CK's Endocrine Notes
WE14-08
垂体生理和诊断评估
（下）
编译：陈康
六、促性腺激素生理学
促性腺激素，黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），由垂体促性腺激素细胞产生。这些激素在生殖过程中起着重要作用。LH和FSH作用于卵巢和睾丸，指导配子发生和性激素合成。生殖是一个受到基因、营养、环境和社会经济因素影响的受到严格控制的功能。与其重要作用相适应，LH和FSH的合成和分泌受到下丘脑输入 (如促性腺激素释放激素GnRH)、性腺类固醇和肽类激素的正反馈和负反馈以及垂体自身产生的局部因素(例如，。激活素、抑制素、卵泡抑素) 的复杂调节。
促性腺激素细胞
促性腺激素细胞约占功能性垂体前叶细胞的10%-15%。它们是一个异质细胞群体，具有大而圆形细胞体，具有突出的粗面内质网和高尔基体。免疫细胞化学研究证明促性腺激素双激素组和单激素组的存在。具有LH分泌颗粒的细胞往往在外周积聚，其高尔基体结构可能不太突出。促性腺激素细胞也以GnRH受体表达和SF1和DAX1核受体为特征，它们有助于促性腺激素特异性基因表达。
促性腺激素结构
FSH和LH的功能是调节性腺类固醇激素的生物合成，并与外周激素和旁分泌可溶性因子一起启动和维持生殖细胞的发育。四种异二聚体糖蛋白激素(LH、FSH、TSH和人绒毛膜促性腺激素[hCG])具有结构同源性，是从一个共同的祖先基因进化而来的。虽然同源的LH和FSH分子都由促性腺激素细胞共同分泌，但它们的调节机制并不一致。αGSU、LHβ和FSHβ亚基由不同的基因编码，分别位于6号、11号和19号染色体上(图29和30；另见图2)( Endocr Rev. 2000; 21: 551–583)。LH和FSH的共同和独特亚单位的异二聚体结构对生物活性至关重要。每个亚基内的二硫键形成三级结构，使非共价异二聚化得以实现并维持，这也决定了成熟折叠分子的超微结构，以促进特异性配体-受体相互作用(Endocr Rev. 1990; 11: 177–199)。亚基的糖基化通过寡糖复合物向天冬酰胺残基的转移而发生(Science. 1985; 229: 65–67)。碳水化合物侧链的翻译后加工对激素信号传导至关重要，对LH和FSH而言是不同的，甚至可能在生理上发生变化，以影响生物活性和代谢清除率(Science. 1985; 229: 65–67; Biochim Biophys Acta. 2006; 1760: 560–567)。人类LHβ/CGβ基因簇包括7个基因，来自基因重复，其中一个基因编码LHβ，另一个编码CGβ，其余为假基因。与LH不同，hCG只存在于灵长类动物和马类动物中，主要在胎盘中表达。LHβ和CGβ基因具有不同的启动子和转录起始位点，这解释了它们不同的组织分布表达模式(Recent Prog Horm Res. 1996; 51: 23–58.)。LHβ包括一个24个氨基酸的信号肽，后跟一个121个氨基酸的成熟蛋白。相比之下，成熟的hCGβ蛋白长度为145个氨基酸，不包括前导肽，但它包含一个24个氨基酸的C末端延伸，对hCG的较长生物半衰期至关重要(Nature. 1984; 307: 37–40)。染色体11上的FSHβ基因与其他糖蛋白激素β基因类似，编码一个111个氨基酸的成熟肽，具有两个糖基化位点，与LHβ一样，它仅在促性腺激素中表达。
图29 人促性腺激素亚单位基因的示意图
图30 四种糖蛋白激素异二聚体
(α亚基，蓝色；β-亚单位，绿色)
促性腺激素的调节
LH和FSH的分泌模式反映了敏感的复杂下丘脑信号(主要通过GnRH介导)、旁分泌垂体内因子(主要是激活素activin和卵泡抑素follistatin)和外周反馈(性腺类固醇和性腺肽激素)的整合(图31).
