糖尿病神经病变（diabetic neuropathy，DN）可累及中枢神经及周围神经[1,2,3]，以糖尿病周围神经病变（DPN）较多见。近年来，DN的诊治水平有较大幅度的提高。专家学者的基础研究及临床研究为DN的诊治提供了较科学的依据。权威组织制定了诊治指南，有效地引导了该领域的诊疗规范化进程。但有研究[4,5]发现，超过半数的糖尿病患者会有神经病变的进行性恶化，出现周围和自主神经功能障碍。因此，深入研究DN的发病机制，进一步探索对于DN更好的诊治策略非常必要。本文针对目前DN诊治的若干成就及亟待解决的问题作一述评。
一、DPN诊疗的热点问题
（一）明确了DPN的统一标准
目前，中华医学会糖尿病学分会（CDS）[6]和美国糖尿病学会（ADA）糖尿病防治指南中[7]，DPN诊断的基本条件具有一致性。其诊断DPN的基本条件为：（1）明确的糖尿病病史；（2）诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；（3）临床症状和体征与DPN的表现相符；（4）有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1项异常，临床诊断为DPN。
同时，CDS和ADA在DPN的分层诊断相一致。糖尿病远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）的诊断分为4层：第一层指有DSPN的症状或体征，同时存在神经传导功能异常，可确诊；第二层指有DSPN的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性，可临床诊断；第三层指有DSPN的症状但无体征或无症状但有1项体征阳性，为疑似诊断；第四层指无症状和体征，仅存在神经传导功能异常，为亚临床诊断。根据症状和体征检查不能确诊，需进行鉴别诊断的患者，可做神经电生理检查，以明确诊断。
但CDS和ADA在DPN的分类上有区别。目前，国内主要根据受累周围神经的分布及临床表现分型，分为DSPN、近端运动神经病变、局灶性单神经病变（或称为单神经病变）、非对称性的多发局灶性神经病变、多发神经根病变和自主神经病变[6,8]。该分型方法既有具体的疾病，又有相应的临床表现，临床医师便于理解和掌握，目前在国内应用较为广泛。ADA糖尿病防治指南中，对神经病变的分类沿用了神经解剖的特征，如细小神经纤维型、粗神经纤维型等。临床上基层医师还要将神经类型、分布等解剖学特征转换为浅感觉、深感觉或运动神经病变方可诊断。实际工作中不容易记忆和掌握该分型标准。
排除诊断是DPN精准诊断的重要环节，诊断DPN时需排除以下情况：（1）其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征；（2）严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等；（3）药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以做神经肌电图检查。CDS和ADA均强调这一点。
（二）无症状DN的筛查诊断的临床循证
DPN受损部位主要表现为疼、木、麻、感觉异常等，依据临床症状可疑诊DPN，约50%的DPN患者无临床症状，无症状的DN依靠体征筛查或神经电生理检查方可诊断。目前诊断DPN最客观可靠的方法是神经电生理检查，但需要一定的设备和专业技术，不利于推广，且神经传导功能不能查出无髓鞘的浅感觉神经病变，借助于感觉定量检查可以弥补神经传导功能的不足。常用的DPN体征筛查方法包括踝反射、压力觉、振动觉、针刺觉和温度觉5种，其中踝反射检查反映的是有髓鞘深感觉传入神经及有髓鞘运动传出神经，振动觉和压力觉检查反映的是深感觉有髓鞘神经，温度觉及针刺觉检查反映的是无髓鞘的细神经纤维。由于上述5种检查方法各自所反映的神经纤维类型有限，均有一定的局限性，单项筛查在临床筛查中会低估DN的患病率。
2010年ADA认定的5种临床体征筛查方法，每项检查的侧重点各有不同，单用一种方法缺乏特异性且漏诊率高，多项组合有较好的敏感性和特异性，但5种筛查全部运用在临床，不仅费时繁杂，而且造成资源的浪费。因此，研究最佳组合的筛查方式变得尤为重要。自2011年4月至2012年3月，由国内21家三级甲等医院参与的共纳入3 883例患者的研究[9]显示，分别在5项体征检查中任选1、2、3、4和5项中曲线下面积（area under the curve，AUC）最大值进行排列，结果显示只取3种（踝反射+振动觉+温度觉）时AUC值出现拐点，接近5种检查全做的AUC值，即DPN 5项筛查简化为3项组合（踝反射、振动觉及温度觉），其敏感性和特异性效果等同。因此踝反射+振动觉+温度觉的组合为最优筛查组合，可作为筛查DPN的有效简便方法[9,10]。
