准剂量氨苄西林-舒巴坦和高剂量氨苄西林-舒巴坦对苄西林-舒巴坦易感菌株引起的轻度 CRAB 感染是否具有同等疗效。该小组支持高剂量氨苄西林-舒巴坦，承认对于轻度CRAB感染患者，标准剂量是合理的，其中不耐受或毒性排除使用较高剂量（表1）。该小组建议将大剂量氨苄西林-舒巴坦作为中度至重度感染联合治疗的一个组成部分（表 1）。
2项meta分析评估了已发表的针对CRAB感染的各种治疗方案的观察性和随机性临床结局数据[99，100]。2021年发表的一项meta分析纳入了18项研究和1，835例患者，发现氨苄西林-舒巴坦（氨苄西林-舒巴坦的日总剂量至少为18g/d）与第二种药物联合使用是降低CRAB感染危重症患者死亡率的最有效方案[99]。此外，与基于多粘菌素的方案相比，基于舒巴坦的方案的肾毒性不太明显。2017年发表的一项较早的meta分析纳入了23项观察性研究或临床试验以及2，118例CRAB感染患者[100]。这项工作确定，在评估基于舒巴坦，基于多粘菌素或基于四环素的方案时，舒巴坦对降低死亡率的影响最大。未进行不良事件的比较[100]。
如问题2所述，一项纳入39例CRAB肺炎患者（临床分离株对粘菌素和舒巴坦均敏感）的临床试验发现，随机分配使用粘菌素单药治疗的患者中，16%的患者在第5天出现临床改善，70%的患者随机分配到粘菌素单药治疗，与粘菌素联合大剂量舒巴坦相比（每日总剂量为24g氨苄西林-舒巴坦[4g氨苄西林和2g舒巴坦q6h][96]。该试验有许多重要的局限性：样本量小，开放标签设计可能导致偏倚的结局分配，并且无法对长期结局进行适当的评估。尽管有这些局限性，该试验发现粘菌素 - 舒巴坦联合疗法治疗CRAB感染的临床改善。另一项研究将28例CRAB肺炎患者随机纳入粘菌素单药治疗与氨苄西林-舒巴坦单药治疗（每日总剂量为27 g氨苄西林-舒巴坦[6 g氨苄西林和3 g舒巴坦，静脉使用q8h）[101]。28 天死亡率或临床失败的差异均未达到统计学意义（在粘菌素组和氨苄西林-舒巴坦组患者中分别为 33% vs 30% 和 33% vs. 38%）。在33%和15%中发现了肾毒性，比较了两组。在评估体外、动物和临床数据的总体性时，该小组认为氨苄西林-舒巴坦是治疗 CRAB 感染的首选。
不到50%的CRAB分离株试验对氨苄西林-舒巴坦敏感[147，148]。当证明对氨苄西林-舒巴坦无敏感性时，小组认为，基于舒巴坦使改变的PBP靶标饱和的可能性，氨苄西林-舒巴坦仍可能仍然是一种有效的治疗选择[92，97，101，102]。该小组建议，如果给予氨苄西林-舒巴坦治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的轻度 CRAB 感染，则加用第二种药物，并加用一种或多种其他药物来治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的中度至重度 CRAB 感染。
氨苄西林 - 舒巴坦使用2：1配方;例如，3克氨苄西林-舒巴坦由2克氨苄西林和1克舒巴坦组成。建议长期或连续输注氨苄西林-舒巴坦每日总剂量为27g（相当于9g舒巴坦）[9g[3 g舒巴坦]，静脉使用，每8小时输注4小时一次）[92，93，96，97，149]。由于关于大剂量氨苄西林-舒巴坦的安全性和耐受性的数据有限，特别是长期使用和作为联合治疗的一个组成部分，在观察到足够的临床改善后，可以考虑缩小到单一活性药物以完成治疗过程。此外，如前所述，氨苄西林 - 舒巴坦每日总剂量为18克，相当于6克舒巴坦，可以考虑用于轻度氨苄西林 - 舒巴坦易感的CRAB感染。
建议的方法： 多粘菌素 B 可考虑作为轻度 CRAB 感染的单一疗法，并与至少一种其他药物联合治疗中度至重度 CRAB 感染。建议使用粘菌素代替多粘菌素 B 治疗尿 CRAB 感染。
理由
