概念和诊断
嗜铬细胞瘤和肾上腺外副神经节瘤是一种罕见的肿瘤，起源于神经嵴组织，在全身发育为交感和副交感副神经节。
2004年之后，世界卫生组织的分类仅针对源于肾上腺髓质的肿瘤使用了嗜铬细胞瘤一词，针对源于其他部位的类似肿瘤使用了肾上腺外副神经节瘤一词。
嗜铬细胞瘤的发病率为每年每百万人2-8例[MayoClin Proc 58 (12): 802-4, 1983；Acta Med Scand 220 (3): 225-32,1986.]。
嗜铬细胞瘤存在于0.1%-1%的高血压患者中[Arch Intern Med 147 (7): 1289-93, 1987；J Hypertens 12 (5): 609-15, 1994；Hypertens Res 27 (3): 193-202, 2004]，
存在于大约5%偶然发现肾上腺肿块的患者中[Endocrinol Metab Clin North Am 29 (1): 159-85, x, 2000]。
发病高峰出现30-50岁；遗传性病例的平均诊断年龄为24.9岁，散发性病例为43.9岁[N EnglJ Med 346 (19): 1459-66, 2002]。
男女发病率相当[J ClinOncol 23 (34): 8812-8, 2005.]。
嗜铬细胞瘤和肾上腺外副神经节瘤起源于神经嵴组织。神经嵴组织发育为交感和副交感副神经节。
交感副神经节包括以下几种:
肾上腺髓质。
主动脉分叉附近的Zuckerkandl器官。
其他副神经节沿交感神经系统分布。
副交感神经副神经节包括以下几种:
颈动脉体。
迷走神经和舌咽神经颈和胸支沿线的其他副神经节。
没有已知确定的环境、饮食或生活方式风险因素与嗜铬细胞瘤的发生相关。
在所有嗜铬细胞瘤和肾上腺外副神经节瘤中，35%发生在遗传综合征背景下[ N Engl J Med 346 (19): 1459-66, 2002；J ClinOncol 23 (34): 8812-8, 2005；J Clin EndocrinolMetab 91 (8): 2851-8, 2006]。增加嗜铬细胞瘤风险的主要遗传综合征包括在表1中。
嗜铬细胞瘤和肾上腺外副神经节瘤也可出现在以下两种非常罕见的综合征中:
Carney三联征（Carney triad）：肾上腺外副神经节瘤、胃肠道间质瘤(GIST) [Mayo Clin Proc 74 (6): 543-52, 1999.]，和肺软骨瘤。
Carney-Stratakis二联征：副神经节瘤和GIST[Am J Med Genet 108 (2): 132-9, 2002]。
建议所有诊断为嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的患者应考虑基因检测，因为在明显的散发病例中，遗传综合征的发生率高达25%[N Engl J Med 346 (19): 1459-66, 2002；J Clin Oncol 23 (34): 8812-8, 2005；JAMA 292 (8): 943-51, 2004]。遗传综合征的早期识别可用于其他相关肿瘤的早期筛查和高危家庭成员的识别。此外，一些遗传综合征患者更可能发生多灶性、恶性或复发性疾病。特定基因突变的知识允许在术前定位或术后监测此类患者时提高警惕。
某些患者亚组患遗传综合征的风险极低(例如，50岁后诊断为明显散发性嗜铬细胞瘤的患者中< 2%)[N EnglJ Med 346 (19): 1459-66, 2002]。因此，从人群角度来看，对所有诊断为嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的患者进行基因检测可能不实用或不经济。有建议理想的情况下，所有诊断为嗜铬细胞瘤或肾上腺外副神经节瘤的患者应首先由认证的遗传咨询师进行遗传综合征风险评估[J Clin Endocrinol Metab 99 (6): 1915-42, 2014]。
在以下情况中，通常建议进行基因测试:
有提示遗传性嗜铬细胞瘤-副神经节瘤综合征的临床特征个人或家族病史的患者。
双侧或多灶性肿瘤患者。
交感神经或恶性肾上腺外副神经节瘤患者。
40岁前诊断的患者。
对于单侧嗜铬细胞瘤且无提示遗传性疾病的个人或家族史的患者，如果患者年龄在40岁至50岁之间，可考虑进行基因检测，但如果患者年龄超过50岁，可不建议进行基因检测。如果发现突变，应向无症状的高危家庭成员提供预测性基因检测。
