血友病

   

概述

需近日及时就医的情况

皮肤出血点及鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜出血、便血、血尿、月经增多等症状。

出血疼痛、麻木、肌肉萎缩。

关节疼痛、肿胀。

皮肤淤血、水肿、皮肤坏死。

尿量减少、排尿困难。

持续乏力、头晕、心悸、气短等症状。

恶心、腹痛、食欲减退等消化道症状。

小手术如拔牙后出血不止。

体检发现凝血异常。

家族中有血友病患者。

需紧急就医的情况

大出血意识不清。

昏迷。

尿量减少、血压降低。

手足冰冷。

出血呼吸困难，甚至窒息。

严重腹痛、停止排便排气及腹部包块。

就诊科室

血液科、急诊科 。

诊断依据

根据患者有家族史、出现自发性出血或小手术后出血不止、易发生血肿及关节畸形等临床表现，实验室检查发现凝血功能异常、凝血因子缺乏等，血友病不难诊断。

诊断标准

血友病A的诊断参考标准

临床表现：男性患者，有或无家族史，有家族史的患者符合X连锁隐性遗传规律；患者可出现关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性或在轻度损伤后、小手术后出血不止，容易引发血肿及关节畸形。

实验室检查：出血时间、血小板及凝血酶原时间均正常；部分活化凝血酶原时间延长；凝血Ⅷ因子：C 水平明显降低。vWF：Ag正常。

血友病B的诊断参考标准

临床表现：其表现与血友病A相似，但程度较血友病A轻。

实验室检查：出血时间、血小板及凝血酶原时间均正常；部分活化凝血酶原时间重型患者延长，轻型患者可正常；凝血因子Ⅸ抗原及活性减低或缺乏。

相关检查

体格检查

观察患者皮肤黏膜情况，观察皮肤、黏膜有无瘀点、紫癜、瘀斑，有无苍白，有无水肿，有无缺血，可辅助判断患者有无出血、有无贫血及有无皮肤坏死。

使用手掌、手指等在腹部进行触诊，判断患者出现脐周压痛，腹部肿物，听诊肠鸣音是否减少或增多，可辅助判断有无肠梗阻、肠套叠。

观察患者关节，判断有无关节肿胀、关节畸形，并观察患者有无步态畸形，可辅助判断患者是否存在关节出血。

实验室检查

血常规检查

为常规检查，适合所有入院患者的筛查。

血常规检查用于判断是否合并细菌感染、有无贫血及血小板数量形态有无异常。

合并细菌感染时患者可出现白细胞增多。血红蛋白、红细胞减少的时候患者提示合并贫血。血小板多正常，减少时提示合并其他血液系统疾病，如免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血等，血小板增多时提示原发血小板增多症可能。

凝血功能

适合于所有出现出血症状的疑似患者的筛查。

凝血功能检查用于判断是否合并凝血异常。

患者出血时间、凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原定量正常。患者血块回缩实验正常。患者部分活化凝血酶原时间（APTT）延长。

凝血因子活性测定

血清学检查用于判断是否存在其他基础疾病及相关抗体是否表达。

部分患者可出现肾功能、肝功能异常。血友病凝血因子Ⅷ活性：C减低或缺乏，vWF：Ag正常。血友病B患者可凝血因子IX：C减低或缺乏。传染病9项检测有助于判断患者是否因反复输血引起相关病毒感染。

抑制物检测

抑制物检测用于治疗效果不如既往时。儿童患者建议首次接受凝血因子后的前20日每5日检测一次，以后21～50日每10日检测一次，此后每年检测两次以上。

抑制物筛选：采用正常血浆与患者血浆1:1混合后，即刻和37℃孵育2小时后再次测定部分活化凝血酶原时间数值，并与正常人及患者本身的部分活化凝血酶原时间进行比较，若不能纠正，则考虑存在抑制物。

抑制物滴度>5 BU/ml，为高滴度抑制物。抑制物滴度≤5BU/ml，为低滴度抑制物。

基因检测

基因检测可用于确定致病基因，可从病因层面辅助诊断本病。

基因检测可为家族中携带者及产前诊断提供依据。

血友病患者可出现基因异常。

尿、粪便常规检查

适用于疑似泌尿系出血的患者。

尿常规可辅助判断有无肾功能异常及泌尿系出血。粪便常规可辅助判断有无消化道出血。

部分患者可出现血尿、蛋白尿、管型尿。部分患者可出现粪便隐血试验阳性。

影像学检查

超声检查

腹部超声检查适用于出现消化道症状的患者，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血等。

腹部超声可观察肝脏大小、脾脏大小及肾脏有无异常及腹腔有无出血、血肿。关节超声可探测血友病关节病的关节积液、滑膜增生等改变。肌肉超声可用于怀疑肌肉血肿的患者。血管超声可用于判断出现下肢水肿及皮肤坏死时有无动静脉血栓形成。