图31 下丘脑-垂体-性腺轴
GnRH
下丘脑对促性腺激素分泌的控制主要通过GnRH的作用发生。下丘脑GnRH神经元代表调节垂体-性腺轴的外周信号的中枢整合者。通过对青春期障碍或不孕患者的遗传异常的识别和研究以及动物模型的使用，对调节GnRH分泌的机制有了深入的了解。表现为GnRH缺乏或促性腺激素分泌功能低下的分子缺陷可分为GnRH神经元发育缺陷、GnRH分泌控制缺陷和GnRH作用缺陷(图32;见表10)。相反，MKRN3和DLK1的遗传缺陷被发现导致GnRH分泌过早重新激活和中枢性性早熟。MKRN3编码一种推定的泛素连接酶，在儿童时期似乎是GnRH分泌的阻遏物或抑制剂(N Engl J Med. 2013; 368: 2467–2475)。DLK1，也称为前脂肪细胞因子1，在δ-Notch信号通路中编码一种跨膜非经典配体(J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 1557–1567)。
图32 GnRH(GnRH)神经元发育和迁移
GnRH分泌和
GnRH作用的遗传和分子基础。
表10 低促性腺激素性性腺功能减退的遗传学
许多神经递质直接或间接调节GnRH的分泌，包括去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸盐、阿片类药物、NPY和甘丙肽等。
谷氨酸和去甲肾上腺素提供刺激驱动，而γ-氨基丁酸和阿片肽是抑制性的。
由KISS1基因编码的Kisspeptins及其同源受体KISS1R被鉴定为关键的GnRH促分泌素（N Engl J Med. 2003; 349: 1614–1627）。对正常男性使用kisspeptin可增加FSH、LH和睾酮浓度，在正常女性中，该肽在排卵前激增期间最强有力地刺激促性腺激素释放（J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 3958–3966）。
神经激肽B (NKB)，一种与P物质相关的速激肽家族成员，在下丘脑中与kisspeptin共表达，并通过控制kisspeptin的分泌来调节GnRH的释放Nat Genet. 2009; 41: 354–358.。
另一种速激肽家族成员，P物质，也被证明可调节GnRH的分泌。
瘦素是外周脂肪组织的产物，是下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)的正调节因子。这种脂肪因子使身体脂肪和生殖之间的关键联系成为可能，集中发出能量可用性的信号（Fertil Steril. 2002; 77: 433–444.）。
营养、代谢、应激和昼夜节律输入似乎都通过这些肽来调节GnRH、促性腺激素分泌和HPG轴的活性（N Engl J Med. 2013; 368: 2467–2475）。
下丘脑GnRH分泌是标志性的脉冲式而不是连续释放到垂体门静脉循环中，导致对促性腺激素的间歇性刺激（Science. 1978; 202: 631–633）。在GnRH缺乏的患者中，外源性脉冲式GnRH治疗后可以恢复促性腺激素分泌，而连续GnRH暴露抑制促性腺激素分泌（Recent Prog Horm Res. 1991; 47: 27–62. discussion 62–27）。GnRH信号通过其同源受体GnRHR的识别启动，GnRhR属于视紫红质G蛋白偶联受体家族。GnRH受体激活增加钙动员并刺激细胞外钙流入以诱导垂体LH和FSH分泌（Front Neuroendocrinol. 2009; 30: 10–29.）。GnRH信号模式在决定促性腺激素分泌的数量和质量方面很重要（Recent Prog Horm Res. 1980; 36: 53–88）。GnRH脉冲的幅度、频率和激素谱都可以变化，这些特征中的每一个都可以影响促性腺激素的反应，为促性腺激素LH和FSH的不同合成和分泌提供了机制。GnRH脉冲模式的这些变化是两种功能不同的促性腺激素受一种下丘脑释放激素差异调节的机制之一。
抑制素（Inhibins）和激活素（Activins）