嗜铬细胞瘤和交感肾上腺外副神经节瘤患者可能表现出儿茶酚胺生成过多的症状，包括以下症状:
高血压。
头痛。
出汗。
强烈的心悸。
震颤。
面色苍白。
这些症状通常为阵发性，但50%-60%的嗜铬细胞瘤患者在阵发性发作之间出现持续性高血压[Lancet 366 (9486): 665-75, 2005 Aug 20-26]。高血压发作的频率、严重程度和持续时间可能各不相同，通常在医学上极难管理。高血压危象可导致心律失常、心肌梗死甚至死亡。
患者通常有儿茶酚胺分泌过多的症状。儿茶酚胺过量的症状可能是自发的，也可能是由以下因素引起的:
重体力劳动。
外伤。
分娩。
麻醉诱导。
手术或其他侵入性操作，包括直接对肿瘤进行器械检查(如细针穿刺)。
食用富含酪胺的食物(如红酒、巧克力和奶酪)。
排尿(如膀胱壁肿瘤，较为罕见)。
酚苄明(一种α肾上腺素能受体阻滞剂)是治疗儿茶酚胺过量的有效药物，如有需要，可加入甲基络氨酸(metyrosine，一种儿茶酚胺合成拮抗剂/选择性络氨酸羟化酶抑制剂)。
副交感神经肾上腺外副神经节瘤不分泌儿茶酚胺。这些肿瘤通常表现为颈部肿块，症状与压迫有关，或在出于无关原因进行的影像学研究中偶然发现。此外，约有一半嗜铬细胞瘤患者无症状，因为其肿瘤是在症状前状态下因其他原因(如肾上腺意外瘤)通过腹部成像或高危家庭成员的基因检测发现的[GeneReviews 2021；EurJ Endocrinol 161 (2): 355-61, 2009；AJR AmJ Roentgenol 185 (3): 684-8, 2005；N EnglJ Med 356 (6): 601-10, 2007]。
嗜铬细胞瘤的诊断通常因肾上腺肿块的存在而被怀疑或被偶然发现。进行生化检测以记录过量的儿茶酚胺分泌。一旦儿茶酚胺分泌肿瘤的生化诊断得到确认，应进行定位研究。关于做出诊断的最佳单一检验存在争议。
偶然发现肾上腺肿块的患者。
有嗜铬细胞瘤家族史的患者。
已知遗传性嗜铬细胞瘤倾向的患者。
常用药物(如三环类抗抑郁药)。
身体或精神应激
基于正常实验室数据而非临床数据集的参考范围过低[Clin Endocrinol (Oxf) 66 (5): 703-8, 2007]。
干扰特定检测和药物治疗的常见食物(如咖啡因和香蕉)。
腹部和骨盆(至少覆盖主动脉分叉处)的CT成像或MRI是最常用的定位方法。两者的敏感性(90% ~ 100%)和特异性(70% ~ 80%)相似[J Clin Endocrinol Metab 89 (2): 479-91, 2004]。与MRI相比，CT成像提供了更优越的解剖细节。
如果CT成像或MRI未能对肿瘤进行定位，则可能需要进行其他功能成像。功能成像也可用于有多灶性、恶性或复发性疾病风险的患者。碘123(123 I)-间碘苄基胍(MIBG)闪烁显像结合CT成像可提供解剖和功能信息，具有良好的敏感性(80% ~ 90%)和特异性(95% ~ 100%)[J Clin Endocrinol Metab 89 (2): 479-91, 2004]。131I-MIBG可以以相同的方式使用，但是图像质量不如123I-MIBG高[Int J Urol 6 (3): 119-24, 1999]。其他功能成像替代产品包括镓68 (68Ga)-DOTATATE和F18-氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描(PET)，这两种成像技术均可与CT成像相结合，以改善解剖细节[Clin Nucl Med 42 (3): 211-213, 2017.；Eur JNucl Med Mol Imaging 43 (10): 1784-91, 2016]。
如果使用当前可用的影像学方法，很少有儿茶酚胺分泌肿瘤定位不成功的情况。
关于局限性(明显良性)疾病或局部疾病患者的生存率，尚无明确的数据。尽管局部(明显良性)疾病患者的总体生存率应接近年龄匹配的无疾病个体，但这些患者中有6.5%-16.5%会复发，通常在初次手术后5-15年[Hypertension29 (5): 1133-9, 1997；World J Surg 14 (3): 325-9,1990 May-Jun；J Clin Endocrinol Metab 90 (4):2110-6, 2005]。
