【专题笔谈】2型糖尿病缓解定义及标准

文章来源：中华糖尿病杂志,2019,11(6): 374-378

作者：许雯 翁建平

单位：中山大学附属第三医院 中国科学技术大学附属第一医院

摘要

糖尿病是一组由遗传因素与环境因素长期共同作用所导致的终身性疾病，但既往已经发现某些治疗方式可使部分2型糖尿病患者实现'缓解（remission）'—即无需用药而使血糖恢复至正常水平，并维持一段时间。随着研究的深入和医学技术的发展，越来越多有关糖尿病干预的医学文章和述评使用术语'缓解'作为糖尿病治疗的结局之一。然而，国内外研究中对2型糖尿病缓解的定义及标准等在血糖值及维持的具体时间方面尚存在一些差异。本文将对目前经研究证实可使2型糖尿病'缓解'的三类干预措施相关研究的方法、缓解结果及定义进行总结分析，以加深对缓解标准及其意义的认识。

糖尿病是一组由遗传和环境因素的复合病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）利用缺陷所致。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱^[1]。糖尿病是影响人类健康的重大疾病之一。国际糖尿病联盟（IDF）发布的世界糖尿病地图（第8版）显示，全球约4.25亿20岁以上成人患有糖尿病，2045年这一数字预计将增长至6.29亿。中国是糖尿病患者数第一大国，成年糖尿病患者超过1亿，糖尿病及其相关并发症医疗支出高^[2]。

2型糖尿病占所有糖尿病的90%~95%，是一种遗传因素与环境因素长期共同作用所导致的终身性疾病。高血糖等代谢紊乱可以导致多种急、慢性并发症的发生，严重影响患者的生活质量，增加经济负担。糖尿病治疗的近期目标是通过控制高血糖和代谢紊乱来消除糖尿病症状并防止出现急性并发症，远期目标则是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高生活质量和延长寿命的目的^[3]。

早在1959年，人们就发现通过某些治疗方式可使部分2型糖尿病患者实现'缓解（remission）'—即无需用药而使血糖恢复至正常水平，并维持一段时间。这项研究发现，部分（184/550）新诊断糖尿病患者经单纯饮食治疗后，可长达1~6年未出现高血糖复发^[4]。随着研究的深入和医学技术的发展，越来越多有关糖尿病干预的医学文章和述评使用术语'缓解'作为糖尿病治疗的结局之一^[5]。然而，由于糖尿病以持续存在的高血糖为特征，并可能在短时间内受到日常治疗方案或事件（药物、饮食、运动、并发疾病）的影响，故无法轻易明确缓解的定义或标准^[5]。截至目前，国内外研究中对2型糖尿病缓解的定义及标准等在血糖值及维持的具体时间方面尚存在一些差异。

目前，经研究证实的可使2型糖尿病'缓解'的方法可以归为三类：针对超重/肥胖患者的强化生活方式干预和代谢手术治疗，以及针对新诊断患者的药物治疗（包括强化胰岛素治疗和口服降糖药治疗）。本文就这三类干预措施相关研究的方法、缓解结果及定义进行总结分析，以加深对缓解标准及其意义的认识。

一、强化生活方式干预诱导的超重/肥胖2型糖尿病患者的缓解

在过去40年中，每日热量摄入≤800 kcal（1 kcal=4.18 kJ）饮食的极低热量饮食（very low calorie diet, VLCD）被用于快速减重，其在肥胖管理中的应用得到某些指南的认可^[6]。近年多项小样本量研究证实，在合并肥胖的2型糖尿病患者中，VLCD可有效降低血糖水平，诱导糖尿病缓解。在一项单中心、前瞻性纵向研究中，30例超重/肥胖2型糖尿病患者停用降糖药后接受了为期8周的VLCD治疗（624~700 kcal/d），随后2周内逐步恢复同等热量的正常饮食，最后再接受为期6个月结构化的体重维持方案^[7]。这种强化而持续的减重方案使40%的患者实现了至少6个月的糖尿病缓解^[7]。另一项泰国研究对20例肥胖糖尿病患者进行了8周VLCD（600 kcal/d）治疗^[8]。治疗2周后患者的血糖水平即得到迅速改善，第8和第12周时的糖尿病缓解率高达79%，12个月后缓解率仍有约30%^[8]。这提示VLCD可在短期内促进糖尿病缓解，并可持续较长时间，据分析该作用可能与体重下降有关^[9]。两项研究均将无需降糖药物治疗的情况下空腹血糖（FPG）<7 mmol/L作为糖尿病缓解的标准，另外第二项研究中增加了糖化血红蛋白（HbA_1c）<6.5%的标准。

