本文刊于：中华内科杂志, 2018,57(4) : 302-305
作者：陆诗媛 房静远
单位：上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是一种结直肠黏膜的慢性炎性改变，也是结直肠癌的癌前疾病之一。结肠炎相关性结直肠癌（colitis-associated colorectal cancer，CAC）患者肠道黏膜多表现为慢性炎症➝低级别上皮内瘤变（low grade dysplasia, LGD）➝高级别上皮内瘤变（high grade dysplasia, HGD）➝CAC的演变过程。炎性环境及其导致的分子变化对癌变发生发展有重要作用。定期行结直肠镜检查有助于早期发现、处理异型增生及早期癌症病灶，是降低CAC发生率、死亡率的有效手段。药物防治CAC也有其应用前景。我国炎症性肠病患者逐年增加，病程逐渐增长，要求CAC防治工作进一步加强。本综述旨在总结CAC发生发展相关的危险因素、病理机制和预防手段，并讨论今后的防治工作可能的进展方向。
1．CAC的流行病学和临床表现：
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，最新统计数据显示其在我国癌症发病率和癌症相关死亡率顺位中分别占第4位和第5位[1]。UC患者发生结直肠癌的风险增高，约为普通人群的2.4倍，且随着病程进展而风险增高。近期有研究表明我国CAC发生率为0.64%~0.87%[2,3]，而癌症相关死亡人数占UC总死亡患者的约1/6[4]。从临床特征上看，CAC患者比散发性腺瘤性结直肠癌患者的发病年龄更小、多发病灶更多见、内镜下发现难度更大、肿瘤侵袭性更强，预后相对更差[5]。近年来肠镜技术进步与应用普及使得非典型增生（LGD/HGD）和早期结直肠癌（DukesA/B期）等病灶的早期检出和诊疗率增高，CAC的死亡率降低[6,7,8]。
2．内镜表现和病理类型：
CAC在肠镜下的形态学和组织学表现均与散发性腺瘤样结直肠癌有所不同，更多表现为'无检出病灶(indefinite dysplasia lesions)'或扁平息肉样病灶[9]，因而在标准像素白光内镜镜检时更难与UC病灶区分。随着染色内镜和放大内镜的出现，利用黏膜表面分析[或小凹形态分析(pit-pattern analysis)]，分辨正常黏膜和上皮内瘤变病灶的特异性和灵敏度均可达到93%。其中无检出病灶主要表现为小凹形态分析的Ⅰ型，扁平息肉样病灶与ⅢL/Ⅳ/Ⅴ型相符合[10]。此外，在UC患者中，更可能见到多发病灶和恶性程度更高的黏液腺癌等病理类型[5]。
早期结直肠癌5年生存率可达90%以上，晚期则仅为20%左右。因此，及时发现并筛查CAC高危患者对其早发现、早诊断、早治疗有重要意义。目前较为明确的危险因素包括患者的病程和部位、炎症程度、诊断年龄、结直肠癌家族史和合并原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）等[4,6,8,11,12]。而慢性炎症导致的肠黏膜息肉、狭窄等肠黏膜形态学改变及男性、吸烟、肥胖等也可能与CAC的发生相关[12]。
1．病程：
UC的癌变风险和病程呈正相关，10年内罕见癌变，而随病程增加癌变风险增加，其平均癌变病程约为17年[2,7,13]。一项基于人群的队列研究显示UC患者的CAC平均发病率为1.6%，病程10年以内者<1.0%，15年者为0.4%~2.0%，20年者为1.1%~5.3%[7]。近期我国一项多中心调查结果显示，病程10、20、30年UC患者的CAC发病率分别为1.15%、3.56%和14.36%[2]。
2．病变范围：
