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炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2018年,北京)
文献来源：中华消化杂志2018年5月第28卷第5期
第四部分 克罗恩病治疗
一、活动期的治疗
治疗方案的选择，建立在对病情进行全面评估的基础上。
开始治疗前应认真检查有无全身或局部感染，特别是使用全身作用激素、免疫抑制剂或生物制剂者。
治疗过程中应根据患者对治疗的反应和对药物的耐受情况，随时调整治疗方案。
决定治疗方案前应向患者详细解释方案的获益和风险，在与患者充分交流并取得合作之后实施。
(一) 一般治疗
1．必须要求患者戒烟：
继续吸烟会明显降低药物疗效，增加手术率和术后复发率。
2．营养支持：
CD患者营养不良常见，注意监测患者的体质量和BMI，铁、钙和维生素(特别是维生素D、维生素B12)等物质的缺乏，并做相应处理。
对重症患者可予营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养。
(二) 药物治疗方案的选择
1. 根据疾病活动严重程度以及对治疗的反应选择治疗方案
(1) 轻度活动期CD的治疗：
主要治疗原则是控制或减轻症状，尽量减少治疗药物对患者的损伤。
氨基水杨酸制剂适用于结肠型、回肠型和回结肠型，应用美沙拉秦时需及时评估疗效。
病变局限在回肠末端、回盲部或升结肠者，布地奈德疗效优于美沙拉秦。
对上述治疗无效的轻度活动期CD患者视为中度活动期CD，按中度活动期CD处理。
(2) 中度活动期CD的治疗：
激素是最常用的治疗药物。
病变局限于回盲部者，为减少全身作用激素的相关不良反应，可考虑应用布地奈德，但该药对中度活动期CD的疗效不如全身作用激素。
激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤。
研究证明，这类免疫抑制剂对诱导活动期CD缓解与激素有协同作用，但起效慢(硫唑嘌呤用药12-16周后才达到最大疗效)，因此其作用主要是在激素诱导症状缓解后，继续维持撤离激素的缓解。
① 硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤：
同为硫嘌呤类药物，两药疗效相似，初始选用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，主要是用药习惯问题，我国医师使用硫唑嘌呤的经验较多。
使用硫唑嘌呤出现不良反应的患者换用6-巯基嘌呤，部分患者可以耐受。硫嘌呤类药物治疗无效或不能耐受者，可考虑换用甲氨蝶呤。
② 生物制剂：
抗TNF-α单克隆抗体，用于激素和上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者或不能耐受上述药物治疗者，IFX仍然是我国目前唯一批准用于CD治疗的生物制剂。
③ 沙利度胺：
已有临床研究证实，沙利度胺对儿童及成人难治性CD有效，可用于无条件使用抗TNF-α单克隆抗体者。
其起始剂量建议为75 mg/d或以上，值得注意的是该药的治疗疗效及不良反应与剂量相关。
④ 其他：
氨基水杨酸制剂对中度活动期CD疗效不明确。
环丙沙星和甲硝唑仅用于有合并感染者。
其他免疫抑制剂、益生菌尚待进一步研究。对于有结肠远端病变者，必要时可考虑美沙拉秦局部治疗。
(3) 重度活动期CD的治疗：
重度患者病情严重，并发症多，手术率和病死率高，应及早采取积极有效的措施处理。
确定是否存在并发症，包括局部并发症如脓肿或肠梗阻，或全身并发症如机会性感染。强调通过细致检查尽早发现并作相应处理。
全身作用激素口服或静脉给药，剂量相当于0.75-1 mg/kg/d 泼尼松。对于抗TNF-α单克隆抗体，视情况可在激素无效时应用，亦可在一开始就应用。
激素或传统治疗无效者，可考虑手术治疗。手术指征和手术时机的掌握应从治疗开始就与外科医师密切配合，共同商讨。
综合治疗：合并感染者予广谱抗菌药物或环丙沙星和(或)甲硝唑。视病情予输液、输血和输白蛋白。视营养状况和进食情况予肠外或肠内营养支持。
(4) 特殊部位CD的治疗：
存在广泛性小肠病变(累计长度>100 cm)的活动性CD，常导致营养不良、小肠细菌过度生长、因小肠多处狭窄而多次手术造成短肠综合征等严重且复杂的情况，因此早期即应予积极治疗，如早期应用抗TNF-α单克隆抗体和(或)免疫抑制剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤)。