CT、磁共振成像（MRI）检查

腹部CT可用于出现消化道症状的患者，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血等，CT可观察患者是否出现肠梗阻及肠套叠。磁共振成像适用怀疑软组织血肿的患者。

腹部CT可观察肝脏大小、脾脏大小、胆管情况，观察肾脏有无异常。MRI适用怀疑软组织血肿的患者。磁共振成像适用于诊断血友病关节病，不仅能显示关节积液不同时间的出血改变，滑膜增生变化还能早期发现软骨异常。

X线检查

腹部X线片可用于出现腹痛、停止排便、排气的患者。

腹部X线片可观察有无肠梗阻、肠套叠。

患者出现肠梗阻时腹部X片可出现气液平。骨及关节X线片可观察有无关节出血、关节畸形、滑膜炎等。

鉴别诊断

血管性血友病

相似症状

两者均可出现自发性出血及出血时间延长等。

鉴别依据

血管性血友病患者全血细胞计数、部分活化凝血酶原时间／凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原测定均正常。血友病患者部分活化凝血酶原时间延长。

血管性血友病患者瑞斯托霉素血小板无聚集，vWF缺乏或减少，2N型和3型血管性血友病可凝血因子Ⅷ活性＜30 IU/dl。凝血因子Ⅷ活性降低或缺乏，vWF：Ag正常。

获得性血友病

相似症状

两者均可出现皮肤黏膜或内脏出血等。

鉴别依据

获得性血友病很少出现关节畸形，既往无出血史，血友病患者关节出血引起关节畸形常见。

获得性血友病男女均可发病，血友病患者男性多见，女性罕见。

获得性血友病多继发于恶性肿瘤、自身免疫疾病、围产期女性，约50%无明显诱因，而血友病多无诱因，系遗传性疾病。

获得性血友病患者血液检查可见Ⅷ因子或Ⅸ因子抑制物，血友病患者一般血液中无Ⅷ因子或IX因子抑制物，当血友病合并抑制物存在时，需根据病史及基因等进行鉴别。

获得性血友病基因检测正常，血友病患者基因存在异常。

遗传性凝血因子XI缺乏症

相似症状

两者均可出现皮肤黏膜或内脏出血等。

鉴别依据

遗传性凝血因子XI缺乏症系常染色体隐性遗传病，血友病是X连锁隐性遗传病。

遗传性凝血因子XI缺乏症男女均可发病，血友病患者男性多见，女性罕见。

遗传性凝血因子XI缺乏症自发性出血少见，血友病患者常出现自发性或轻度外伤、小手术后出血不止。

遗传性凝血因子XI缺乏症部分活化凝血酶原时间延长，XI因子活性：C降低，血友病患者部分活化凝血酶原时间延长，XI因子活性：C正常，Ⅷ因子活性：C或IX因子活性：C降低。

维生素K依赖凝血因子缺乏症

相似症状

两者均可出现皮肤黏膜或内脏出血等。

鉴别依据

维生素K依赖凝血因子缺乏症常由各种病因引起维生素K缺乏导致凝血异常而出现出血症状。血友病是X 连锁隐性遗传病。

维生素K依赖凝血因子缺乏症常导致Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子和凝血酶原缺乏，血友病多系Ⅷ、Ⅸ因子缺乏。

维生素K依赖凝血因子缺乏症男女均可发病，血友病患者男性多见，女性罕见。

维生素K依赖凝血因子缺乏症凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间均延长，血友病患者部分活化凝血酶原时间延长。

维生素K依赖凝血因子缺乏症Ⅶ因子活性：C、Ⅸ因子活性：C、Ⅹ因子活性：C、II因子活性：C降低；而血友病患者多为Ⅷ因子活性：C或Ⅸ因子活性：C降低。

风湿性关节炎

相似症状

两者均可出现关节肿胀疼痛等。

鉴别依据

风湿性关节炎常无出血症状，血友病所致关节肿胀、畸形多有自发性出血且有家族史。

风湿性关节炎患者常出现抗核抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞包浆抗体等抗体阳性，血友病患者无上述表现。