广泛性结肠炎患者CAC发生风险更高，约为普通人群的4.8倍[7]。不同病变范围UC患者发生结直肠癌的风险由高到低依次为全结肠炎（E3型）、左半结肠炎(E2型)、直肠(E1型)和乙状结肠-直肠炎。更新的一篇研究报道全结肠病变的UC患者结直肠癌的发生率约为普通人群的15倍，左半结肠炎为2.8倍，而直肠炎和乙状结肠-直肠炎患者癌变风险与普通人群相比无显著增高[11]。
3．炎症严重程度：
黏膜有活动性炎症的患者发生非典型增生或结直肠癌的风险高于普通人群，且风险高低与炎症严重程度[以组织学活动指数（HAI）为分度依据]呈正相关。与无活动性炎症患者相比，重度炎症患者的相对危险度（RR）为31.8（95%CI 15.6~64.9），轻中度炎症患者RR为2.6（95%CI 1.6~4.1）[14]。
4．性别：
男性UC患者的癌变风险高于女性，在多项研究中有较为统一的结论，其中一项基于人群的队列研究报道男、女性发病风险比为2.6︰1.9[7]。
5．UC发病年龄：
多项研究结果提示，UC发病年龄是CAC的一个独立危险因素（发病年龄以患者首次确诊年龄记），而与CAC诊断年龄无明显相关性[7,8,11]。其中一项研究表明，幼年和青少年（0~19岁）与青壮年期（20~39岁）发病的患者癌变RR分别为43.8和2.65[8]。
6．合并PSC：
UC患者约有21%~80%合并PSC，即UC-PSC。多数研究表明UC-PSC患者的炎症病灶更为广泛，临床表现更加隐匿，癌变风险更高[15]。因此强调对UC-PSC患者实施更严密的内镜筛查，而PSC治疗常用的熊去氧胆酸防治CAC的作用尚无定论[16,17]。
7．其他：
散发性腺瘤样结直肠癌的风险因素中，一级亲属的结直肠癌病史也是CAC较为明确的风险因素；吸烟、饮食、患者年龄、肠道菌群紊乱等在CAC发病中的作用尚无统一结论。此外，长期慢性炎症作用下肠黏膜息肉样改变和肠道狭窄等形态学改变或也可作为CAC的风险预测因素之一。
慢性炎症在CAC的发生发展过程中有着明确且重要的意义，其作用主要和长期炎症刺激导致的活性氧（reactive oxygen species，ROS）高载量相关。后者作用于基因复制、转录和翻译、细胞周期和细胞凋亡、机体免疫反应等环节促使癌变的进一步发展。
1．基因组不稳定性：
UC患者肠黏膜细胞内高ROS浓度诱导多种类型DNA氧化损伤，最终导致基因组不稳定，其中以基因变异、微卫星不稳定（MSI）和染色体不稳定多见，在LGD或黏膜未见病灶时即可检测，且阳性患者远期癌变率接近100%。因此基因组不稳定性可作为UC癌变的预测因子。其中，MSI主要表现为胚系基因微卫星片段重复数改变，多发生在癌变早期，有作为早期预测因子的可能。非整倍体变异是CAC的独立危险因子，在CAC中发生几率远高于散发性腺瘤样结直肠癌患者，与结直肠癌患者的预后相关。BCL-xl等凋亡抑制基因在CAC黏膜细胞表达增加，COX-2参与肠黏膜修复与细胞增殖调控，免疫组化等技术检测此类基因的表达水平或有一定的临床应用价值。线粒体DNA(mt-DNA)在氧化应激诱导下的基因突变会形成积累，其突变频率的高低可能与CAC的发生率和恶性程度相关[18]。此外，CAC在一系列原癌基因和抑癌基因的突变顺序上，与散发性腺瘤样结直肠癌有着较大的区别。传统结直肠癌发生发展过程主要为'APC功能缺失➝K-ras激活➝DCC/DPC4突变➝p53突变'；而CAC发生发展过程中p53突变在早期发生，APC功能缺失在进程晚期，为'p53突变➝DCC/DPC4突变➝K-ras激活➝APC功能缺失'的顺序[18,19,20,21]，见图1。
2．表观遗传学变化：