Look AHEAD研究是一项在美国16个研究中心进行的大型随机对照研究，5 145例患者随机接受强化生活方式干预（干预组）或糖尿病支持教育（对照组），其中干预组患者接受热量摄入1 200~1 800 kcal/d的代餐产品，且每周进行至少175 min的中等强度的体力活动^[10]。对其中4 503例体质指数（BMI）≥25 kg/m²患者的4年研究结果显示，与糖尿病支持教育相比，强化生活方式干预实现部分或完全缓解的可能性更高，第1年和第4年时的缓解率分别为11.5%比2%和7.3%比2%（均P<0.001）^[11]。在该研究中，糖尿病缓解定义为：在无需降糖药物的情况下，部分缓解为从糖尿病转变为糖尿病前期的血糖水平（FPG 5.6~7.0 mmol/L且HbA_1c 5.7%~6.5%），完全缓解为从糖尿病转变为血糖正常状态（FPG<5.6 mmol/L且HbA_1c<5.7%）^[11]。

DiRECT研究是一项在英国49个初级护理中心开展的开放标签随机研究，以评估实施强化体重管理能否实现2型糖尿病的缓解^[12]。将306例BMI 27~45 kg/m²的成人2型糖尿病患者按1∶1随机分入干预组或对照组：干预组接受体重管理计划治疗，对照组则接受指南推荐的最优治疗。体重管理计划包括3~5个月的低热量饮食（825~853 kcal/d）并维持日常体力活动，随后恢复结构化饮食，以实现长期体重维持。第12个月时，46%的干预组患者达到糖尿病缓解，而对照组仅4%（组间P<0.000 1）^[12]，且体重降幅越大，糖尿病缓解率越高：体重增加者中无人出现缓解，而体重减轻0~5、5~10、10~15 kg和≥15 kg的患者的缓解率分别为7%、34%、57%和86%^[12]。近期DiRECT研究公布了2年研究数据，干预组仍有36%的患者达到糖尿病缓解，而对照组仅有3%（P<0.000 1）^[13]。对于体重减轻≥10 kg的患者，缓解率可高达64%^[13]。DiRECT研究中，糖尿病缓解定义为HbA_1c<6.5%，停用所有降糖药物≥2个月^[12]。

综上，在强化生活方式干预对超重或肥胖2型糖尿病患者的干预研究中，各研究中减重措施的严格程度、缓解的血糖标准及持续时间均不相同，进行综合分析有助于对缓解结果间的差异有更准确的理解。

二、代谢手术诱导的超重/肥胖2型糖尿病患者的缓解

某些胃肠（gastrointestinal，GI）手术可给许多患者带来显著而持久的体重减轻和2型糖尿病病情的改善，为糖尿病合并肥胖的治疗开辟了新的途径。这种GI手术又被称为'代谢手术（metabolic surgery）'。Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-y gastric bypass，RYGB）、垂直袖状胃切除术（vertical sleeve gastrectomy，VSG）、腹腔镜下可调节胃束带术（laparoscopic adjustable gastric banding, LAGB）和经典型胆胰旁路术（biliopancreatic bypass，BPD）或伴十二指肠转位变异的胆胰旁路术是常用的代谢手术术式，其中RYGB是标准术式^[14]。2019年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病治疗指南推荐，代谢手术应作为BMI≥40 kg/m²（亚裔美国人BMI≥37.5 kg/m²）且适合外科手术治疗的2型糖尿病患者的治疗选择之一^[6]。对于BMI 35.0~39.9 kg/m²（亚裔美国人32.5~37.4 kg/m²）的成人患者，如若采用合理的非手术方案未能持续减重和改善合并症（包括高血糖），代谢手术也是推荐的治疗选择之一^[6]。