性腺来源的肽选择性调节FSH分泌的假设至少可以追溯到1932年（Science. 1932; 76: 19–20）。分离和表征抑制素及其相关肽的结构花了50多年时间（Nature. 1985; 318: 659–663）。抑制素相关肽是转化生长因子-β家族的成员，是通过二硫键共价连接的二聚蛋白，由一个共同的α亚基和两个高度同源的β亚基之一βA或βB组成(图33)。此外，β-亚单位可以形成二聚体，称为激活素activin，以刺激FSH的合成和分泌（Endocr Rev. 1988; 9: 267–293）。还根据其抑制FSH的能力，鉴定了一种结构上无关的单体多肽卵泡抑素（Recent Prog HormRes. 1988; 44: 1–34.）。这三种肽(抑制素、激活素和卵泡抑素)被认为对FSH具有相对选择性，因为它们对促性腺激素有影响，并作为区别控制FSH和LH的附加机制。抑制素主要作为经典的循环内分泌激素，起源于性腺并作用于垂体以调节FSH，而激活素作为不同组织中生长和分化的调节剂发挥着重要作用，并在垂体中作为自分泌/旁分泌因子产生和局部作用。在人类男性中，抑制素B在睾丸中响应FSH刺激而产生，并全身循环以提供FSH的反馈抑制。在女性中，抑制素A由优势卵泡和黄体分泌，导致卵泡晚期和黄体阶段的高循环水平。抑制素B在月经周期的黄体晚期和卵泡早期相互升高。
图33 激活素和抑制素及其作用机制
激活素受体是由I型(ActRI)和II型(ActRII)丝氨酸-苏氨酸激酶受体组成的异聚体复合物。激活素与II型受体结合，从而增加与I型受体的联系，并刺激其磷酸化，进而导致细胞内信号Smad蛋白磷酸化的激活，导致Smad复合物易位到细胞核，在细胞核中与基因调节元件结合，并与其他转录因子(如FoxL2)相互作用以调节基因转录，从而影响细胞命运和功能（Trends Endocrinol Metab. 2010; 21: 562–568.）。卵泡抑素和抑制素通过不同的机制作为激活素的细胞外调节剂（J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1154–1161）。卵泡抑素是一种激活素结合蛋白，通过干扰激活素与其受体的结合来抑制激活素的作用。抑制素竞争与II型激活素受体的结合，防止I型受体的募集，从而阻断激活素信号。额外的细胞外和细胞内蛋白质和机制也用于调节局部激活素信号。
性激素
性腺类固醇激素包括雌激素、孕激素和雄激素。对促性腺激素的影响既直接发生在促性腺激素细胞水平，也间接通过下丘脑调节GnRH分泌的作用发生。已经在促性腺激素细胞中鉴定出雌激素、雄激素和孕酮受体，与这些外周性类固醇激素的直接作用一致。在下丘脑内，这些受体已在多种神经元细胞类型中得到鉴定，表明GnRH释放激素的释放变化主要通过影响GnRH神经元的神经元系统的调节间接发生，特别是通过kisspeptin神经元（Front Neuroendocrinol. 2013; 34: 120–131；J Neurosci. 2009; 29: 9390–9395）。
在女性中，雌激素可以对促性腺激素分泌产生双重反馈作用，这取决于生殖状态。雌激素的负反馈效应通过卵巢切除术或绝经后LH和FSH水平的升高得到了明确的证明，且随着雌激素的替代而逆转。雌激素的负反馈效应在α亚单位水平以及LHβ和FSHβ mRNA水平上通过对基因转录的影响以及对LH和FSH分泌的影响观察到，部分直接在垂体水平上介导。雌激素在下丘脑水平也有负反馈效应，在很大程度上通过对kisspeptin神经元的影响来介导（Endocrinology. 2006; 147: 1154–1158）。另一方面，在月经周期的卵泡晚期，雌激素的反馈效应从负向正转变，触发LH和FSH分泌的中期排卵激增。雌性小鼠雌激素的正反馈作用在很大程度上是通过对下丘脑前腹室周区的两性kisspeptin神经元的影响来介导的（J Neurosci. 2008; 28: 8691–8697）。雌激素也可能在垂体水平引起直接的积极作用。
黄体酮的主要作用是降低促性腺激素脉冲的频率，通过对GnRH脉冲频率的影响来介导。在人类月经周期的黄体期，当孕酮浓度最高时，LH脉冲频率明显减慢。
睾酮及其芳香化衍生物雌二醇是对男性促性腺激素分泌产生负反馈效应的两种类固醇激素。正常男性体内服用睾酮的净效应是抑制血清LH和FSH水平。现有证据表明，睾酮的5α羟基化对于睾酮对LH的抑制作用并不重要。对正常男性使用有效的5α-还原酶抑制剂非那雄胺不会导致LH和FSH水平升高（J Cell Biochem Suppl. 1992; 16H: 113–117）。与雌激素的作用非常相似，这些抑制作用主要发生在下丘脑水平，由kisspeptin神经元介导，由雄激素和雌激素受体(AR和ERα)介导。睾酮反馈的机制很复杂，因为睾酮还对FSHβ基因水平产生刺激作用（Biol Reprod. 1987; 37: 55–59）。