DNA过甲基化是CAC表观遗传学改变的突出表现，组蛋白甲基化导致基因表达调控子的激活或抑制是过甲基化促使癌变的主要机制，其下游分子涉及转录因子、错配修复、氧化应激等多个方面。此前已有研究表示RUNX-3、MINT-1、COX-2等的甲基化水平可能作为预测CAC的生物标记物[18]。近期有研究表明，HIF-1a诱导的JMJD2B组蛋白去甲基化导致癌细胞内组织缺氧耐受力提高，是肿瘤恶变和预后不良的可能标记[19]。
3．炎症因子：
IL-6、IL-8、NF-κB等多种炎症因子长期作用于UC患者肠道黏膜，促进癌症的发生发展。其中，IL-6在CAC发生发展中有重要作用，早期通过增强癌细胞增殖力和抑制凋亡等促进肿瘤形成；后期和转化生长因子β信号共同作用于CAC的进展过程[16]。
4．免疫功能紊乱：
CD80介导的CD8 T细胞的激活是机体清除异常增殖细胞的重要机制，在早期病灶内可检测到CD80高表达，而后期CD80的表达降低。这可能是肿瘤免疫逃逸、导致T细胞功能障碍而促使LGD向HGD/结直肠癌转变的重要原因[18]。多项研究还表明，肠道菌群紊乱也会影响调节性T细胞的功能，而引起炎症和参与促进癌症发生。
（一）生活习惯的改变
慢性炎症在CAC发生发展过程中有重要作用，控制UC患者肠道活动性炎症或有利于CAC的防治。其中吸烟和压力应激是UC炎症加重的明确相关因素，戒烟和缓解压力对控制UC肠道炎症和预防CAC或有保护作用[18]。此外，适当补充抗氧化性维生素（维生素C、叶酸等）、限酒、合理锻炼和控制体重、摄入合理的纤维量（UC患者更适合于可溶性纤维）等治疗方案可作为尝试。
（二）CAC高危人群的筛查
早年发病、长病程、病变广泛、炎症反复和合并PSC等患者为CAC高危人群。限于有效生物标志物的缺乏，目前CAC多依靠临床表现或内镜发现，因此对此类人群进行癌症的早期内镜筛查对降低CAC发病率有重要意义。
1．全结直肠镜检查：
定期结肠镜检查是预防CAC的有效方法，国际广泛认同及时对UC患者行全结直肠镜筛查并定期随访监测。
目前内镜技术主要有常规（白光）内镜、色素内镜、放大内镜、窄带成像内镜和激光共聚焦内镜等。色素内镜对炎症性肠病患者的结直肠上皮内瘤变的检出率为常规结直肠镜的4~5倍，结合放大内镜更有助于从小凹形态分析辨别出上皮内瘤变病灶[6,9,10]。因此，国内外多项指南均推荐全结肠染色内镜（靛胭脂）结合定向多点活组织检查代替原有常规（白光）全结肠镜检查 随机多点活检[7,12,22,23,24,25]。同时，窄带成像内镜对癌变的检出无明显优势，而不推荐作常规使用；激光共聚焦内镜可以提高微小病灶的检出率，但作用范围小，不推荐单独用于大范围筛查[24,25]。
对于首次内镜监测时间，最新中国结直肠癌预防共识意见推荐广泛炎症病灶患者的首次结直肠镜时间为初诊后8~10年，左半结肠炎患者可以在起病15~20年后；而UC-PSC患者因其更高的癌变风险，应于确诊之时开始检查。内镜监测的间隔时间目前尚无定论，各指南推荐根据癌变的风险高低选择首次复查的间隔时间为1~5年不等[12,22,23,24,25]。我国共识建议首次肠镜确定为E3型（广泛结肠）者隔年复查，20年后每年复查；E2型（左半结肠）隔年复查；E1型（直肠）无需复查[25]。此外，对于根据病程增长增加复查频次是否有利于病变的早期发现这一问题，在不同研究中结论不一。因此，关于如何选择合适的结直肠镜技术和复查间隔时间，仍需要更多、更大规模的研究指导。
2．实验室和影像学筛查：
CEA、CA19-9、CA125等传统胃肠道肿瘤相关标志物，粪潜血试验及气钡双重造影等检测手段对CAC的筛查意义有限，探索灵敏度和特异度更高的血清学标记或是更经济、简便、有效的方法。CAC病理过程中基因不稳定性在CAC早期即可检测，或可作为高危人群无创性筛查的手段，如微卫星拷贝数、p53-mut、p53-LOH、关键基因或microRNA的甲基化水平等。而预后不良相关的非整倍体变异类型，也可能作为LGD/HGD患者优先选择外科手术治疗以改善预后的支持证据[18]。
