CK：减少能量摄入能够对人体衰老和寿命产生有利影响。这个现象首先老鼠试验中系统观察，并在原虫、果蝇等基础研究中进行了机制的研究，一些大名鼎鼎的长寿基因也出现在与Calorie Restiction相关的研究中。轻断食与本文中的“间歇性禁食”应是同一含义，更重视膳食在时间上的限制而非饮食量的限制，这种限制更具有可操作性和可规范性，在研究中比能量摄入的计算要简单易用得多，因此其研究更具有可比性。
侯海燕/MEJM医学前沿
核心图表
图1. 细胞对进食和断食周期及代谢引起的
热量摄入限制产生的反应
图2 机体对间歇性断食的代谢适应
图3 间歇性代谢转换改善器官功能、抗应激能力和
疾病抵抗力的基础细胞和分子机制
图4. 将间歇性断食模式纳入医疗实践和生活方式
Weindruch和Sohal于1997年在本刊发表的一篇论文指出，减少动物一生的食物供应（限制热量摄入）可对其衰老和寿命产生显著影响1。作者提出限制热量摄入对健康产生的益处是源自被动减少了有害氧自由基的生成。当时人们尚未普遍认识到以下这一点：因为被限制热量摄入的啮齿类动物通常在喂食后几小时内吃完整日的饲料，因此每日的断食期长达20小时，而这一期间会发生生酮作用。自那时起，研究人员已经对受控的间歇性断食方案开展了数百项动物研究和数十项临床研究，这些研究中的动物或人每日或每周有数日发生从肝源性葡萄糖供能向脂肪细胞源性酮供能的代谢转换。虽然间歇性断食在延长寿命方面产生的影响大小有差异（受性别、饮食和遗传因素的影响），但对小鼠和非人灵长类动物开展的研究表明，限制热量摄入对健康寿命产生的影响是一致的（见补充附录S3部分列出的研究，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。
动物和人体研究表明，间歇性断食对健康产生的许多益处不仅仅是源自自由基生成减少或体重减轻2-5。相反，间歇性断食可通过改善葡萄糖调节、提高抗应激能力和抑制炎症等方式引发位于器官之间和器官内部，在进化上保守的适应性细胞反应。断食期间，细胞可激活发挥以下功能的通路：增强对氧化和代谢应激的内在防御，以及清除或修复受损分子（图1）5。进食期间，细胞参与组织生长和可塑性。然而，大多数人一日三餐外加零食，因此不会发生间歇性断食2,6。
图1. 细胞对进食和断食周期及代谢引起的
热量摄入限制产生的反应
临床前研究一致表明，在多种慢性病（包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和脑部神经退行性疾病）的动物模型中，间歇性断食具有稳健的疾病缓解功效3,7-10。周期性打开和关闭代谢开关不仅提供了断食期间为细胞供能所必需的酮，还引发了高度协调的全身和细胞反应，而且这些反应可以延续到饱腹状态，从而改善精神和躯体功能以及增强疾病抵抗力11,12。
我们在本文中综述了证明间歇性断食如何影响一般健康状况指标以及如何减缓或逆转衰老和疾病进程的动物和人体研究。首先我们介绍了开展最多研究的间歇性断食方案，以及机体对间歇性断食产生的代谢和细胞反应。之后我们介绍并讨论了临床前研究的结果，以及在健康人和代谢紊乱（肥胖、胰岛素抵抗、高血压或上述几种紊乱的组合）患者中检验间歇性断食方案的较近期临床研究的结果。最后我们就医师如何开出并执行间歇性断食方案提供了实用信息。本文不讨论长期断食（数日至数周），建议感兴趣的读者阅读欧洲就此类断食方案取得的临床经验13。
间歇性断食和代谢转换
葡萄糖和脂肪酸是细胞的主要能量来源。进餐后，葡萄糖被用于供能，脂肪以甘油三酯的形式被储存在脂肪组织内。断食期间，甘油三酯被分解成脂肪酸和甘油，然后被用于供能。肝脏将脂肪酸转化成酮体，酮体是断食期间许多组织（尤其是脑部）主要的能量来源（图2）。酮体的血液水平在饱腹状态下较低，而人体内的酮体水平会在断食开始后8～12小时内升高，并在24小时内高达2～5 mM水平14,15。在啮齿类动物中，血浆酮水平在断食开始后4～8小时内升高，在24小时内达到毫摩尔水平16。上述反应时间向我们提示了间歇性断食方案中合适的断食期2,3。
图2. 机体对间歇性断食的代谢适应