促性腺激素分泌
鉴于LH和FSH分泌的间歇性、脉动性，需要开发离散的脉冲检测流程。Santen和Bardin开发了一种算法，该算法将单个样本中的激素浓度比前一个样本增加20%定义为峰值，随后对算法进行了修改，以基于选定的分析变异系数倍数来定义脉冲。由于它的简单使用和明显不受假设的限制，这个程序仍然被广泛使用，尽管已经开发了许多改进和替代算法。将反卷积应用于脉冲分析使得确定瞬时实时分泌率成为可能。LH和FSH的特征性分泌期分别显示1000IU和200 IU的日产出率，每个β-亚单位的消失半衰期分别为90分钟和500分钟（J Clin Invest. 1973; 52: 2617–2628；Endocr Rev. 2008; 29: 823–864）。FSH的较长循环半衰期使这种促性腺激素的脉冲分泌模式不如LH的清晰，但FSH和LH的分泌途径的差异也起作用（Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(15): 5735–5740）。
促性腺激素作用
FSH和LH的主要靶标是性腺，因此男性和女性中靶标和效应不同(图34). FSH和LH在男性和女性中的作用在这里简要介绍，以后会有专门的文章更详细讨论。
图34 FSH和LH在男性和女性中的作用
女性
FSH作用于颗粒细胞中的FSH受体，促进卵泡生长和雌二醇生物合成(见图34)（J Clin Invest. 2010; 120: 963–972）。卵泡生长的启动可以独立于促性腺激素刺激而发生，之后进一步成熟需要FSH。在这些更高级的发育阶段，卵泡通过FSH对芳香化酶活性的诱导，将卵泡膜细胞衍生的雄烯二酮转化为雌二醇(E2)（Endocr Rev. 2006; 27: 170–207）。FSH还控制卵泡期颗粒细胞抑制素的产生，并诱导排卵前大卵泡中颗粒细胞LH受体的表达。在FSH促进优势卵泡发育的同时，它也启动了下一代卵泡的募集，这些卵泡将在随后的周期中扩大。
LH作用于卵巢卵泡膜细胞中的LH受体，是卵巢类固醇合成的主要调节剂。LH通过促进卵泡膜细胞中雄激素前体的合成来刺激雌激素的产生，然后雄激素前体扩散到邻近的颗粒细胞中，在FSH的控制下，它们被芳香化为雌激素（Endocr Rev. 2000; 21: 551–583.）。LH通过诱导类固醇生成急性调节(StAR)蛋白来增加卵巢类固醇生成的胆固醇可用性（Mol Endocrinol. 2001; 15: 1245–1254），该蛋白介导胆固醇从外膜转移到内膜，在内膜上可用于类固醇生成。LH还增强细胞色素P450连接酶合成孕烯醇酮的活性，并诱导3β-羟基类固醇脱氢酶、17α-羟化酶和17，20-裂合酶的合成。LH中期激增刺激排卵前卵泡中卵母细胞减数分裂和成熟的恢复，启动排卵卵泡的破裂和排卵，并诱导卵泡壁转化为黄体(黄体化)。LH刺激优势卵泡颗粒细胞中孕酮受体的表达，从而促进黄体化。此外，LH通过刺激孕酮的合成来帮助维持黄体化（Endocr Rev. 2006; 27: 170–207）。
男性
LH作用于睾丸间质细胞（Leydig）中的LH受体，通过增加cAMP的产生来诱导睾丸内睾酮合成。男性FSH参与精子发生(见图34)，但在生精过程中的确切作用尚不清楚（Endocr Rev. 2001; 22: 764–786）。FSH与支持细胞（Sertoli细胞）上的FSH受体结合，并刺激抑制素、雄激素结合蛋白、雄激素受体和其他蛋白的产生。FSH与睾酮一起介导精子细胞成熟为成熟精子。
促性腺激素检测
由于糖蛋白激素的高度同源性，开发高度特异性的分析方法，特别是那些区分游离α亚基和完整激素的方法是必要的。循环LH和FSH分子的异质性、检测灵敏度不足以区分正常和低水平，以及缺乏严格纯的参考制剂阻碍了检测的发展。双位点定向免疫荧光和免疫化学发光LH和FSH测定具有更高的灵敏度，能够以0.1mIU/mL的灵敏度检测LH，并解决了以前的交叉反应性挑战。碳水化合物部分的差异导致LH的等电点异质性，这解释了GnRH激动剂治疗、急性危重病或衰老后观察到的生物学和免疫反应性LH比率的一些观察到的差异（J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 1496–1505）。