目前，在肥胖2型糖尿病患者中对比RYGB与降糖药物或其他代谢手术治疗作用的随机对照研究正在不断增加。一项纳入150例肥胖2型糖尿病患者的单中心非盲法随机对照研究结果显示，1年时强化降糖药组的缓解率为12%，而在强化降糖药基础上RYGB组或VSG组患者的缓解率分别为42%和37%（与强化降糖药组相比，均P<0.01）^[15]。汇总多项随机对照研究显示，RYGB手术较其他代谢手术的缓解率更高，持续时间更长^[6]。术后随访1~5年期间的糖尿病缓解率为30%~63%，中位缓解时间为8.3年^[6]。现有资料表明，随着时间的推移，糖尿病缓解率会逐渐降低，最初缓解的患者中有35%~50%甚至更多最终出现复发^[16]。但无论复发与否，大多数患者能在5~15年内维持血糖控制的显著改善^[6]。分析显示，年龄更轻、糖尿病病程更短、未使用胰岛素、持续减重、更好的血糖控制及腹部内脏脂肪含量较高与糖尿病缓解率更高和（或）体重反弹风险更低相关^[6]。一项综合分析显示，纳入的探讨RYGB对糖尿病缓解影响的10项大型临床研究（n>100）中，缓解定义均为：无需降糖药物的情况下，完全缓解为HbA_1c≤6.0%，部分缓解为HbA_1c≤6.5%^[17]。

三、降糖药物诱导的新诊断2型糖尿病患者的缓解

除了以减重为目标的干预策略可对部分合并肥胖的2型糖尿病有缓解作用外，多项研究也显示了一些药物治疗（如短期胰岛素强化治疗、口服降糖药治疗）也可使部分新诊断2型糖尿病患者达到并维持一段时间的缓解。

短期胰岛素强化治疗可迅速而有效地控制新诊断2型糖尿病患者的高血糖，可以使部分患者达到糖尿病缓解。1997年，Ilkova等^[18]率先对新诊断2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗，13例患者经2周的持续皮下胰岛素输注（CSII）治疗后，其中9例仅通过规律运动和饮食干预即可使血糖维持在FPG<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）<10 mmol/L达9~36个月。2004年，我们团队使用CSII对138例新诊断2型糖尿病患者进行短期强化治疗，结果显示，第3、6、12、24个月时的缓解率分别为72.6%、67.0%、47.1%和42.3%，并首次提出胰岛β细胞功能尤其是急性胰岛素反应（acute insulin reaction，AIR）的恢复与糖尿病缓解有关^[19]。在对这一研究人群随诊两年后进一步证实，短期胰岛素强化治疗后AIR改善维持时间长与患者获得糖尿病缓解密切相关^[20]。随后，团队进一步对382例新诊断2型糖尿病患者进行了一项多中心、随机、平行对照研究。1年的结果显示，口服降糖药组的缓解率为26.7%，而两个胰岛素强化治疗组的缓解率更高，CSII组和每日多次皮下注射胰岛素组分别为51.1%和44.9%（P=0.001 2）^[21]。中国的这两项研究较Ilkova等的研究在缓解的标准上更为严格，定义为未用药的情况下维持FPG<7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L且超过12个月^[19,21]。对中国的7项研究进行Meta分析显示，短期胰岛素强化治疗可改善新诊断2型糖尿病患者的基本病理生理机制即胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，有可能可以改变疾病进程^[22]。