弥散性血管内凝血

相似症状

两者均可出现皮肤黏膜、内脏出血等。

鉴别依据

弥散性血管内凝血是多种原因导致全身微血管血栓、继发纤溶亢进的一类疾病。血友病是X连锁隐性遗传病。

弥散性血管内凝血患者血浆纤维蛋白原常进行性下降或>4g/L。血友病患者维蛋白原常无明星异常。

弥散性血管内凝血常见微循环衰竭，血友病少见微循环衰竭表现。

治疗原则

血友病的治疗是以替代治疗为主的综合治疗。主要通过加强预防，及时有效治疗出血，避免并发症的发生；禁用阿司匹林等抑制血小板聚集的药物，加强家庭治疗及综合性血友病中心的随访，对于出血严重的患者需强调预防治疗。

一般治疗

“REICE”原则：R代表休息，可将手臂或腿用枕头垫高休息制动。I代表冰敷，可使用湿毛巾包住冰袋敷在出血部位。C代表压迫，可用弹性绷带或弹性袜包扎关节，轻柔的压力有助于限制出血和保护关节。E代表抬高，把出血部位抬高至心脏高度以上，可有效减缓出血。

体征监护：病情严重患者需要进行心电图、呼吸、血压、脉搏及血氧饱和度等必要数据监测。

合理饮食：建议给予高蛋白、高热量、低脂肪、高维生素、易消化的饮食（豆类、新鲜蔬菜、水果、精瘦肉、鱼肉等）。如合并消化道出血则需禁食。

避免药物使用：需避免使用阿司匹林、非甾体抗炎药等药物，因为这些药物可能干扰血小板聚集。

避免肌内注射和外伤：除非必要，应尽量口服给药，避免肌肉注射及外伤引起出血不止。

避免手术：除必要外因避免各类大小手术，以免引起出血不止，如必须手术，则需给予充分的替代治疗。

习惯戒除：治疗期间应绝对禁酒，并且需避免接触可能的变应原。

对症治疗

若患者出现局部轻微出血，可使用局部止血治疗。

常用药品包括纤维蛋白泡沫、凝血酶原、肾上腺素、可吸收明胶海绵等。

急性期治疗

适用于伴消化系统、泌尿系统、中枢神经系统或其他部位活动性出血或需要急诊手术的血友病患者。

患者出血后应立即开始急救，一般建议尽量在出血2小时内输注凝血因子，以减少出血以及出血所带来的损害。切勿等到关节肿痛或其他出血症状严重时才治。

药物治疗

凝血因子

是治疗血友病出血的主要方式。通过补充缺少的凝血因子达到止血的目的。

血友病A首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等；血友病B首选基因重组 FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。

常见不良反应主要为发热、寒战、皮疹、头晕、头痛、关节痛等。对药物成分过敏者禁忌使用。

去氨加压素

主要于轻型血友病A，少数中间型血友病A的治疗。

是一种半合成的抗利尿激素，可促进内皮细胞释放体内存储的vWF和Ⅷ因子。多次使用后疗效差，需及时补充Ⅷ因子。使用期间需监测Ⅷ因子：C。

不良反应主要为面色潮红、水潴留、头痛、恶心、胃痛、过敏反应、低血钾、子宫绞痛等。幼儿慎用、2岁以下儿童禁用，对药物成分过敏者禁用。

抗纤溶药物

可用于血友病患者的辅助治疗。通过保护已经形成的纤维蛋白凝块不被溶解，从而达到止血作用。

常用药物包括氨甲环酸、6-氨基己酸、氨甲苯酸等。

不良反应主要包括头晕、头痛、腹部不适、皮疹、瘙痒、食欲减退等。对药物成分过敏者、泌尿系统出血时禁用。

手术治疗

手术仅适用于关节强直及畸形及假肿瘤引起明显压迫症状的患者。

通过手术改善患者关节活动度，纠正畸形，改善因假肿瘤压迫引起的功能障碍。

手术方式包括滑膜切除、关节成形术、关节置换术及假瘤切除术等。

可为出现关节畸形、关节活动障碍的血友病患者提升生活质量。但是手术创伤大，术后并发症多。

其他治疗

血液制剂

通过输注血液制品补充缺少的凝血因子。仅在无基因重组的纯化Ⅷ因子、Ⅷ因子浓缩制剂及凝血酶原复合物的情况下使用。

主要制剂包括新鲜冰冻血浆、冷沉淀。

不良反应主要包括引起过敏反应、发热反应，有感染肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、溶血等风险。

严重肺水肿及严重肝肾功能障碍的患者需谨慎输血。

抑制物的处理

血友病患者长期反复输注血液制品及凝血因子制剂会产生Ⅷ因子、IX因子抑制物。抑制物的产生可破坏Ⅷ因子、IX因子，使输注效果减低，无法有效及时止血。主要通过免疫抑制治疗及旁路治疗来改善出血。