α亚单位分析
GnRH和TRH都增加促性腺激素或促甲状腺激素产生的游离α亚单位的循环水平，尤其是在甲状腺功能减退、去势后和绝经期间患者中。GnRH激动剂治疗、促甲状腺激素分泌肿瘤或无功能垂体腺瘤可能导致游离α亚单位与完整LH二聚体的循环比例不一致。
GnRH刺激试验
一剂GnRH(25-100ug)在20和30分钟内剂量依赖性地引起血清LH和FSH水平升高。LH比FSH上升更多，峰值在8-34mIU/mL之间。相比之下，低促性腺激素性性腺功能减退症患者和无明显下丘脑-垂体病变的患者LH反应迟钝，LH：FSH的比例逆转。然而，该试验不能充分区分下丘脑和垂体病变，在神经性厌食症和下丘脑闭经患者中观察到类似的模式。重复GnRH脉冲实际上可以使反应正常化，这也提示完整的下丘脑-垂体单元。GnRH反应可能在青春期阶段有所不同，反映了垂体敏感性的改变。这项测试最常用于评估青春期状态，诊断低促性腺激素性性腺功能减退症或评估中枢性性早熟（J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 3539–3544）。
克罗米芬（Clomiphene）刺激试验
克罗米芬(100mg)，每天给药，最多4周，通常LH水平加倍，FSH比基线增加约50%。因为异常或无反应的结果不能区分下丘脑和垂体病变，所以该试验的效用有限。
七、促性腺激素缺乏症
（低促性腺激素性性腺功能减退）
原因
促性腺激素缺乏可能是先天性的或获得性的，可能由下丘脑或垂体疾病引起。
先天性原因包括控制GnRH神经元发育和迁移过程的基因突变、GnRH分泌的控制、促性腺激素的发育或LH和FSH分泌的调节。
获得性HH可能由功能性或器质性疾病引起。常见的功能性原因包括压力、营养不良、慢性病、抑郁、过度锻炼和体重不足。几种中枢作用药物，包括阿片类药物、糖皮质激素、性激素、GnRH激动剂和拮抗剂、镇定剂、抗抑郁药和抗精神病药物，通过诱导高PRL血症直接或间接抑制促性腺激素分泌。器质性原因包括恶性疾病、发育障碍、肿瘤、浸润性疾病、创伤以及手术或放疗引起的下丘脑或垂体损伤。后续文章会更全面地阐述中枢性性腺功能减退的先天性和获得性原因。
低促性腺激素性性腺功能减退
60多年前，卡尔曼（Kallmann）描述了两个家族中的性腺功能减退和嗅觉缺失，从而确认HH的遗传基础。直到1991年，由KAL1基因编码的糖蛋白anosmin缺失才被确定为X连锁Kalmann综合征的原因。KAL1基因缺陷仅占经典Kalmann综合征患者的一小部分，这一认识导致了基因型-表型研究，为HH背后的分子遗传学提供重要见解。影响嗅球和GnRH神经元迁移的基因突变往往会导致卡尔曼表型。卡尔曼综合征与多种遗传缺陷有关，在许多情况下，临床上可以根据公认的非生殖表型进行区分。另一方面，参与调节GnRH分泌或GnRH作用的基因缺陷通常嗅觉正常，在某些情况下，临床表型仅是孤立性HH表型(表10提供细节；另见图32).（Nature. 1991; 353: 529–536.）
卡尔曼综合症
Kallmann综合征由GnRH神经元发育缺陷、嗅觉神经发育不全或不发育，以及可变嗅觉缺失组成。相关发育障碍包括视神经萎缩、色盲、感音神经性耳聋、腭裂、肾发育不全、隐睾和运动障碍。这种X连锁隐性障碍被认为是由位于染色体Xp22.3上的KAL1基因缺陷引起的。编码的嗅觉缺失蛋白介导GnRH细胞从原始嗅觉板向下丘脑的迁移，其缺失导致GnRH合成缺陷和嗅觉缺失。此后描述了这种疾病的常染色体隐性和显性形式，并确定了多种其他遗传原因(表10；图32). （JAMA. 1993; 270: 2713–2716；J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 827–831.）
这些患者从出生起就暴露于低水平或缺乏性类固醇。因此，女性（终）身高较高，出现原发性闭经，没有继发性性发育，男性青春期延迟和小阴茎。雌二醇或睾酮浓度非常低，伴有GnRH分泌脉冲缺乏导致典型的LH和FSH水平低。因为未启动的正常垂体可能最初对GnRH刺激没有反应，所以GnRH刺激试验在区分下丘脑和垂体缺陷方面价值有限。在一些患者中，重复GnRH刺激启动可能引起垂体LH和FSH反应，表明应为下丘脑GnRH分泌缺陷。（Am J Med. 1982; 73: 506–519）
表现