约15%-25%的复发性疾病患者发生远处转移。转移性疾病患者的5年总生存率在50%-70%之间[J Clin Endocrinol Metab 96 (3): 717-25, 2011；Endocr Relat Cancer 24 (8): L51-L55, 2017；Clin Endocrinol (Oxf) 87 (5): 440-450, 2017；Horm Cancer 8 (2): 108-118, 2017]。SDHB致病变体的携带者发生转移性疾病的风险增加约25%-50%[J Med Genet 55 (6): 384-394, 2018]。与转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤最常相关的基因是SDHB(超过40%的病例) [Ann Surg Oncol 20 (5): 1444-50, 2013；N EnglJ Med 381 (6): 552-565, 2019]。
对所有嗜铬细胞瘤或肾上腺外副神经节瘤患者而言，长期随访至关重要，即使初始病理没有显示与恶性肿瘤相关的发现[ Hypertens Res 27 (3): 193-202, 2004]。
孤立性散发性嗜铬细胞瘤切除后，患者应接受基线术后生化检测，然后每年进行终身生化检测。
切除非产生儿茶酚胺肿瘤的患者最初应进行每年CT或MRI成像，以及放射性标记的间碘苄基胍或68Ga-DOTATATE PET/CT定期成像，以监测复发或转移。
在遗传综合征背景下接受嗜铬细胞瘤或副神经节瘤切除术的患者，除了常规筛查其特定综合征的其他组成肿瘤外，还需要终身每年生化筛查。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的特征是形成均匀多角形嗜铬细胞的小巢(“zellballen”)。恶性肿瘤的诊断只能通过鉴定通常不含嗜铬细胞的组织(如淋巴结、肝、骨、肺和其他远处转移部位)中的肿瘤组织来进行。
仅3%-8%的患者在初始病理学上记录有局部或远处转移疾病；因此，已经尝试鉴定与未来恶性行为相关的肿瘤特征。与恶性肿瘤相关的病理特征如下:
肿瘤较大。
有丝分裂数量增加。
DNA非整倍性。
广泛肿瘤坏死。
血管或膜浸润。
在没有明确记录转移的情况下，临床、组织病理学或生化特征的组合并未显示能够可靠地预测嗜铬细胞瘤的生物学行为。如果未明确诊断出恶性肿瘤，病理学通常不能提供足够的关于复发或转移可能性的预后信息。默认情况下，这些肿瘤不能视为良性；患者需要持续的终身监测。[Hypertension 29 (5): 1133-9, 1997；Am J Surg Pathol 26 (5): 551-66, 2002；Cancer 69 (11): 2683-7, 1992；Am JSurg Pathol 33 (4): 599-608, 2009；EndocrPathol 16 (1): 23-32, 2005；HumPathol 21 (11): 1168-80, 1990；ArchPathol Lab Med 132 (8): 1272-84, 2008]
美国癌症联合委员会(AJCC)已根据TNM分期(肿瘤、淋巴结、转移)分类指定分期，以定义嗜铬细胞瘤和副神经节瘤[Adrenal – Neuroendocrine tumors. In: Amin MB,Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer;2017, pp. 919–27]。虽然AJCC分期系统没有考虑到这些肿瘤的独特特征，但它可以增加对生存预后指标的理解。
T =原发性肿瘤；N =局部淋巴结；M =远处转移；PG =副神经节瘤；PH=嗜铬细胞瘤。
AJCC: Adrenal – Neuroendocrine tumors. In: Amin MB, Edge SB,Greene FL, et al., eds.: AJCCCancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 919–27.
PH:肾上腺内；PG-交感神经:功能性；PG-副交感神经:无功能，通常在头颈部；注意:副交感神经副神经节瘤不分期，因为它们大部分是良性的。
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