立足我国国情，并在循证医学的支持下，将5项筛查简化为3项，有可能降低当地初级保健设施的成本，并使服务不足的人群能够更多地获得护理。我们同时建议对于无症状的DN筛查的时机和频率为：2型糖尿病诊断时、1型糖尿病诊断后5年进行筛查，以后至少每年筛查一次。
（三）抗氧化治疗DN的有效性证据
高血糖、低血糖及血糖波动在糖尿病治疗期间非常常见，这些均会导致氧化应激。临床研究发现，糖化血红蛋白含量相近的患者，血糖波动幅度大者发生慢性并发症的风险更大[11,12]。因此，我们推测糖尿病状态下，血糖波动可能通过改变海马Tau蛋白磷酸化程度影响认知功能，从而导致DPN。此外，我们团队在动物实验中通过抗氧化干预观察到抗氧化应激使线粒体得到保护[13,14]。
2011年美国临床内分泌医师学会指出，DN治疗应强调减少氧化应激，并改善血糖控制，辅以改善血脂和高血压（A级证据、1级最佳证据水平）[15]。2017年CDS指南中明确了氧化应激作为DN的重要发病机制，并建议抗氧化应激治疗。有较多的循证证据显示抗氧化应激治疗的有效性[16,17]。因此，抗氧化应激在DN的治疗中非常重要。
（四）微循环障碍是DN的重要原因
糖尿病并发症包括大血管和微血管并发症，DN属于后者。一是由于先天解剖学特征决定的。在粗神经鞘膜周边有丰富的侧支循环，弥补小动脉不易穿过鞘膜进入髓鞘，造成血管在鞘内轴索分布不足。长期的高血糖暴露下微血管受损，导致缺血缺氧[18]。同时，细神经几乎无大血管直接供血，依靠小动脉毛细网络滋养。糖尿病背景下，毛细血管网络受损，血液直接通过动静脉分流进入静脉，神经组织不能得到充分血供，导致DPN的微血管受损[19]。当然，糖尿病背景下也可以直接损伤神经。二是长期的高血糖可诱导微血管的基膜增厚、通透性增加、血管舒张功能障碍及血液流变学异常，而微血管的这些变化通过破坏离子平衡、血管通透性及血液神经屏障等机制进而导致DPN的发生、发展。
根据这一点我们可以明确，改善微循环对DN的治疗是有效的。因此，在CDS指南中将改善循环作为DN的对因治疗。常用药如前列腺素E1、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等[20]。
目前，有学者提出，神经内微血管的改变形成了一个低氧环境，有可能破坏施万细胞的功能，促进炎症级联的激活，从而导致神经退化[21]，同时，高血糖、血脂异常对施万细胞代谢的破坏致神经毒性中间体的积累，使轴突和血管易受损伤[22]。我们或许可以通过基因敲除小鼠模型，以了解施万细胞表达的基因在DN病理生理学中的特殊作用，以及它在轴索和神经髓鞘病变方面的贡献。
（五）痛性糖尿病治疗的有效证据
糖尿病痛性周围神经病变可分为急性、慢性和糖尿病痛性神经病变综合征。
糖尿病急性痛性周围神经病变主要侵犯下肢神经、躯干神经和颅神经。主要表现为痛觉过敏及放电样感觉、针刺样疼痛、烧灼样疼痛，疼痛剧烈时呈撕裂样或刀刺样疼痛，多在夜间加重，多伴有麻木感。
慢性病变在糖尿病痛性神经病变病例中常见，主要侵犯四肢，以下肢及足部为主。多起病隐匿，患者逐渐出现双侧肢端对称性的感觉异常。主要表现为肢端麻木感、蚁行感、针刺感或灼热感，同时伴有感觉减退，有类似戴手套、袜套样的感觉。部分患者可出现感觉过敏，对冷、热、触摸都极为敏感，甚至对轻柔抚摸也难以忍受。
糖尿病痛性神经病变综合征多为自发性疼痛，疼痛往往十分剧烈，似刀割样感觉，并常常伴有焦虑、抑郁等精神障碍，导致患者生活质量显著下降。近二十余年已有大量随机对照的临床试验证实了多种药物对糖尿病痛性神经病变疼痛治疗的有效性。常用的治疗药物为抗惊厥类药物如普瑞巴林、加巴喷丁，抗抑郁类药物如度洛西汀。
CDS指南建议治疗糖尿病痛性神经病变的药物有抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平）、抗忧郁药物（度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普兰等）、阿片类药物（曲马多和羟考酮）和辣椒素等。2017年ADA有关糖尿病痛性神经病变的治疗建议：普瑞巴林或度洛西丁作为治疗痛性神经病的首选药物（A级）。美国神经病学学会指南中对度洛西汀的推荐级别为B级，欧洲神经病学学会联盟为A级。