在人类中，研究最为广泛的三种间歇性断食方案是隔日断食、5∶2间歇性断食（每周断食2日）和每日限时进食11。每周1日或多日显著减少热量摄入（如减少至每日500～700 cal）的饮食可使这些天的酮体水平升高17-20。从葡萄糖供能转向脂肪酸和酮体供能的代谢转换会导致呼吸气体交换率（二氧化碳排出量与氧耗量的比值）降低，表明采用脂肪酸和酮体供能具有较高的代谢灵活性和产能效率3。
酮体不仅是断食期间的能量来源，而且还是对细胞和器官功能具有重要影响的强效信号分子21。酮体对已知影响健康和衰老的许多蛋白质和分子的表达和活性具有调节作用。其中包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）、成纤维细胞生长因子21（22,23）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）、sirtuins24、多腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）和ADP核糖环化酶（CD38）25。通过影响这些主要的细胞通路，酮体可在断食期间对全身代谢产生深远影响。此外，酮体还可刺激脑源性神经营养因子基因的表达（图2），从而对脑部健康以及精神障碍和神经退行性疾病产生影响5。
间歇性断食产生的益处有多少是源自代谢转换，有多少是源自体重减轻？许多研究表明，间歇性断食产生的益处中有数项与体重减轻不相关。这些益处包括改善葡萄糖调节、血压和心率、耐力训练的效果26,27，以及减少腹部脂肪27（见补充附录S1部分）。
间歇性断食和抗应激能力
与如今的人类不同，我们的祖先并非一日三餐定时，顿顿吃撑，外加零食，生活中也并非久坐不动。相反，他们忙于在食物资源稀疏分布的生态位内寻找食物。随着时间的推移，智人经历了帮助其适应此类环境的演化，包括使其具有创造力、想象力和语言能力的脑部变化，以及使其能够依靠自己的肌肉力量长途追踪猎物的躯体变化6。
本文综述的研究以及其他论文11,12中更详细讨论的研究表明，大部分器官系统（即使并非全部）对于间歇性断食产生的反应使机体能够耐受或克服挑战，然后恢复稳态。反复经历断食期会产生持久的适应性反应，从而对之后的挑战具有抵抗力。细胞对间歇性断食产生的反应是协调的适应性应激反应，这些应激反应使以下几项的表达增加：抗氧化防御、DNA修复、蛋白质质量控制、线粒体生物发生和自噬，并且使炎症下调（图3）。对断食和进食的这些适应性反应在不同分类单元之间是保守的10。采用间歇性断食方案喂食的动物表现出全身和脑部细胞功能改善，而且对各种可能有害的刺激（包括涉及代谢、氧化、离子、创伤和蛋白毒性应激的刺激）具有强大抵抗力12。间歇性断食可刺激自噬和线粒体自噬，同时抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）蛋白质合成途径。这些反应使细胞能够清除发生氧化损伤的蛋白质和线粒体，并且再利用未损伤的分子成分，同时暂时性减少整体蛋白质合成，从而保存能量和分子资源（图3）。这些途径在暴饮暴食和久坐的人体内未被利用或受到抑制12。
图3. 间歇性代谢转换改善
器官功能、抗应激能力和疾病抵抗力的
基础细胞和分子机制
间歇性断食对健康和衰老的影响
有关限制热量摄入和间歇性断食的研究一直关注衰老和寿命，直到最近才开始关注其他议题。对限制动物热量摄入研究了近一个世纪之后，总体结论是减少食物摄入可稳健地延长寿命。
在有关间歇性断食的最早期研究中，有一项是由Goodrick及其同事开展，他们指出如果从大鼠成年后不久开始采用隔日喂食方案，其平均寿命可延长长达80%。然而，限制热量摄入对健康寿命和寿命产生的影响大小有差异，会受到性别、饮食、年龄和遗传因素的影响7。对1934—2012年的数据所做的荟萃分析表明，限制热量摄入使大鼠的中位寿命延长了14%～45%，但仅使小鼠的中位寿命延长了4%～27%28。对小鼠的41个重组近交系所做的研究显示出巨大差异，因品系和性别不同，其寿命从大幅延长至缩短不等29,30。然而，该研究仅使用了一种限制热量摄入方案（减少40%），并且未评估健康指标、死亡原因或潜在机制。脂肪减少与寿命延长之间呈负相关29，研究提示受到如此严格的热量摄入限制之后，寿命缩短的动物的脂肪有较大幅减少，并且较快转变成饥饿状态，而寿命延长的动物则脂肪减少幅度最小。