常有药物包括免疫抑制药物（如糖皮质激素、人免疫球蛋白等）、凝血酶原复合物及重组人活化因子Ⅶ等。

不良反应主要包括发热、寒战、皮疹、头晕、头痛、关节痛、皮疹、食欲减退等。

对药物成分过敏者禁忌使用。

物理治疗及康复训练

主要用于血友病关节出血、关节肿胀、关节畸形、关节僵硬等患者。

可以促进肌肉、关节的积血吸收、消炎消肿、维持正常的肌纤维长度，维持并且改善关节的活动范围。

非出血期的积极适当的运动对强壮肌肉、预防出血非常重要。

需在有经验的理疗师指导下进行。

前沿治疗

基因治疗

目前已有临床试验将Ⅷ因子、Ⅸ因子合成的正常基因，通过一系列方法导入人体，以纠正基因缺陷，生成具有活性的Ⅷ因子、Ⅸ因子。

基因重组新技术

潜在的新疗法的目标是用目的分子修饰的方法提高重组因子VIII的合成和分泌。

局部用人重组凝血酶

血友病患者在手术前要接受凝血因子浓缩物输注，其体内的凝血因子水平与非血友病患者相近。近来，在一些国家已经批准局部用人重组凝血酶用于辅助外科手术止血。

利妥昔单抗

利妥昔单抗（人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体）已经被成功应用于一些传统的免疫耐受诱导治疗无效的抑制物阳性的血友病A或B患者。

含有血管性血友病因子（VWF）的产品

使用von Willebrand 因子/因子VIII (VWF/FVIII)复合物进行免疫耐受诱导治疗取得了较好的效果。

但目前国内市场上尚无此类产品。

预后

日常

血友病无法治愈。

血友病会影响正常的生活和工作，严重时可能导致关节畸形，甚至危及生命。影响正常生活和工作：较轻的外伤就会出血不止，导致患者处处小心翼翼，甚至还需要限制活动范围与强度，影响正常生活和工作。导致关节畸形：血友病患者的膝关节、踝关节等部位，可能在没有任何外伤的情况下发生血肿，引起关节肿胀、僵硬，甚至导致畸形。危及生命：严重的出血会威胁到患者的生命安全。

仅接受按需治疗的患者虽然能缓解症状，改善出血、延缓血友病关节病的发生，但仍无法避免畸形导致残疾。正规接受标准预防的患者其预期寿命接近正常人群。

日常生活

饮食

多补充富含蛋白质的食物，如瘦肉、鸡蛋及牛奶等，多摄入富含维生素的食物，如新鲜蔬菜水果、红薯等。

避免进食不易消化且易塞牙的食物，如芹菜、菠菜、未煮烂的牛肉、羊肉等，避免剔牙引起的出血。

避免进食烧烤等油炸及刺激性食物，避免导致牙龈出血。

避免进食过期、变质食物，引起腹泻等症状刺激消化道出现消化道出血。

规律饮食，避免暴饮、暴食，避免饮酒。

消化道出血患者需禁食等。

发病期建议进食软食，细嚼慢咽，避免损伤口腔及消化道。

生活规律

保持良好的作息，保证充足的睡眠时间，避免劳累、熬夜。

控制情绪，避免情绪过于激动。

运动与休息结合

病情允许时，适当运动可增加免疫力，建议低强度、短时间运动。

不易劳累，注意休息，病情较重者有活动性出血患者需卧床休息。

一般血友病患者应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作。有活动性出血的患者应限制其活动范围及活动强度。

血友病患者进行体育锻炼时建议佩戴防护器具，并避免进行身体接触性运动。

家庭护理

对于关节出血的患者应积极采取RICE法辅助止血。具体为：R-休息，患侧关节需功能位制动，大于12小时；I－冷敷，患者需每2小时进行一次冷敷，每次持续10～15分钟；C－加压，患者可通过弹力绷带加压包扎；E－抬高：将患肢抬高过心脏的位置。