促性腺激素缺乏会导致性腺功能减退，并根据损伤的严重程度，导致不同程度的性类固醇生成减少(表11)。这种紊乱可能发生在人生的任何阶段。在其先天性形式中，可能出现原发性闭经和完全没有第二性征发育。在后期发病可能会出现不同程度的生殖功能障碍，从黄体功能不全到女性月经过少或闭经。女性出现继发性闭经、不孕、阴道分泌物减少、性交困难、潮热、骨密度降低和乳房组织萎缩。
表11 低促性腺激素症的临床特征
青春期前发病
声音高尖
缺少面部终毛
体毛减少或缺失
类宦官身材比例
Female escutcheon
睾丸体积<6 cm3
睾丸长度<2.5cm
隐睾可能存在
阴茎长度<5cm
阴囊色素减退，无皱纹
小前列腺
性欲下降
肌肉和骨量减少
青春期后发作
性欲下降
自发勃起减少
胡须生长缓慢
体毛减少
如果长期站立睾丸萎缩
肌肉和骨量减少
语音音高
骨骼比例
阴茎长度
阴囊皱纹
前列腺大小
先天性HH的男性睾丸较小(< 4 mL)，无第二性征。由于骨骺闭合延迟或缺失，可能会出现身材高、有类宦官体质的情况。隐睾和小阴茎可能存在，反映了胎儿发育过程中HPG轴缺乏活动。460男性在后期缺乏促性腺激素时，表现为性欲、性能力和生育能力丧失。他们可能患有阳痿、睾丸萎缩、性欲下降、精力不足、不孕、第二性征丧失、肌肉力量和质量下降、骨量减少、面部和体毛减少以及面部皱纹增多。（PLoS Genet. 2012; 8:e1002896；Lancet. 2014; 383: 1250–1263.）
在男性和女性中，都会有性类固醇水平的降低，血清促性腺激素水平异常低。对于闭经或月经过少的妇女，应检测血清LH、FSH和雌二醇水平。内源性雌激素的充足性也可以通过对孕酮刺激的反应来评估(每天肌肉注射100mg或口服10mg醋酸甲羟孕酮，持续5-10天)。男性应该在清晨样本中检测血清LH、FSH和睾酮水平。
下丘脑和垂体疾病是男性生育力低下最常见的内分泌原因。因为FSH和LH的正常分泌在数量和质量上都是正常精子发生所必需的，所以任何影响下丘脑GnRH分泌或垂体FSH或LH分泌的疾病都会损害精子发生。由于FSH是正常精子发生所必需的，因此孤立FSH缺乏与少精子症或无精子症有关。失活FSHβ突变的男性为无精症，但有些人的青春期正常，睾酮水平正常或正常下限，LH水平高，而另一类则表现睾酮浓度低，青春期缺失。失活FSHβ突变也可以是某些女性患者的特征，导致青春期延迟、乳房发育缺失或不完全、原发性闭经和不孕的表型，雌二醇和孕酮水平低，不能检测到FSH，LH水平高。（J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 3532–3542；N Engl J Med. 1997; 337: 607–611；J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3702–3707）
也有报道，LH可有活性丧失性突变，导致孤立的LH缺乏。男性孤立LH缺乏可能表现为青春期延迟或缺失，由于睾酮水平低，导致类宦官身材比例。这些患者LH水平低导致睾丸内睾酮浓度低，从而导致精子生成减少。因LH突变导致的孤立性LH缺乏的女性可具有正常的青春期发育和月经初潮，但继发闭经和不孕。(N Engl J Med. 2004; 351: 2619–2625; N Engl J Med. 1992; 326: 179–183)
治疗和管理
治疗的目的是替代或恢复性类固醇激素，诱导和维持正常的生殖功能。如果生育不是当前目标，性类固醇激素替代通常就足够了。为了诱导那些想要生育的人的配子发生，通常需要用促性腺激素或GnRH治疗。
评估。
在评估没有明显垂体或性腺疾病的性腺功能减退患者时，主要的诊断挑战是将体质性青春期延迟与性腺功能减退的其他原因区分开来。当青春期在14岁后延迟时，应在没有获得性原因的情况下考虑原发性发育障碍HH。隐睾或小阴茎提示先天性HH，而患者低身高与父母身高有关，则提示青春期的体质延迟(CDP)，而非先天性HH；在先天性HH中，身高趋于正常甚至增加，可能具有类宦官身材比例。没有一项测试（检查或试验）能明确区分体质性青春期延迟和真正的HH，由于许多患者自发进入青春期，等待和随访通常是有帮助的。为了实现雄激素化，睾酮替代应间歇性提供，直至18岁，定期中断目的是暴露青春期的生理进展情况。
性类固醇替代治疗