在猴子中开展的两项里程碑性的研究获得了不同的结果，这个挑战了健康寿命延长和寿命延长与限制热量摄入之间的关联。在这两项研究中，威斯康星大学开展的研究显示限制热量摄入对健康和生存均有正面影响31，而美国国立老龄化研究所（National Institute on Aging）开展的研究显示尽管总体健康状况有明显改善，但死亡率并无显著下降32。在这两项研究中，每日热量摄入、干预开始时间、饮食成分、喂养方案、性别和遗传背景的差异可能可以解释限制热量摄入对寿命产生的不同影响7。
在人类中，间歇性断食改善了肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和炎症33。间歇性断食产生的健康益处似乎超过了单纯归因于减少热量摄入的益处。在一项试验中，16名健康参与者被分配采用22日的隔日断食方案，他们的体重与初始体重相比减轻了2.5%，脂肪量减少了4%，空腹胰岛素水平降低了57%34。在另外两项试验中，超重女性（每项试验约100名女性）被分配采用5∶2间歇性断食方案或每日热量摄入减少25%的方案。两组女性在6个月期间的体重下降幅度相同，但5∶2间歇性断食组女性的胰岛素敏感性有较大幅提高，腰围有较大幅减小20,27。
间歇性断食对躯体和认知的影响
在动物和人类中，间歇性断食均可改善躯体功能。例如，在体重相似的情况下，隔日断食的小鼠与进食无限制的小鼠相比具有较好的跑步耐力。采用每日限时进食或隔日断食方案的动物也显示出平衡能力和协调能力改善35。每日断食16小时的年轻人在2个月的抗阻训练期间减少了脂肪，同时维持了肌肉量36。
动物研究表明，间歇性断食可增强多方面的认知功能，包括空间记忆、联想记忆和工作记忆37；隔日断食和每日限制热量摄入可逆转肥胖、糖尿病和神经炎症对空间学习和记忆产生的不利影响（见S4部分）。
在一项临床试验中，短期采取限制热量摄入方案的老年人表现出语言记忆改善38。一项研究纳入了有轻度认知障碍的超重成人，结果表明为期12个月的限制热量摄入改善了语言记忆、执行功能和整体认知功能39。最近，一项大型多中心、随机临床试验显示，为期2年的每日限制热量摄入显著改善了工作记忆40。我们绝对有必要在老年人中进一步研究间歇性断食与认知功能，尤其是考虑到目前尚无任何可影响脑部衰老和神经退行性疾病进展的药物疗法12。
临床应用
在这一部分中，我们将简要综述在疾病的临床前动物模型和各种疾病患者中对间歇性断食开展的研究的结果。其他已发表的研究在S5部分列出。
肥胖和糖尿病
在动物模型中，间断喂养改善了胰岛素敏感性，防止了高脂饮食引起的肥胖，并改善了糖尿病视网膜病变41。在日本冲绳岛，传统人群的饮食习惯一般符合间歇性断食方案，他们的肥胖和糖尿病发病率均较低，且寿命很长42。冲绳人通常摄入低热量饮食，其食物热量低但营养丰富，尤其是冲绳红薯、其他蔬菜和豆类42。同样地，遵循CRON（Calorie Restriction with Optimal Nutrition，热量限制与最佳营养）饮食43-45的热量限制学会（Calorie Restriction Society）成员的糖尿病发病率也较低，并且胰岛素样生长因子1、生长激素及炎症和氧化应激标志物的水平较低4,20,33,43。
一项多中心研究表明，每日限制热量摄入改善了非肥胖人群的许多心血管代谢危险因素46-50。此外，六项纳入超重或肥胖成人的短期研究表明，间歇性断食的减重效果与标准饮食同样好51。最近的两项研究表明，每日限制热量摄入或4∶3间歇性断食（每周3次，每次断食24小时）可逆转糖尿病前期或2型糖尿病患者的胰岛素抵抗52,53。然而，在一项为期12个月，比较隔日断食、每日限制热量摄入和对照饮食的研究中，与对照组参与者相比，两个干预组参与者的体重均有所减轻，但胰岛素敏感性、血脂水平和血压并无任何改善54。
心血管疾病