家人应注意观察患者的病情，照顾患者的起居，为患者提供良好的家庭氛围。

经常开导和鼓励患者，积极治疗，保持放松的心情。

多开窗通风，保持家庭屋内空气流通。

建议患者每餐前后使用温盐水漱口。

患者及家庭应接受有关疾病的相关知识教育，对除外FVIII：C抑制物、病情不稳定、小于3岁儿童外，均可接受家庭治疗。

若患者出现鼻出血时可让患者坐位，并给予前额部冰敷。

建议患者避免使用对血小板产生影响的药物，如阿司匹林等。

出现血尿时建议患者多饮水，并及时就医。出现呕血便血时建议患者禁食，并及时就医。

预防

预防患病

血友病患者应严格婚前检查，产前诊断是减少血友病发生的重要方法。

预防复发

接受标准的预防治疗是指间隔一定的时间定期给予凝血因子来防止出血，从而达到保护关节目的，严格遵循医生制定的治疗方案，做到定期治疗，定期复查。

避免进行身体接触性运动如足球、篮球、橄榄球、摔跤、拳击等运动，进行体育锻炼时建议佩戴防护器具。

日常注意避免外伤、尽量避免静脉及皮下、肌肉注射及有创检查。

定期进行血友病关节功能评估，从而为制定及调整预防治疗方案及处理关节病提供依据。

避免使用阿司匹林和非甾体抗炎类药物。

避免接触性运动。

应该（服从）坚持预防治疗。

避免肌内免疫接种。

预后

血友病无法治愈。

血友病会影响正常的生活和工作，严重时可能导致关节畸形，甚至危及生命。影响正常生活和工作：较轻的外伤就会出血不止，导致患者处处小心翼翼，甚至还需要限制活动范围与强度，影响正常生活和工作。导致关节畸形：血友病患者的膝关节、踝关节等部位，可能在没有任何外伤的情况下发生血肿，引起关节肿胀、僵硬，甚至导致畸形。危及生命：严重的出血会威胁到患者的生命安全。

仅接受按需治疗的患者虽然能缓解症状，改善出血、延缓血友病关节病的发生，但仍无法避免畸形导致残疾。正规接受标准预防的患者其预期寿命接近正常人群

日常生活

饮食

多补充富含蛋白质的食物，如瘦肉、鸡蛋及牛奶等，多摄入富含维生素的食物，如新鲜蔬菜水果、红薯等。

避免进食不易消化且易塞牙的食物，如芹菜、菠菜、未煮烂的牛肉、羊肉等，避免剔牙引起的出血。

避免进食烧烤等油炸及刺激性食物，避免导致牙龈出血。

避免进食过期、变质食物，引起腹泻等症状刺激消化道出现消化道出血。

规律饮食，避免暴饮、暴食，避免饮酒。

消化道出血患者需禁食等。

发病期建议进食软食，细嚼慢咽，避免损伤口腔及消化道。

生活规律

保持良好的作息，保证充足的睡眠时间，避免劳累、熬夜。

控制情绪，避免情绪过于激动。

运动与休息结合

病情允许时，适当运动可增加免疫力，建议低强度、短时间运动。

不易劳累，注意休息，病情较重者有活动性出血患者需卧床休息。

一般血友病患者应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作。有活动性出血的患者应限制其活动范围及活动强度。

血友病患者进行体育锻炼时建议佩戴防护器具，并避免进行身体接触性运动。

家庭护理

对于关节出血的患者应积极采取RICE法辅助止血。具体为：R-休息，患侧关节需功能位制动，大于12小时；I－冷敷，患者需每2小时进行一次冷敷，每次持续10～15分钟；C－加压，患者可通过弹力绷带加压包扎；E－抬高：将患肢抬高过心脏的位置。

家人应注意观察患者的病情，照顾患者的起居，为患者提供良好的家庭氛围。

经常开导和鼓励患者，积极治疗，保持放松的心情。

多开窗通风，保持家庭屋内空气流通。

建议患者每餐前后使用温盐水漱口。

患者及家庭应接受有关疾病的相关知识教育，对除外FVIII：C抑制物、病情不稳定、小于3岁儿童外，均可接受家庭治疗。

若患者出现鼻出血时可让患者坐位，并给予前额部冰敷。

建议患者避免使用对血小板产生影响的药物，如阿司匹林等。

出现血尿时建议患者多饮水，并及时就医。出现呕血便血时建议患者禁食，并及时就医。

预防

预防患病

血友病患者应严格婚前检查，产前诊断是减少血友病发生的重要方法。

预防复发

接受标准的预防治疗是指间隔一定的时间定期给予凝血因子来防止出血，从而达到保护关节目的，严格遵循医生制定的治疗方案，做到定期治疗，定期复查。

避免进行身体接触性运动如足球、篮球、橄榄球、摔跤、拳击等运动，进行体育锻炼时建议佩戴防护器具。

日常注意避免外伤、尽量避免静脉及皮下、肌肉注射及有创检查。

定期进行血友病关节功能评估，从而为制定及调整预防治疗方案及处理关节病提供依据。

避免使用阿司匹林和非甾体抗炎类药物。

避免接触性运动。

应该（服从）坚持预防治疗。

避免肌内免疫接种。