（三）早期CAC的处理
CAC更易出现复发和多发病灶，而多项研究表明，与内镜下摘除相比，外科手术切除早期CAC病灶对结直肠癌的复发无明显预防优势，且前者更易为患者接受[5,7,15,18]。各指南推荐对于内镜下发现的任何病灶都需要进行内镜下治疗与监测，且推荐优先选择内镜下摘除病灶[包括内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜黏膜下剥离术（ESD）]，而非结直肠切除术，作为早期CAC的处理手段[9,20,21,25,26]。综合美国胃肠病协会（AGA）[22]、英国胃肠病学会（BSG）[23]、英国国家卫生与临床技术优化研究所（NICE）[26]等指南及一些回顾性分析[27]，CAC早期病灶的内镜下处理意见如下（图2）。
图2 溃疡性结肠炎的结直肠镜监测流程图
1．初次内镜检查未见病灶且活检阴性（no dysplasia）的患者，推荐按照危险分层在1~5年内复查（危险分层见NICE指南[26]和BSG[23]指南）。推荐由炎症性肠病内镜专家行高分辨率全结直肠色素内镜，且注意多病灶的筛查。
2．初次内镜检查未见病灶而随机活检检出上皮内瘤变患者（indefinite dysplasia），推荐在6~12个月内复查。
3．内镜下完全切除的单病灶息肉样增生（polypoid dysplasia），推荐首选切除后内镜随访，复查周期为6~12个月不等。对复查时发现上皮内瘤变复发/残余病灶或癌变的患者，考虑外科手术治疗。
4．内镜下完全切除的单病灶非息肉样增生（non-polypoid dysplasia），多数推荐首选内镜随访，间隔时间在3~6个月/6~12个月不等。但也有意见认为非息肉样增生完全摘除难度相对更高，推荐手术切除。
5．内镜下不能完全切除或有多发病灶的患者，病理为LGD者可以考虑3~6个月后复查，病理为HGD者推荐手术治疗。
6．活检病理证实为浸润性结直肠癌者，推荐外科手术处理。
5-氨基水杨酸（5-ASA）和硫唑嘌呤等抗炎药物在预防CAC中的作用仍有争议[12,14,22]。5-ASA预防UC癌变效果在大多数研究中被证实，更有一项近期的配对回顾分析结果提示5-ASA可降低UC患者80%的癌变风险[14]。其保护机制可能与控制炎症和维持缓解作用相关，有研究推荐较大剂量（>2 g/d）使用[22]。硫唑嘌呤等免疫抑制剂有一定预防作用，能明显降低HGD和结直肠癌的风险[12,14]，其潜在的致癌风险为临床应用的限制之一。肠道微生态失衡在CAC患者中普遍存在，微生态制剂在缓解UC炎性反应中有一定疗效，但其临床防治CAC的作用尚缺乏研究证据[12,28]。熊去氧胆酸在预防UC-PSC患者癌变中的效果不明确，暂不作为推荐使用[12,16]。
CAC的危险因素较为明确，控制炎症对于UC的病情进展和CAC的发生发展都有重要意义。在高危人群中开展结直肠镜监测和药物预防等工作，使得CAC的发生率和死亡率有了较显著的降低。但炎症性肠病患病率的增高及患者病程的延长要求CAC的预防工作进一步加强。今后的工作或许可以在于：（1）进一步探索UC患者收益率更高的内镜监测方案，包括内镜方式选择和监测间隔时间等，并提高内镜下摘除病灶的有效性；（2）开展更多大规模研究进一步验证抗炎药物和微生态制剂等预防癌变的应用价值，寻找免疫抑制剂预防CAC和导致其他癌症风险间的均衡方案；（3）寻找更可靠的CAC筛查和预后血清学标志物，提高无创性检查的作用。综上，CAC预防工作在今后仍有重要地位和艰巨挑战。
参考文献（略）
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