如问题3所述，基于氨苄西林-舒巴坦的方案仍然是治疗CRAB感染的首选药物;在基于多粘菌素的方案或基于四环素的方案之间优先选择的证据并不强[132，150-152]。在两项meta分析中，基于多粘菌素的治疗方案被确定为比基于四环素的方案更有效，尽管前者的肾毒性通常更高[99，100]。在多粘菌素和四环素衍生物之间进行选择应基于个体化的患者危险因素。接受多粘菌素药物治疗时，应密切监测患者潜在的肾毒性和神经毒性[153-157]。
多粘菌素（包括粘菌素和多粘菌素B）对CRAB分离株具有可靠的体外活性，大多数已发表的文献都集中在粘菌素上[93，94]。研究小组在考虑基于多粘菌素的方案时，优先建议使用多粘菌素B，基于其比粘菌素更有利的药代动力学特征[145]。粘菌素被青睐于CRAB尿路感染，因为它在泌尿道中转化为其活性形式。对鲍曼氏菌的多粘菌素没有CLSI易感性类别;大多数证据表明，多粘菌素MIC的益处会降低>2mcg/mL[158]。
该小组倾向于将多粘菌素作为中度至重度CRAB感染联合治疗的一个组成部分，以增加治疗方案中至少一种药物具有抗CRAB活性的可能性，因为多粘菌素存在四个主要问题。首先，常规给药策略在血清中多粘菌素的浓度变化很大，可能不足以产生有效的杀菌活性[145]。其次，治疗全身感染所需的剂量接近肾毒性阈值，使治疗窗口非常窄（即，可能需要~2 mcg / mL才能达到1-log10细菌生长减少，但这也是与肾毒性相关的阈值）[159]。第三，静脉注射肺上皮内膜液中多粘菌素的活性欠佳，通常不会导致肺部细菌充分杀灭[160-162]。最后，有几份关于多粘菌素单药治疗期间出现临床失败和耐药性的报道[158，163-166]。
建议的方法：四环素衍生物可考虑作为轻度 CRAB 感染的单一疗法，并与至少一种其他药物联合治疗中度至重度 CRAB 感染。在这些药物中，该小组首选米诺环素，因为该药物具有长期的临床经验以及CLSI易感性解释标准的可用性。大剂量替加环素是一种替代选择。该小组不建议使用艾拉伐环素治疗 CRAB 感染，直到有更多临床数据可用。
理由
几种四环素衍生物对CRAB具有体外活性，包括米诺环素，替加环素和依拉伐环素。这些药物能够逃避常见的四环素耐药机制[167，168]。CRAB分离株对这些药物产生耐药性的频率尚未明确，但通过各种RND型转运蛋白过表达引起的药物外流而发生[169，170]。四环素衍生物的一个普遍问题是，它们在给药后实现快速的组织分布，导致尿液中浓度有限且血清浓度较差[78]。
自20世纪60年代米诺环素被引入以来，米诺环素的使用已有相当多的临床经验[171]。它以口服和静脉注射制剂的形式上市。国际监测数据显示，米诺环素对大约60-80%的CRAB分离株具有活性[172，173]。体外药效学数据表明，在治疗CRAB感染方面，大剂量米诺环素（700mg负荷剂量，然后350mg，每12 h12 h一次）可能比标准米诺环素剂量更有效，尤其是与大剂量舒巴坦和多粘菌素B联合使用时[93]。在实际推荐之前，需要临床数据证明该剂量米诺环素的安全性和有效性。米诺环素尚未经过治疗CRAB感染的严格试验，但有描述其使用的病例系列报告[174-178]。从这些观察性报告中得出米诺环素有效性的结论具有挑战性，因为它们具有重要的局限性（例如，样本量小、选择偏倚、定植和感染之间的区别不足、感染的异质性位点）。尽管现有数据有限，但该小组认为米诺环素是CRAB感染的合理治疗选择（剂量为200mg，每日两次，静脉内或口服），因为其用于治疗CRAB感染没有明确的临床失败信号，并且有CLSI易感性标准（表 1）。
替加环素是一种四环素衍生物，仅作为静脉注射制剂提供。CLSI和美国食品药品监督管理局对CRAB分离株的替加环素均无药敏性解释标准，米诺环素MIC不能用于预测替加环素MIC，因为四环素衍生物的易感百分比存在差异[179]。一些观察性研究和一项纳入15项随机试验的meta分析表明，替加环素单药治疗的死亡率高于多种用于治疗肺炎的替代方案，而不仅限于CRAB引起的肺炎[131，180-182]。随后的研究表明，当给予大剂量替加环素（200mg静脉使用，单次给药，随后100mg静脉使用q12h）时，替加环素和对照药物之间的死亡率差异不再明显[183-185]。如果替加环素用于治疗CRAB感染，该小组建议使用高剂量（表1）。
