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连续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy，CRRT）被广泛应用于急危重患者的救治。在CRRT期间，需要抗凝以防止凝血，但过度抗凝又会导致出血，因此，理想的抗凝措施应该易于实施和监测，且具有较少的不良反应和较好的成本效益。经过十多年的临床实践证实，局部枸橼酸抗凝（Regional citrate anticoagulation，RCA）相比肝素抗凝更安全、更有效，已推荐为CRRT的首选抗凝方式。然而，目前国际上对RCA的管理还缺乏统一的标准，在临床实践中使用还存在诸多问题。今年5月，中国医师协会急诊医师分会CRRT中RCA管理共识（以下简称“共识”）重磅发布，本文重点解读了共识中的几点推荐，以飨读者。
1、为何在CRRT中选择RCA方案？
CRRT的常用抗凝剂包括肝素、低分子量肝素、枸橼酸、阿加曲班等，系统性肝素抗凝（Systemic heparin anticoagulation，SHA）曾经是CRRT的标准抗凝方案，但SHA存在许多缺点，例如：活动性出血患者或出血高风险患者禁用，需要基于体重（个体化）给药，存在多种相互作用从而影响抗凝监测，出血并发症发生率高以及肝素诱导性血小板减少症等。该共识重磅推荐，如果没有禁忌症，RCA是急诊和危重患者接受CRRT的首选抗凝方法（一致程度92.9%，证据质量I级，A类推荐），与其他抗凝方案相比具有多方面优势。
首先，与SHA相比，RCA体外循环管路寿命更长。一项Meta分析纳入30项比较RCA和SHA对CRRT管路寿命影响的研究，发现与SHA组相比，RCA组的滤器凝血明显延迟（平均差异15.69小时，95%CI 9.30-22.08）。此外，不同CRRT模式的亚组分析也表明，RCA组具有更长的管路寿命。在另一项前瞻性多中心、随机对照研究中，与SHA相比，RCA在治疗的前72小时内显著减少了系统停机时间（1小时vs. 3小时），由于凝血导致的治疗中断更少（24% vs. 51%)，滤器更换率更低（9% vs. 30%）。更长的滤器寿命和更少的治疗中断意味着CRRT更高效。
其次，与SHA相比，RCA出血发生率更低，输血需求更少。已有两项Meta分析比较了SHA和RCA在CRRT期间的出血发生率，结果均显示RCA组出血风险较低（RCA组RR=0.31, 95%CI 0.19-0.51; SHA组RR=0.34, 95%CI 0.17-0.65）。在一项心脏手术后急性肾损伤危重患者的研究中，与SHA相比，RCA不仅延长了滤器的使用寿命，而且显著减少了输血需求（0.29 vs. 0.62单位/天, P=0.017）。
RCA的其他优点包括：1) 无白细胞减少、血小板减少等与使用肝素相关的副作用；2) 枸橼酸盐是一种在体内具有生物相容性生理物质的优势；3) 一些研究表明，RCA使用期间低血钙可能有助于改善炎症反应；4) 由于较低的滤器更换率，使用RCA可能有更好的总成本/效益。
总的来看，RCA是可靠、安全、符合卫生经济学的CRRT抗凝方案。
2、CRRT中RCA的剂量调节方法？
我们知道，枸橼酸盐含有三个羧基，可以解离成枸橼酸三价阴离子，通过螯合离子钙（ionized calcium，iCa）发挥抗凝作用。共识指出，推荐根据血流量设置枸橼酸盐初始剂量，并根据滤器后iCa监测值适当调整枸橼酸盐剂量（一致程度97.6%，证据质量I级，A类推荐）[1]。使用RCA时，枸橼酸盐在体外管路引血端加入，浓度为3-4 mmol/L（即每1 L全血中添加3-4 mmol枸橼酸盐），然后通过监测滤器后iCa的浓度（采样点位于滤器后，如图1所示）来调节枸橼酸盐的流速，使滤器后iCa浓度在0.2-0.4 mmol/L范围内，以此达到抗凝效果（一致程度100.0%，证据质量II级，C类推荐）。
图1：CRRT中RCA原理
4%的枸橼酸钠（trisodium citrate，TSC）溶液及含 3%枸橼酸的血液保存液A（acid-citrate-dextrose formula A，ACD-A）均可用于RCA，其中以4%TSC最为常用。考虑到初始抗凝的充分性并结合各专家的实践经验，共识推荐，如果使用无钙置换液，枸橼酸盐溶液的初始流速应为：1）ACD-A（ml/h） =血流量（ml/min）×1.8；2）4%TSC溶液（ml/h）= 血流量（ml/min）×1.5；如果使用含钙的置换液，并选择前稀释CVVH或CVVHD模式，则应加大枸橼酸溶液流速，以螯合置换液中的iCa，经验建议初始流量为：1）ACD-A（ml/h）=血流量（ml/min）×2.0；2）4%TSC溶液（ml/h）=血流量（ml/min）×1.7。
在治疗的前24小时应密切监测滤过钙水平，通常采用血气分析仪测量。建议在治疗开始后30分钟进行第一次检测，之后每2 小时监测一次iCa，连续4次。根据滤器后iCa的水平调整枸橼酸盐流量，待稳定后，每4小时监测一次，连续4次。如果处理顺利，24 小时后可改为每6小时监测一次，即（30 min）→（q 2h×4）→（q 4h×4）→（q 6h×4）。根据测定的滤器后iCa浓度，可参照表1调节枸橼酸盐流速。相较而言，使用4%TSC抗凝剂量调节方案明确，经过反复验证。