因此，循证医学证据显示普瑞巴林联合度洛西丁对治疗糖尿病痛性神经病变有明确的疗效[23]。但是疼痛是一个复杂的问题，目前，国内对神经病理性疼痛尚无明确特效药物，临床上传统的镇痛药物治疗效果欠佳，部分患者仍无法得到满意的治疗，疼痛机制的研究及有效药物的开发是专家学者关注的热点问题。
二、DN诊断中的困惑
（一）糖尿病中枢神经病变有待于进一步研究
糖尿病中枢神经病变是指在糖尿病的背景下，大脑、小脑、脑干、一级运动神经元及脊髓内上下穿梭的神经纤维损伤而造成的病变。目前，人们认识到糖尿病中枢神经病变可引起糖尿病认知功能障碍、大脑白质脱髓鞘、白质脑病、锥体束损伤及脊髓病变等已是不争的事实。锥体束受损是指从大脑皮质运动区神经元细胞发出的终止于脊髓前角细胞的有髓鞘运动神经纤维的病变。糖尿病中枢神经病变的研究与周围神经病变一样重要，但国内目前对糖尿病中枢神经病变的研究少有论及。经皮颅、脊髓电刺激，诱发电位测定中枢运动神经传导时间，评估中枢运动神经功能已成为可能，除此之外应用新的方法从新的角度认识中枢神经病变很有必要。
糖尿病认知功能障碍，采用功能影像学的方法利用MRI技术，可对认知中枢的海马等进行定位，清楚成像、计算其体积，利用波谱分析海马内生化物质，其中对N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌醇、肌酸（creatine，Cr）、胆碱生化浓度测量，具有较高的重复性和稳定性[24,25,26]。可通过化合物浓度的变化来反映认知障碍等神经退行性改变的病理变化及形成机制。有研究[27,28]表明，糖尿病患者海马体积缩小与蒙特利尔认知评估量表评分呈正相关，组成神经细胞结构的NAA波谱分析表明，双侧NAA/Cr减少。通过MRI对糖尿病模型大鼠头部扫描研究的脱髓鞘改变的影像学与血糖、血脂等代谢指标的关系，是认识在高血糖的暴露下中枢神经受损的一项很有意义的研究方法。功能影像学的应用使糖尿病中枢神经受损的研究成为可能。
Tesfaye等[29,30,31]认为，周围神经痛源头可能在脊髓、脊髓丘脑束及丘脑神经元。利用MRI查找痛性神经病变的关键区域对揭示神经痛的机制及防治神经痛有较高的学术和实用价值。脊髓MRI、丘脑光谱、MRI灌注成像、脑容量分析、功能MRI研究，是国内外学者关注的热点。
（二）缺乏DN早期诊断的方法和技术
由于约半数DPN患者无任何临床症状，所以，目前DPN的早期诊断必须依靠仔细的踝反射、压力觉、振动觉、针刺觉和温度觉5项筛查，有神经病变症状或无症状合并远端感觉缺失及踝反射缺失、深感觉障碍多个神经系统体征异常者，均高度提示DPN[6]。尽管是临床可疑患者，未必是早期病变。临床诊断中还可以选择定量感觉检查、定量自主神经检查、皮肤活检、角膜共聚焦显微镜等，这些偏重于小神经/无髓神经纤维功能的检测，具有早期诊断DPN的潜力。但在临床实际中，患者出现阳性体征或筛查提示DPN，临床医师才对DPN的发生发展进行干预。事实上，目前缺乏DN早期诊断的特异性检测指标，新的技术、新的检查方法亟待问世。因此，针对DN进行横断面研究，包括大型流行病学调查，观察性研究以及试验性研究，包括各种干预研究和队列研究等具有重大意义。
（三）DPN筛查在基层推广
大部分的DPN患者是通过临床症状和体征确诊的，因此，准确认识DN并进行有效筛查至关重要。初级卫生保健机构的医疗设备先进性不足甚至缺乏基础医疗设施，主要依靠临床症状和体征诊断DPN。我们在前面已经提到，仅通过临床症状+体征初步诊断为疑似的患者最终诊断转化为确诊的比例占59%；而通过临床症状+体征+神经电生理检查初步诊断为临床诊断的患者，最终确诊的比例达87%[9]。因此，基层医疗机构医师能够详细地询问病史、准确把握DN的症状、规范体格检查，结合排除其他诊断的情况下，做好DPN的筛查工作，将会有助于患者DPN的早期诊治，这就要求加强基层专业人才队伍建设，加大力度培训，尽快培养一批以全科医师为主的较高层次的基层专业人才。
综上所述，对DN的认识随着现代医学技术的进步逐渐深入，世界上各医学权威机构相继制定相应指南，对DN的诊治实施规范化起到了有益的作用。但DN的复杂性，尤其在DN的一些领域里还存在着不可知性，给诊断和治疗带来了困惑。DN的防治还任重而道远。我们相信医学的不断进步，将会带来对DN的清楚认识及有效的防治。
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