在一项纳入60例新诊断2型糖尿病患者的研究中，分别接受格列齐特或预混胰岛素治疗的两组患者的基线及6个月时的血糖和HbA_1c水平均相当，随访6个月时，格列齐特组和胰岛素组分别有3.33%和80%患者达到缓解，而随访12个月分别有0.5%和62.5%的患者维持缓解状态^[23]。该研究中，缓解定义为无需药物治疗后仍能维持正常血糖水平≥1个月^[23]。一项在129例新诊断中国2型糖尿病患者中进行的随机对照研究显示，与单纯口服降糖药组相比，口服降糖药联合胰岛素组可使更多的患者缓解超过1年（37.9%比20.9%）^[24]。另一项随机对照研究发现，与单纯采用胰岛素强化治疗的患者相比，胰岛素强化联合吡格列酮治疗4个月的患者在随访3个月后的缓解率更高（46.8%比61.7%，P<0.05），且血糖达标所需的胰岛素强化治疗时间更短（P<0.05）^[25]。这两项研究中，缓解均定义为在随访期间，患者可在无需药物治疗的情况下维持最佳血糖控制（FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L）^[24,25]。

因此，在诱导糖尿病缓解方面，外源性胰岛素的作用显著优于内源性胰岛素。其潜在机制可能是外源性胰岛素对糖毒性更快速解除后诱导'β细胞休息'，促使部分β细胞功能恢复的结果。但尽管如此，口服降糖药物可缩短胰岛素强化治疗的时间，增加长期缓解机会，可能也有一定的临床价值。在药物治疗对新诊断2型糖尿病患者的缓解研究中，缓解的定义和标准除个别早期的研究外，多数研究采用的标准为达到FPG<6.1 mmol/L，2 hPG<8.0 mmol/L，或FPG<7.0 mmol/L，2hPG< 10.0 mmol/L这样的正常或接近正常血糖水平。

目前的研究显示，能够通过一定的治疗措施达到缓解状态的2型糖尿患者群可分为两类：一类是迅速严格降糖后的新诊断2型糖尿病患者，另一类是强化减重治疗后的合并超重/肥胖的2型糖尿病患者，提示这两类人群可能处于可代偿或暂时可代偿的β细胞功能受损的病理生理阶段，在解除糖毒性或通过减重降低β细胞负荷后可能诱导出现一段时间的病情缓解。

2型糖尿病缓解相关研究所定义的缓解标准有所差异，主要表现在三个方面：首先是采用的血糖指标不一致。国外研究多采用FPG和（或）HbA₁c来表示血糖控制水平，而国内研究则以FPG及2hPG来表示，这符合早期中国2型糖尿病患者餐后血糖升高的特点，对餐后血糖的评估更能代表患者的血糖恢复状况。其次，各定义采用的血糖界值不同，可以概括为两个，一个是低于糖尿病诊断值（国外HbA_1c<6.5%，FPG<7.0 mmol/L；中国FPG< 7.0 mmol/L，2 hPG<11.1 mmol/L），另一个是低于正常血糖值上限或者说是糖尿病前期诊断值（国外HbA_1c< 6.0%，FPG<5.6 mmol/L，中国FPG<6.1 mmol/L，2hPG< 8.0 mmol/L）。此外，研究中对'无药缓解'维持的观察时间也有不同，如1个月、6个月、1年或2年甚至更长时间。

2009年ADA'如何定义糖尿病治愈专家联合声明'中对糖尿病缓解进行了如下定义：在至少持续1年未进行药物（降糖药物、免疫抑制剂）或手术治疗的情况下，将缓解分为部分缓解、完全缓解及长期缓解。部分缓解为患者从糖尿病状态转变为糖尿病前期的状态，完全缓解为从糖尿病状态转变为血糖正常的状态，而长期缓解则为完全缓解时间持续至少5年，具体标准见表1^[5]。此外，中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组于2018年制定的《2型糖尿病代谢手术术后管理中国专家共识》也对代谢手术的疗效进行了分析，并设定了缓解的标准^[26]。该标准与ADA的缓解标准相比，增加了餐后2 h血糖值及失效的概念，具体标准见表2^[26]。

因此，目前学术组织在糖尿病缓解的定义方面推荐了分层的方法，对未来相关研究在方法学方面的标准化提供了一定的指导意义。但需要强调的是，血糖水平仅仅是糖尿病患者病理生理状态的表现形式，理想的缓解指标及标准应该能非常准确地预测缓解可能性、维持时间，指导复发后合理的治疗措施，甚至能指导对预后的预测。确定更为准确的血糖阈值，找到更为可靠的生物学和（或）临床标志物，应该作为下一步研究的重要方向。

参考文献略