表1：枸橼酸盐输注流速及调整方案
3、RCA抗凝时CRRT的模式选择？
CRRT常用的模式有缓慢连续超滤（slow continuous ultrafiltration，SCUF）、连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、连续性静脉-静脉血透透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）和连续性静脉-静脉血透透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）。SCUF模式不需要置换液，产生的废液量远低于其他模式，但如果在SCUF模式下使用RCA, 钙-枸橼酸盐复合物（citrate-calcium complexes，CCC）不能被半透膜有效去除，过量的CCC进入体循环，使患者容易发生代谢性碱中毒。在CVVH模式下，无论前稀释还是后稀释，使用RCA都比较安全，其主要缺点是当需要增加置换液流速以快速去除钙-枸橼酸盐复合物（如代谢性碱中毒或枸橼酸酸盐蓄积）时，要受跨膜压力和滤过分数的限制。CVVHD模式通过弥散消除溶质，不受跨膜压力和滤过分数的限制，而且可以通过增加透析液流速加大半透膜钙-枸橼酸盐复合物的清除，缓解代谢性碱中毒或减少枸橼酸盐的蓄积。RCA也可以安全地用于CVVHD，其主要限制是不能单独使用枸橼酸盐置换液（平衡液），因为枸橼酸盐置换液需要在滤器前输注到体外管路中才能发挥抗凝作用，同时，RCA只能作为前稀释置换液，不能用作透析液。CVVHDF兼具CVVH和CVVHD的优势，可以通过增加置换液或透析液流量达到更高的清除率，有利于RCA代谢并发症的管理。也就是说，共识不推荐在SCUF模式下使用RCA，因为不能有效去除钙-枸橼酸盐；RCA可以安全地用于其他模式，如CVVH、CVVHD和CVVHDF（一致程度95.2%，证据质量III级，C类推荐）。通过使用4%TSC置换液和市售无钙透析液，可降低代谢异常的发生率。在前稀释CVVH或CVVHD中，首选使用无钙溶液作为置换液（一致程度97.6%，证据质量III级，B类推荐），CVVHD（F）联合无钙透析液更适合RCA。
4、CRRT中RCA抗凝如何补钙？
由于枸橼酸是一种小分子，大多CCC可自由滤过并进入废液，因此，共识推荐在RCA期间补充钙以维持体内生理水平（一致程度100.0%，证据质量II级，A类推荐）。在中国，常用5%氯化钙和10%葡萄糖酸钙补充iCa，两者iCa浓度相差约1.5倍。由于氯化钙是一种强烈的血管刺激物，在输注过程中可能发生血管外渗漏，引起组织坏死，10%葡萄糖酸钙输注也有类似的风险，因此，应避免外周静脉输注，建议在体外管路回血端或经中心静脉直接输注额外的iCa（一致程度100.0%，证据质量III级，B类推荐）。补钙时监测患者体循环中iCa（简称体内iCa，自患者动脉或静脉血采样）的浓度非常重要，在RCA过程中，推荐根据体内iCa监测值调整补钙速度（一致程度100.0%，证据质量II级，A类推荐），推荐体内iCa目标值为0.9-1.1 mmol/L（一致程度90.4%，证据质量II级，C类推荐）。
一些经验公式可用于估算补钙起始流量。共识推荐：如果使用无钙置换液，建议将5%氯化钙输注的初始流速设置为流出流速除以200，或者如果使用10%葡萄糖酸钙输注，则应设置为流出流速除以125。如果使用含钙置换液并选择前稀释CVVH或CVVHD模式，建议将5%氯化钙输注的初始流速设置为5ml/h，如果使用10%葡萄糖酸钙输注，初始流速可设置为8ml/h。需要强调的是，上述经验值仅为初始设置，补钙速率必须根据体内iCa水平进一步调整。建议在开始治疗后，按照规定的（30 min）→（q 2h×4）→（q 4h×4）→（q 6h×4）频率监测体内iCa水平，并根据表2调整补钙方案。
表2：iCa输注流速及调整方案
RCA具有比SHA更多的优势，是CRRT的首选抗凝方式，但如果参数设置不合理或监测不规范，仍可能出现代谢性酸碱和电解质紊乱。RCA方案中以4%TSC最为常用，剂量调节方案明确。一些CRRT模式（例如SCUF）不适合RCA，CVVHD（F）联合无钙透析液更适合RCA。临床实践中面临许多非常个体化的问题，可能共识并不能涵盖所有与RCA相关的问题，但随着经验的积累和证据的增加，推荐也将相应更新，以更好地指导CRRT中RCA的管理。
参考文献
Liu SY, et al. Management of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy: guideline recommendations from Chinese emergency medical doctor consensus. Mil Med Res. 2023;10(1):23.
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