虽然米诺环素或替加环素单药治疗可能足以治疗轻度 CRAB 感染，但该小组建议，对于中度至重度 CRAB 感染，应将任一药物与至少一种其他药物联合使用。20-40%的患者同时存在恶心，在较高剂量下可能更常见[186-188]。当用作联合治疗方案的组成部分时，在观察到适当的临床反应以限制抗生素相关不良事件的发展后，可以考虑过渡到单一活性药物。
尽管与CRAB相比，依拉伐环素MIC通常比替加环素MIC低2-8倍[179，189，190]，但由于替加环素和艾拉伐环素的药效学特征的差异，这些药物之间MIC分布差异的临床相关性尚不清楚。与替加环素一样，对于艾拉伐环素不存在 CLSI 易感性解释标准。CRAB感染患者未被纳入研究艾拉伐环素疗效的临床试验[191， 192]，并且描述其治疗CRAB感染疗效的上市后临床报告几乎不存在。鉴于艾拉伐环素的临床数据不足，该小组建议将其使用限制在米诺环素和替加环素不活跃或无法耐受的情况下。评估奥马环素（一种静脉和口服制剂的四环素衍生物）对CRAB活性的有限体外数据表明，相对于其他四环素衍生物的效力降低，药代动力学和药效学特征不利[193-196]。该小组不认可使用奥马环素治疗CRAB感染。
建议的方法： 大剂量、长期输注美罗培南可被视为联合治疗中度至重度 CRAB 感染的一个组成部分。不建议将多粘菌素和美罗培南联合使用，而不使用第三种药物治疗 CRAB 感染。
理由
体外数据表明，由（1）美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和米诺环素或（2）美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和多粘菌素B组成的三联疗法可导致细菌根除CRAB[92-94]。如问题2所述，两项大型试验评估了粘菌素单药治疗与粘菌素加最佳剂量美罗培南（即，2克静脉使用，每8小时一次，作为长期输注）的作用[103，104]。在1项研究中，在312例CRAB感染患者中，粘菌素单药治疗组和粘菌素-美罗培南组的28日死亡率（46%vs 52%）或临床失败（83%vs 81%）无差异[104]。第2项纳入328例CRAB血流感染或肺炎患者的试验显示，28日死亡率分别为46%vs 42%，粘菌素单药治疗组和粘菌素-美罗培南组的临床失败率为70%vs 64%[103]。该小组不建议联合使用粘菌素-美罗培南（未再加用至少一种药物），因为两项临床试验均未证明该组合对治疗CRAB感染有益。
亚胺培南-西司他丁可用作美罗培南的替代药物（表 1），并可保留对某些美罗培南耐药菌株的活性[197-199]。由于氨苄西林-舒巴坦和美罗培南（或亚胺培南-西司他丁）都将以高剂量给药治疗CRAB感染，因此存在增加β-内酰胺类药物毒性的可能性，特别是神经系统不良事件，如果联合使用，应密切监测。
建议的方法：头孢多酚应仅限于治疗对其他抗生素无效的 CRAB 感染，或在对其他药物不耐受而无法使用的情况下。当头孢卓醇用于治疗CRAB感染时，该小组建议将药物作为联合方案的一部分。
理由
头孢卓醇是唯一一种经 FDA 批准的新型β-内酰胺类药物，具有对 CRAB 分离物的体外活性。国际监测研究表明，使用CLSI易感标准≤4μg/mL]，大约95%的CRAB分离株对头孢多洛尔易感[200-205]。在近似人类暴露于头孢多酚的剂量下，鲍曼氏菌感染的小鼠大腿和肺部模型中实现了细菌淤滞，用于≤4 mcg/mL的头孢多醇MIC[203，206]。一项纳入54例CRAB感染患者的随机对照试验在研究结束时发现，与最佳可用治疗组（主要由基于多粘菌素的方案组成）相比，头孢多酚组的死亡率分别为49%和18%[207]。在肺炎和血流感染患者中观察到头孢多醇的不良结局。另一项随机试验专门评估了随机分配至头孢卓醇或大剂量长期输注美罗培南的肺炎患者，发现两种治疗方案的临床结局无差异，包括36例CRAB肺炎患者[208]。