间歇性断食可改善动物和人类的多项心血管健康指标，包括血压、静息心率、高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）胆固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰岛素水平，以及胰岛素抵抗41,43,47,55。此外，间歇性断食可减少与动脉粥样硬化相关的全身性炎症和氧化应激标志物17,27,36,56。心电图分析表明，间歇性断食可通过增强大鼠57和人类58的副交感神经张力来增加心率变异性。CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy，综合评估减少热量摄入的长期影响）研究表明，在2年期间，每日热量摄入减少12%可改善非肥胖人群的许多心血管危险因素46-50。Varady等指出，在正常体重和超重成人中，隔日断食可有效减轻体重减重和保护心脏59。心血管健康指标的改善通常在隔日断食开始后2～4周内显现出来，并且在恢复正常饮食后的数周内消失57。
癌症
一个多世纪前，Moreschi和Rous描述了断食和限制热量摄入在动物抗肿瘤方面产生的有益影响。自此之后，大量动物研究表明，每日限制热量摄入或隔日断食可在啮齿类动物正常衰老期间减少自发性肿瘤的发生，并且可抑制多类诱发性肿瘤的生长，同时提高肿瘤对化疗和放疗的敏感性7-9,60。同样地，目前认为间歇性断食可妨碍癌细胞的能量代谢，从而抑制其生长，并提高其对于临床治疗的敏感性61-63。潜在机制包括减少通过胰岛素和生长激素受体发生的信号传导，以及增强叉头框蛋白O（FOXO）和核因子红系2相关因子2（NRF2）转录因子。NRF2或FOXO1的基因缺失可消除间歇性断食对诱发性癌的抗癌作用，但保留其延长寿命的作用64,65，而FOXO3缺失可保留抗癌作用，但减弱了延长寿命的作用66。通过间歇性断食激活这些转录因子和下游靶点有可能产生抗癌作用，同时增强正常细胞的抗应激能力（图1）。
在癌症患者中对间歇性断食开展的临床试验已经完成或正在进行中。大多数初步试验关注的是依从性、副作用和生物标志物特征。例如，在前列腺癌患者中对每日限制热量摄入开展的试验表明依从性极好（95%）且无不良事件67。几项纳入胶质母细胞瘤患者的病例研究提示，间歇性断食可抑制肿瘤生长和延长生存期9,68。ClinicalTrials.gov中注册的正在进行中的试验将间歇性断食应用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤患者（见补充附录表S1）。具体的间歇性断食方案因研究而异，但均包含化疗期间的间歇性断食。目前尚无任何研究明证明歇性断食可否影响人类癌症复发9。
神经退行性疾病
流行病学数据提示，热量摄入过多（尤其是中年阶段）可增加卒中、阿尔茨海默病和帕金森病的风险69。在阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型中，强有力的临床前证据表明隔日断食可延缓疾病的发生和进展5,12。间歇性断食可通过多种机制增加神经元的抗应激能力，包括增强线粒体功能以及刺激自噬、神经营养因子生成、抗氧化防御和DNA修复12,70。此外，间歇性断食可增强γ-氨基丁酸能抑制性神经传递（即与γ-氨基丁酸相关的抑制性神经传递），这样可以预防惊厥发作和兴奋性中毒71。目前尚无在神经退行性疾病风险人群或患病人群中开展的间歇性断食对照试验的数据。干预措施最好在疾病进程的早期启动，并持续足够长的时间，从而检测出干预措施在缓解疾病方面的效果（如为期1年的研究）。
哮喘、多发性硬化症和关节炎
肥胖患者可通过减重来减轻哮喘症状72。在一项研究中，坚持隔日断食方案的患者在限制热量摄入之日表现出血清酮体水平升高，并且2个月期间体重减轻，与此同时哮喘症状减轻，气道阻力减小17。症状的减轻与血清炎症和氧化应激标志物水平的显著降低相关17。多发性硬化症是自身免疫性疾病，典型特征是中枢神经系统的轴突脱髓鞘和神经元变性。在多发性硬化症（实验性诱导的自身免疫性脑脊髓炎）的小鼠模型中，隔日断食和周期性地连续3日限制热量摄入减少了自身免疫性脱髓鞘并改善了功能性结局73,74。近期的两项先导性研究表明，坚持间歇性断食方案的多发性硬化症患者在短短2个月内即减轻了症状73,75。因为间歇性断食可减轻炎症17，因此该方案预计对类风湿关节炎也有益，事实上，有证据支持将其用于关节炎患者76。