需要雌激素或睾酮替代物来诱导和维持原发性和继发性性征，并维持正常的身体组成以及BMD和肌肉质量的完整性。对于不寻求生育的患者，性类固醇治疗是纠正中枢性性腺功能减退的保证。然而，对LH和FSH反应的监测不能准确反映足够的类固醇激素替代，因为基础促性腺激素水平已经很低或无法检测到。
雌激素有片剂、贴剂、凝胶或植入剂。青春期的开始可以从任何类型或途径的外源性雌激素开始，口服或透皮。最初的治疗应该仅包括雌激素，以最大限度地促进乳房生长，并诱导子宫和子宫内膜增殖。最终需要添加孕激素来防止子宫内膜增生，但应在乳房发育完成之前避免使用，因为它可能会缩小最终的乳房尺寸。对于绝经前妇女，可以使用口服雌激素或每天给予50-100mg的经皮雌二醇，同时对子宫完整的妇女进行周期性孕酮治疗，以防止子宫内膜不受限制的增殖。虽然早期性激素替代降低患骨质疏松症风险，但雌激素替代对心血管功能的影响尚未解决。对于垂体功能减退的患者，雌激素替代应维持到50岁，之后应通过评估风险和益处，特别是骨矿物质完整性、心血管功能和癌症风险，在个体基础上确定是否继续。雌激素治疗可能与血栓栓塞性疾病、乳房触痛以及可能增加的乳腺癌风险有关。对于男性来说，雄激素替代物可以肌肉注射、凝胶、贴剂、植入物、鼻用或口服制剂的形式提供。通常每2-3周肌肉注射200-300mg的庚酸睾酮（testosterone enanthate）或环戊丙酸睾酮（testosterone cypionate）(Lancet. 2014; 383: 1250–1263)。更频繁地给予较低剂量(例如，每周100mg)可以稳定激素水平的波动。老年男性需要较低的剂量，青春期延迟的男孩也是如此。十一酸睾酮（Testosterone undecanoate）在每次注射后提供3-4个月的长期替代，具有改善的药代动力学特征，但已报告了罕见的肺部油微栓塞和过敏反应病例；必须在诊室或医院环境中由训练有素的医务人员进行给药，之后应监测患者30分钟的不良反应。经皮睾酮贴片和凝胶系统可提供4-6mg，并维持睾酮水平。大约25%的患者贴片部位可能会出现皮肤刺激、水泡和囊泡。由于吸收不均匀和肝毒性，通常不建议口服雄激素替代治疗。经鼻睾酮（Nasal testosterone）是最近批准的半衰期较短的替代品，每天给药三次(Curr Urol Rep. 2018; 19: 63)；在药物谱的另一端，长效可植入睾酮颗粒是可用的。睾酮可能导致痤疮、男性乳房发育症、前列腺肥大和红细胞增多症。虽然没有令人信服的证据表明睾酮替代会导致前列腺癌，但良性前列腺肥大会加剧，尤其是在老年患者中。睾酮替代治疗不应用于诊断为前列腺癌的男性。有益于瘦体重、肌肉力量和性功能而不引起不良后果是目标，但达到该目标的血清激素水平各不相同，在未来，个体化目标可能指导男性性腺功能减退的治疗(N Engl J Med. 2013; 369: 1011–1022)。
生育。
HH患者可通过促性腺激素或GnRH治疗获得生育能力。在男性中，当促性腺激素或GnRH诱导生育时，即使精子数量相对较低也足以受孕。由于睾酮治疗可能会抑制精子生成，因此在开始治疗前应停止使用类固醇。部分性腺功能减退而不是完全性腺功能减退预示着对治疗更有利的反应，而隐睾持续超过1岁会降低成功诱导生育的可能性。皮下或肌肉注射hCG(每周2-3次，每次1000-2000国际单位)诱导精子发生，剂量根据睾酮水平调整(Curr Ther Endocrinol Metab. 1997; 6: 349–352)。如有必要，6个月后，应加入人绝经期促性腺激素(hMG)或纯化或重组FSH以提高精子数量，6个月后剂量可增加一倍。睾丸体积的增加与精子发生的诱导密切相关。如果睾酮水平增加，可能会导致随后转化为雌二醇。因此，睾酮和雌二醇水平都应受到监测。
脉冲GnRH治疗是垂体功能正常(即特发性HH或卡尔曼综合征患者)的治疗选择。GnRH通过持续微型泵(每2小时5mg)皮下输注，剂量调整以维持正常的促性腺激素和睾酮水平。这种方法可能比用促性腺激素治疗稍微更有效，可能导致较少的男性乳房发育症。这些方法需要强有力的患者医院，因为尽管睾酮水平正常化，但在2年或更长时间内可能无法获得足够的精子发生。成功产生的精子样品的小份试样应冷冻，以备将来受孕。
克罗米芬是一种弱雌激素受体拮抗剂，可刺激正常女性和男性的促性腺激素分泌。克罗米芬已被用于少精或无精、血清睾酮浓度正常至轻度低的部分性腺功能减退男性，增加精子发生，特别是功能性性腺功能减退男性，结果各不相同。