由于第一项试验中最佳治疗组使用的方案存在异质性，合并两项试验时CRAB患者数量相对较少，并且难以区分呼吸道定植和感染，因此将结果情境化具有挑战性[209]。然而，如果头孢多酚用于治疗侵袭性CRAB感染，则应谨慎使用。该小组建议将头孢卓醇作为联合治疗方案的一个组成部分，直到并且如果有关于头孢多醇作为单药治疗的活性的更有利的临床数据可用，以增加至少一种有效药物作为治疗方案的一部分的可能性。该小组还建议，在其他方案用尽后，限制对中度至重度 CRAB 感染的考虑。
建议的方法： 尽管体外和动物研究（特别是利福布汀）有希望，但该小组并不赞成使用利福布汀或其他利福霉素作为CRAB治疗的组成部分，直到临床结局研究证实有益。
理由
利福霉素类抗生素包括利福平、利福布汀和利福喷丁等抑制细菌RNA聚合酶的药物[210]。数据表明，利福布汀在体外和动物模型中均具有针对鲍曼金枪鱼的有效活性，显著大于利福平的活性[211-213]。已经提出了利福布汀和多粘菌素之间的协同作用，因为后者具有破坏细菌膜通透性的能力，这可能促进利福霉素的细胞内渗透和随后抑制细菌蛋白质合成[212]。
3项随机试验比较了单用粘菌素与联合利福平联合使用粘菌素的CRAB患者的临床结局（问题2）[106-108]。一项纳入210例浸润性CRAB感染ICU患者的试验比较了单用粘菌素与联合利福平治疗患者的结局，发现两项研究组的死亡率均为43%[106]。一项纳入43例CRAB肺炎患者的第二项试验也比较了粘菌素单药治疗和粘菌素联合利福平[107]，并确定医院死亡率为粘菌素组为73%，粘菌素-利福平组为62%，未达到统计学意义。第3项研究随机抽取了9例耐粘菌素鲍曼氏菌患者，发现粘菌素组（80%）和粘菌素加利福平组（67%）在临床反应方面无差异[108]。
诚然，所有这些试验都有局限性，包括粘菌素给药次优和样本量小。尽管利福布汀的体外和体内效应增强，但尚不清楚如果使用利福布汀代替利福平，是否会观察到临床益处[214]。鉴于与利福霉素相关的已知毒性和药物相互作用[215]，以及在现有临床试验中未观察到的益处，该小组不赞成使用利福布汀作为CRAB治疗的组成部分，直到临床结局研究证实有益。
建议的方法：该小组不建议添加雾化抗生素来治疗CRAB引起的呼吸道感染。
理由
在观察性研究中，关于雾化抗生素治疗革兰氏阴性肺炎的临床有效性，存在相互矛盾的发现[216-243]。三项随机对照试验比较了革兰氏阴性呼吸机相关性肺炎患者的结局，比较了雾化吸入抗生素与安慰剂。所有三项试验都允许使用全身性抗生素，由主治临床医生自行决定。简言之，一项试验比较了100例成人肺炎（65%由鲍曼氏菌引起）的结局，这些肺炎患者接受雾化粘菌素治疗与安慰剂治疗[109];第2项试验比较了142例接受雾化吸入阿米卡星/磷霉素治疗的成人肺炎（20%由鲍曼氏菌引起）与安慰剂治疗的结局[110];第3项试验比较了508例成人肺炎（29%由鲍曼氏菌引起）雾化阿米卡星治疗与安慰剂治疗的结局[111]。3项临床试验均未显示，与安慰剂相比，使用雾化抗生素治疗呼吸机相关性肺炎可改善临床结局或生存获益，包括耐药病原体的亚组分析[109-111]。
这些试验缺乏临床获益的原因尚不清楚。一项药代动力学-药效学建模研究发现，将粘菌素前药雾化递送至危重患者，在肺部上皮衬里液中实现了较高的活性药物水平[244]。然而，雾化抗生素在整个肺组织中的渗透和/或分布可能不足以发挥显著的杀菌活性[113]，部分原因可能是在射流雾化器等次优给药装置中使用了非专门设计用于吸入的胃肠外制剂[114，115]。专业学会对雾化抗生素作为静脉注射抗生素辅助治疗的作用表达了相互矛盾的观点[245-247]。研究小组建议，由于临床试验中缺乏获益，担心感染肺部分布不均，以及10-20%接受雾化抗生素治疗的患者担心呼吸道并发症（如支气管收缩）[112]。
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