营养治疗应作为重要辅助手段，轻度患者可考虑全肠内营养作为一线治疗。
食管、胃、十二指肠CD可独立存在，亦可与其他部位CD同时存在。其治疗原则与其他部位CD相仿，不同的是，加用PPI对改善症状有效，轻度胃十二指肠CD可仅予PPI治疗；
由于该类型CD一般预后较差，中重度患者宜早期应用免疫抑制剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤)，对病情严重者早期考虑予IFX。
2．根据对病情预后的估计制订治疗方案：
近年研究提示，早期积极治疗有可能提高缓解率以及减少缓解期复发。
对哪些患者需要早期积极治疗，取决于对患者预后的估计。预测'病情难以控制'(disabling disease)的高危因素。
所谓'病情难以控制'，一般是指患者在短时间内出现复发而需要重复激素治疗或发生激素依赖，或在较短时间内需行肠切除术等预后不良表现。
目前，较为认同的预测'病情难以控制'高危因素包括合并肛周病变、广泛性病变(病变累及肠段累计>100 cm)、食管胃十二指肠病变、发病年龄小、首次发病即需要激素治疗等。
对于有2个或以上高危因素的患者宜在开始治疗时就考虑给予早期积极治疗；
从以往治疗经验来看，接受过激素治疗而复发频繁(一般指每年复发≥2次)的患者亦宜考虑给予更积极的治疗。
所谓早期积极治疗系指不必经过'升阶治疗'阶段，活动期诱导缓解治疗初始就予更强的药物。
主要包括两种选择：激素联合免疫抑制剂(硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤)，或直接予抗TNF-α单克隆抗体(单独应用或与硫唑嘌呤联用)。
二、药物诱导缓解后的维持治疗
应用激素或生物制剂诱导缓解的CD患者往往需继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。
激素依赖的CD是维持治疗的绝对指征。其他情况宜考虑维持治疗，包括重度CD药物诱导缓解后、复发频繁CD、临床上有被视为'病情难以控制'高危因素等。
激素不应用于维持缓解。用于维持缓解的主要药物如下：
(一) 氨基水杨酸制剂
适用氨基水杨酸制剂诱导缓解后，仍以氨基水杨酸制剂作为缓解期的维持治疗。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效不确定。
(二) 硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤
硫唑嘌呤是激素诱导缓解后用于维持缓解最常用的药物，能有效维持撤离激素的临床缓解或在维持症状缓解下减少激素用量。
硫唑嘌呤不能耐受者可考虑换用6-巯基嘌呤。硫嘌呤类药物治疗无效或不能耐受者可考虑换用甲氨蝶呤。
上述免疫抑制剂维持治疗期间复发者，首先应检查服药依从性和药物剂量或浓度是否足够，以及其他影响因素。
如存在，做相应处理；如排除，可改用抗TNF-α单克隆抗体诱导缓解，并继续以抗TNF-α单克隆抗体维持治疗。
(三) 抗TNF-α单克隆抗体
使用抗TNF-α单克隆抗体诱导缓解后，应以抗TNF-α单克隆抗体维持治疗。
三、治疗药物的使用方法
(一) 氨基水杨酸制剂
包括SASP、巴柳氮、奥沙拉秦、美沙拉秦。使用方法详见UC的治疗部分。
(二) 激素
泼尼松0.75-1 mg/kg/d (其他类型全身作用激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算)，再增加剂量不会提高疗效，反而会增加不良反应。
达到症状完全缓解开始逐步减量，每周减5 mg，减至20 mg/d时每周减2.5 mg至停用，快速减量会导致早期复发。
注意药物相关不良反应并进行相应处理，宜同时补充钙剂和维生素D。
布地奈德为口服3 mg/次，3次/天，一般在8-12周临床缓解后改为3 mg/次，2次/天。
延长疗程可提高疗效，但超过6-9个月则再无维持作用。该药为局部作用激素，全身不良反应显著少于全身作用激素。
(三) 硫嘌呤类药物
1．硫唑嘌呤：
用药剂量和疗程应足够。但该药不良反应常见，且可发生严重不良反应，应在严密监测下应用。
合适目标剂量及治疗过程中的剂量调整：欧洲共识意见推荐的目标剂量为1.5-2.5 mg/kg/d，有研究认为中国患者剂量为1.0-1.5 mg/kg/d 亦有效。