手术引起的组织损伤和缺血性组织损伤
在动物模型中，间歇性断食方案可减轻组织损伤，并改善创伤性和缺血性组织损伤的功能性结局。术前断食可减轻组织损伤和炎症，并改善外科手术的结局77。在血管手术损伤的动物模型中，断食3日减轻了肝和肾内的缺血再灌注损伤，并且减轻了创伤引起的颈动脉内膜增生78。一项随机多中心研究表明，术前为期2周的每日限制热量摄入改善了胃旁路手术患者的结局79。这些研究结果提示，术前间歇性断食可能是改善手术结局的安全、有效方法。
数项研究表明间歇性断食在颅脑损伤和脊髓损伤的动物模型产生有益作用。在颅脑损伤的小鼠模型中，损伤后的间歇性断食也可有效改善认知缺陷80。在大鼠中，颈髓或胸髓损伤之前或之后开始的间歇性断食减轻了组织损伤并改善了功能性结局。新的证据提示，间歇性断食可能提高运动成绩，而且可能是降低运动员颅脑损伤和脊髓损伤相关发病率和死亡率的实用方法（参见前文中说明的间歇性断食对躯体的影响）。动物研究表明，间歇性断食可保护脑部、心脏、肝和肾免受缺血性损伤。然而，间歇性断食对卒中或心肌梗死患者的潜在治疗益处仍有待检验。
实际考虑事项
尽管有证据表明间歇性断食对健康有益，且适用于许多疾病，但要在社区和患者中推广这些饮食模式仍面临障碍。
首先，一日三餐外加零食已在我们的文化中根深蒂固，患者或医师很少会考虑改变这一饮食模式。发达国家丰富的食物及对其无孔不入的市场推广也是需要克服的主要障碍。
其次，在转为间歇性断食方案时，许多人会在限制进食期间感到饥饿、易怒和难以集中注意力。然而，最初的这些副作用通常会在1个月内消失，我们应将这一情况告知患者17,20,27。
第三，大多数医师未接受过关于如何制订间歇性断食方案的培训。医师可建议患者花数月时间逐渐缩短每日进食的时间窗，目标是每日断食16～18小时（图4）。医师也可建议患者采用5∶2间歇性断食方案，第1个月时每周有1日摄入900～1,000 cal，第1个月时每周有2日每日摄入900～1,000 cal，第3个月时每周有2日每日摄入750 cal，最终在第4个月时每周有2日每日摄入500 cal。医师应咨询营养师，确保患者的营养需求得到满足，并持续提供咨询和教育。与所有的生活方式干预措施一样，医师提供充分信息，与患者保持沟通并提供支持和定期正强化也很重要。
结论
临床前研究和临床试验表明，间歇性断食对许多疾病具有广泛益处，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和神经系统疾病。动物模型显示终身采取间歇性断食可改善健康状况，而临床研究中的干预措施持续时间大多相对较短，一般是几个月。目前仍有待确定人们可否多年坚持间歇性断食，并且获得在动物模型中观察到的益处。此外，临床研究主要关注超重的年轻人和中年人，因此我们不能将这些研究中观察到的间歇性断食的益处和安全性推广到其他年龄人群。
图4. 将间歇性断食模式纳入医疗实践和生活方式
尽管我们尚未完全了解具体机制，但间歇性断食的益处涉及代谢转换和细胞的抗应激能力。然而，有些人没有能力或不愿意坚持采用间歇性断食方案。通过进一步了解间歇性断食与大量健康益处之间的关联，我们可能可以开发出模拟间歇性断食效果，而无需大幅改变进食习惯的靶向药物疗法。
在动物模型中对限制热量摄入和间歇性断食机制开展的研究有助于我们开发和检验模拟间歇性断食的健康益处和疾病缓解作用的药物干预措施。此类药物的例子包括对代谢施加轻度挑战的药物（2-脱氧葡萄糖、二甲双胍和线粒体解偶联剂）、增强线粒体生物能学的药物（酮酯或烟酰胺核苷）或抑制mTOR通路的药物（西罗莫司）12。然而，目前来自动物模型的数据提示，此类药物疗法的安全性和疗效可能不及间歇性断食。
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其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了
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