中国是全球最大的烟草生产和消费国家，根据2018年发表于柳叶刀-呼吸病的一项研究显示，中国15岁以上居民中约25%者为吸烟者，吸烟除了增加肺癌、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病发生风险，还会增加高血压、心肌梗死、糖尿病等慢性代谢性疾病的发生风险[1]。
一项涉及我国10个地区50万成年人的大型流行病学研究对没有糖尿病病史的人群进行9年随访，结果显示在考虑年龄、经济、饮酒、运动、肥胖等影响后，经常吸烟的人与从不吸烟的人相比，糖尿病患病风险升高15-30%[2]。然而吸烟增加糖尿病发生风险背后的机制尚不完全明确。
烟草烟雾中含有超过7000多种化合物，其中尼古丁是造成烟草成瘾的主要因素。尼古丁摄入会导致葡萄糖代谢改变和血糖升高[3-4]，被认为是吸烟引起糖尿病发生风险升高的原因之一。
那么，尼古丁是如何刺激血糖升高的呢？
在大脑的内侧缰核（medial habenula，mHb）区域，有一组可被尼古丁激活的神经元，其特征是表达尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）。nAChR神经元与机体对尼古丁的厌恶反应息息相关。转录因子TCF7L2是调节胰高血糖素样肽1（GLP-1）合成和分泌的信号通路的一部分，而GLP-1则是大名鼎鼎的肠促胰岛素，具有促进胰岛素释放的作用，在调节机体血糖水平中发挥重要作用。也因此，TCF7L2的表达水平及活性变化会影响葡萄糖代谢。
来自西奈山依坎医学院的研究人员发现TCF7L2也表达于mHb（图1），鉴于mHb在机体中对尼古丁的反应起重要作用，研究者们着手研究该区域中TCF7L2与尼古丁引起的葡萄糖代谢改变之间的关系。该研究提示TCF7L2在nAChR神经元通过胰腺参与血糖调节的过程中发挥重要作用。研究结果于2019年10月16日发表在Nature 杂志[5]。
研究人员首先构建了两种基因缺陷模型，一种是在全身所有组织中破坏TCF7L2功能，另一种是通过病毒装载短小RNA序列抑制mHb中TCF7L2蛋白的表达。研究者经过精巧的设计，让动物模型可以通过操纵杠杆获得尼古丁溶液。
结果发现，与对照组相比，两种突变模型均表现出更大的尼古丁摄入量。
nAChR神经元是机体对尼古丁作出厌恶反应的关键，而长时间的尼古丁刺激会导致nAChR神经元对尼古丁脱敏。对突变模型的进一步分析发现，TCF7L2似乎通过激活cAMP信号通路提高了nAChR神经元从这种脱敏中恢复敏感性的能力，因而可能促进了机体对吸烟的厌恶反应。
也就是说，TCF7L2的存在有助于机体建立对尼古丁的厌恶反应，似乎是个好东西。
但是接下来，研究人员却又证明了TCF7L2有促进尼古丁上调血糖的作用。研究发现，抑制mHb区域TCF7L2或GLP-1受体可以削弱尼古丁上调血糖的能力，而激活GLP-1受体则有相反作用。野生型模型在尼古丁戒断过程中表现出血糖、胰高血糖素及胰岛素水平的增加，表明机体在戒断过程中出现葡萄糖代谢失调，而这一现象在突变模型是减弱的。
也就是说，TCF7L2虽然可以降低机体对尼古丁的依赖，但其存在也会促进尼古丁对机体糖代谢受损。
为了探究涉及这一现象的神经回路，研究者向动物模型注射了一种特殊的荧光标记“逆行”病毒，该病毒可沿着与注射部位连接的任何神经元传播。在将该病毒注入胰腺后，研究者在mHb在内的多个大脑区域发现了该病毒，这表明mHb及其他脑区存在链接胰腺的神经元信号轴。
通过一系列研究，研究者证明尼古丁以TCF7L2或GLP-1依赖性方式刺激mHb神经元，通过交感神经系统使神经元信号传导至胰腺，从而促进胰高血糖素释放增加血糖水平。
为什么糖尿病患者戒烟更难
图2 尼古丁、糖尿病、成瘾之间的联系
*注：尼古丁激活神经元中的尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）蛋白。mHb区域中nAChR神经元的激活导致对尼古丁的厌恶反应。A，Duncan等人6 报告小鼠中这些受体的激活还导致胰高血糖素和胰岛素激素释放增加，会引起血糖升高，这种变化与人类患糖尿病的风险增加有关。B，研究者发现血糖升高反过来会抑制nAChR神经元活性，从而建立反馈回路。C，该反馈的存在使得对吸烟的厌恶反应难以触发，从而形成尼古丁依赖。整个环路由TCF7L2调节，通过cAMP起作用，介导nAChR神经元对尼古丁的敏感性。
来自耶鲁大学的Sabrina Diano教授等人也在Nature发表了他么对此论文的观点和评论[6]。他们表示这项研究为尼古丁在调节糖代谢中的作用提供了新的思路。但是，还有以下几点需要进行更进一步研究。
Nature 评论
首先，TCF7L2不仅在mHb中表达，在其他脑区域中表达，在参与糖代谢的胰腺、脂肪组织和肠道也有TCF7L2表达。这些组织对尼古丁引起的糖代谢失调的可能贡献需要加以考虑和评估。
此外，尼古丁是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的强激活剂，该轴可促进应激激素释放。应激会影响mHb功能，应激激素会引起血糖变化。因此，研究者报告的这些作用不仅反映了尼古丁对mHb的直接作用，可能还反映了通过HPA轴激活产生的间接作用。
还有一个有趣的问题是，尼古丁对mHb-胰腺轴的影响在男性和女性中是否有不同。因为与不吸烟者相比，女性吸烟者患糖尿病的风险远大于男性吸烟者的风险。并且尼古丁戒断的增加体重效应在女性比男性更加明显。更为重要的问题是，mHb-胰腺回路在人类中的作用还需要更多研究确认。
人类的烟草成瘾涉及药理、遗传、社会和环境因素的交互作用。因此，尼古丁在糖尿病中的作用全貌可能涉及的范围远不止一个调节回路。最后，是否以及如何将TCF7L2作为抵抗烟草依赖和糖尿病的靶目标，这种诱人想法的可行性将需要在小鼠和人类中进行更多的研究。
参考文献
1. Lancet Respir Med. 2019 Jan;7(1):35-45. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30432-6. Epub 2018 Oct 25.
2. Lancet Public Health. 2018 Apr;3(4):e167-e176. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30026-4. Epub 2018 Mar 13.
3. Am J Clin Nutr. 2008 Apr;87(4):801-9.
4. Int J Epidemiol. 2001 Jun;30(3):540-6.
5. Nature. 2019 Oct;574(7778):372-377. doi: 10. 1038/ s41586-019- 1653-x. Epub 2019 Oct 16.
6. Nature. 2019 Oct;574(7778):336-337. doi: 10. 1038/ d41586- 019- 02975-w.
编译：点点
责编：Jane
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