硫唑嘌呤存在量效关系，剂量不足会影响疗效，增加剂量会增加药物不良反应风险，有条件的单位建议行6-巯基嘌呤核苷酸(6-TGN)药物浓度测定，指导调整剂量。
硫唑嘌呤治疗过程中应根据疗效、外周血白细胞计数和6-TGN进行剂量调整。
目前临床上比较常用的剂量调整方案是，按照当地的推荐，一开始即给予目标剂量，用药过程中进行剂量调整。
另有逐步增量方案，即从低剂量开始，每4周逐步增量，直至有效或外周血白细胞计数降至临界值或达到当地推荐的目标剂量。该方案判断药物疗效需时较长，但可能减少剂量依赖的不良反应。
对于使用硫唑嘌呤维持撤离激素缓解有效的患者，疗程一般不少于4年。如继续使用，其获益和风险应与患者商讨，大多数研究认为使用硫唑嘌呤的获益超过发生淋巴瘤的风险。
严密监测硫唑嘌呤的不良反应：不良反应以服药3个月内常见，又尤以1个月内最常见。
但骨髓抑制可迟发，甚至有发生在1年及以上者。用药期间应全程监测，定期随诊。
最初1个月内每周复查1次全血细胞，第2-3个月内每2周复查1次全血细胞，之后每月复查全血细胞，半年后全血细胞检查间隔时间可视情况适当延长，但不能停止；最初3个月每月复查肝功能，之后视情况复查。
欧美的共识意见推荐，在使用硫唑嘌呤前检查硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因型，对基因突变者避免使用或在严密监测下减量使用。
TPMT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，但灵敏性低(尤其是在汉族人群中)，应用时须充分认识此局限性。
研究显示，NUDT15基因多态性检测对预测包括我国在内的亚洲人群使用骨髓抑制的灵敏性与特异性高，有条件的单位使用硫唑嘌呤前可行检测。
2．6-巯基嘌呤：
欧美共识意见推荐的目标剂量为0.75-1.50 mg/kg/d 。使用方法和注意事项与硫唑嘌呤相同。
(四) 甲氨蝶呤
国外推荐诱导缓解期的甲氨蝶呤剂量为25 mg/周，肌内或皮下注射。
12周达到临床缓解后，可改为15 mg/周，肌内或皮下注射，亦可改口服，但疗效可能降低。
疗程可持续1年，更长疗程的疗效和安全性目前尚无共识。我国人群的剂量和疗程尚无共识。
注意监测药物不良反应：早期胃肠道反应常见，叶酸可减轻胃肠道反应，应常规同时使用。
最初4周内每周、之后每月定期检查全血细胞和肝功能。妊娠为甲氨蝶呤使用禁忌证，用药期间和停药后数月内应避免妊娠。
(五) 抗TNF-α单克隆抗体
IFX使用方法为5 mg/kg，静脉滴注，在第0、2、6周给予作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量行长程维持治疗。
使用IFX前接受激素治疗时应继续原来治疗，在取得临床完全缓解后将激素逐步减量直至停用。
对于原先使用免疫抑制剂无效者，没有必要继续合用免疫抑制剂；但对于IFX治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者，IFX与硫唑嘌呤合用可提高撤离激素缓解率和黏膜愈合率。
对于维持治疗期间复发者，应查找原因，包括药物谷浓度及抗药抗体浓度检测。
如为浓度不足，可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生而未合用免疫抑制剂者，可加用免疫抑制剂，也可换用其他治疗方案。
目前，尚无足够资料提出何时可以停用IFX。对于IFX维持治疗达1年，维持无激素缓解伴黏膜愈合和CRP正常者，可考虑停用IFX，继以免疫抑制剂维持治疗。对停用IFX后复发者，再次使用IFX可能仍然有效[131]。
注意事项：禁忌证和不良反应详见《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2017)》。
四、肛瘘的处理
首先通过症状和体格检查，尤其是麻醉下肛门指检，并结合影像学检查[如MRI和(或)超声内镜或经皮肛周超声检查]等，了解是否合并感染以及瘘管的解剖结构(一般将肛瘘分为单纯性和复杂性两大类)，在此基础上制订治疗方案。
行结肠镜检查了解直肠结肠病变的存在以及严重程度有助于指导治疗。
如有脓肿形成必须先行外科充分引流，并予抗菌药物治疗。
无症状的单纯性肛瘘无需处理。有症状的单纯性肛瘘以及复杂性肛瘘首选抗菌药物如环丙沙星和(或)甲硝唑治疗，并以硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤维持治疗。存在活动性肠道CD者，必须积极治疗活动性CD。
应由肛肠外科医师根据病情，决定是否手术以及术式的选择(如单纯性肛瘘瘘管切除术、复杂性肛瘘挂线疗法，甚至肠道转流术或直肠切除术)。
已有证据证实抗TNF-α单克隆抗体对肛瘘的疗效。对于复杂性肛瘘，IFX与外科以及抗感染药物联合治疗的疗效较好。
五、外科手术治疗和术后复发的预防
(一) 外科手术治疗
尽管相当部分CD患者最终难以避免手术治疗，但因术后复发率高，CD的治疗仍以内科治疗为主。
因此，内科医师应在CD治疗全过程中慎重评估手术的价值和风险，并与外科医师密切配合，力求在最合适的时间施行最有效的手术。外科手术指征如下。
1．CD并发症：
① 肠梗阻，由纤维狭窄所致的肠梗阻，视病变部位和范围行肠段切除术或狭窄成形术。
短段狭窄肠管(一般<4>
② 腹腔脓肿：先行经皮脓肿引流和抗感染，必要时再行手术处理病变肠段。
③ 瘘管形成：肛周瘘管处理如前述。非肛周瘘管(包括肠皮瘘和各种内瘘)的处理是一个复杂的难题，应由内外科医师密切配合进行个体化处理。
④ 急性穿孔：需急诊手术。
⑤ 大出血：内科治疗(包括内镜止血)出血无效而危及生命者，需急诊手术。
⑥ 癌变。
2．内科治疗无效：
① 激素治疗无效的重度CD，见前述。② 内科治疗疗效不佳和(或)药物不良反应已严重影响生命质量者，可考虑外科手术。
外科手术时机：需接受手术的CD患者往往存在营养不良、合并感染，部分患者长期使用激素，因而存在巨大手术风险。
内科医师对此应有足够认识，避免盲目的无效治疗而贻误手术时机、增加手术风险。围手术期的处理十分重要。
(二) 术后复发的预防
CD肠切除术后复发率相当高。目前研究资料提示，回结肠切除术后早期复发的高危因素包括吸烟、肛周病变、穿透性疾病行为、有肠切除术史等。
术后定期(尤其是术后第1年内)内镜复查有助于监测复发和制订防治方案。
回结肠吻合口复发及其严重程度，通常应用Rutgeerts评分标准 [详见CD诊断 '六、疗效标准' 之 '(三)与手术相关的疗效评价' 中的 '2.形态学复发' 部分]。
术后复发的预防仍是未解之难题。必须戒烟。
药物预防方面，有对照研究证实美沙拉秦、硫嘌呤类药物、咪唑类抗菌药物对预防内镜和临床复发有一定疗效。
嘌呤类药物疗效略优于美沙拉秦，但因不良反应多，适用于有术后早期复发高危因素的患者。
长期使用甲硝唑患者多不能耐受，有报道术后3个月内甲硝唑与硫唑嘌呤合用，继以硫唑嘌呤维持，可显著减少术后1年复发率。
研究发现，抗TNF-α单克隆抗体对预防术后内镜复发有效。
就术后患者是否均要常规予预防复发药物治疗、用什么药物、何时开始使用、使用多长时间等问题，目前尚无普遍共识。
比较一致的意见是：对有术后早期复发高危因素的患者宜尽早(术后2周)予积极干预；
术后半年、1年以及之后定期行结肠镜复查，根据内镜复发与否及其程度给予或调整药物治疗。
六、癌变的监测
小肠CD炎症部位可能并发癌肿，应重点监测小肠；
结肠CD癌变危险性与UC相近，监测方法相同。
展 望：
纵观国际进展，各类新型药物不断涌现，为治疗IBD带来更多新前景。
如第2代皮质激素在结肠释放，有低全身性生物利用度，是传统剂型的替代选择。
生物制剂的进展最为迅速，IFX作为最早的抗TNF-α单克隆抗体，是鼠源性序列嵌合人源性序列，之后全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体(adalimumab, ADA)和戈利木单克隆抗体(golimumab)相继问世，阿达木单克隆抗体目前在我国已经完成临床注册研究。
美国FDA分别在2012年和2013年批准了阿达木单克隆抗体和戈利木单克隆抗体用于中重度UC的治疗。
除了抗TNF-α单克隆抗体，2017年ECCO共识指南中推荐，对于激素和抗TNF抑制剂疗效不佳的患者，整合素拮抗剂维多珠单克隆抗体是较好的选择。该药物在我国正在进行Ⅲ期临床研究。
除了这些国外已经获批的生物制剂之外，尚有一些生物制剂和小分子药物在国外处于临床试验中，也展现了良好的前景。
另外，干细胞移植和菌群移植在IBD治疗中也提示具有较好的疗效。
相信将来也必将有更多符合成本-效益的临床治疗方案，和更适合中国疾病人群的治疗手段供临床应用。
另外，对于IBD这种慢性疾病而言，定期随访、对患者的长期管理和患者自我管理也不容忽视，这些方面在我国也将会越来越规范。
（ 完，本文仅供个人学习，版权归中华医学会所有）
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