在HH妇女中，通过脉冲式GnRH给药或促性腺激素治疗可以有效地达到生育。虽然促性腺激素治疗通常可以诱导排卵并实现妊娠，但多卵泡发育率高仍是一个问题(Hum Reprod. 1994; 9: 1563–1570)。如果剩余垂体促性腺激素储备足够充足，GnRH治疗更有可能导致单个卵泡而不是多个卵泡排卵，从而减少多胎妊娠的机会(J ClinEndocrinol Metab. 1993; 77: 125–129)。使用kisspeptin或kisspeptin类似物的治疗是当前研究的一个领域，有望进一步降低多胎妊娠的机会或卵巢过度刺激的风险(J Clin Invest. 2014; 124: 3667–3677; Endocr Rev. 2018; 39(5): 593–628)。
八、促甲状腺激素
生理学
下丘脑-垂体-甲状腺系统通过甲状腺激素的作用在发育、生长和细胞代谢中起着至关重要的作用。
促甲状腺素细胞
促甲状腺素细胞约占功能性垂体前叶细胞的5%，主要位于腺体的前内侧区域。它们比其他细胞类型小，形状不规则，细胞核扁平，分泌颗粒相对较小，范围从120到150um，它们含有在TRH刺激下释放的TSH。免疫反应性TSH细胞在胎儿垂体中存在12周。TSH的分化严重依赖于发育过程中转录因子GATA2、POU1F1和PROP1的表达。
TSH结构
TSH是一种糖蛋白激素，由两个非共价连接的亚单位(α和β)形成的28-kDa异二聚体组成。α亚单位和β亚单位由位于不同染色体上的两个独立基因编码(图35). 三级TSH结构包括三个由中央二硫键分隔的发夹环。α亚单位对TSH、LH、FSH和绒毛膜促性腺激素是共用的，而β亚单位是独特的，并赋予作用的特异性。477α亚单位是胚胎时期表达的最早的激素基因，但β亚单位基因的激活在GATA2和POUF1F1的影响下发生得较晚。13.5 kb的α亚单位基因位于6号染色体上，包含4个外显子和3个内含子（图35)。虽然α亚单位基因在TSH、促性腺激素和胎盘细胞中表达，但其调节具有独特的细胞特异性。胎盘表达需要下游启动子区(-200及以下)，促性腺激素细胞表达需要中间序列，TSH细胞特异性表达需要上游启动子元件。位于1号染色体上的4.9 kbTSHβ亚单位基因包含三个外显子和两个内含子(见图35)。PIT1直接与基因启动子结合，赋予组织特异性表达。(Endocr Rev. 1997;18:476–501; Cell. 1999;97:587–598; Mol CellEndocrinol. 1998;146:77–86)
成熟异二聚体TSH分子的产生需要复杂的共转移糖基化和新生α亚基和β亚基的折叠(Endocr Rev. 1997;18:476–501)。亚基翻译和信号肽切割后，糖基化发生在β亚基上的天冬酰胺23和α亚基上的两个天冬酰胺残基52和78(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1624–1628)。在粗面内质网和高尔基体中，α亚基和β亚基的精确分子折叠和随后的结合需要适当的糖基化。
图35 TSHβ (A)和α-亚单位(B)基因的示意图
调节
α-亚单位转录被甲状腺激素受体(TR)和其他核辅抑制因子共同抑制（Mol Cell Biol. 1997;17:2642–2648）。TSHβ基因转录也被直接作用于外显子1的TR抑制（J Biol Chem.1991; 266: 21666–21673.）。这种有效抑制在T3暴露的30分钟内是明显的，并且是最终TSH分泌的关键决定因素。αTSH和βTSH亚单位基因转录均由TRH诱导，并被多巴胺抑制（Endocrinology. 1983; 112: 2050–2053）。TRH和T3均调节TSH糖基化，但方向相反。暴露于TSH或T3缺乏会增加TSH分子中寡糖的添加（Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 393–398）。
TRH神经元通过调节垂体TSH的释放，在确定下丘脑-垂体-甲状腺轴的调定点方面起着核心作用。下丘脑TRH的合成反过来又受甲状腺激素调节。（Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096）
三个主要的神经元组介导其他生理刺激对位于室旁核的下丘脑TRH神经元的影响。
第一个是来自延髓的肾上腺素能输入，介导冷暴露对TRH神经元的刺激作用(图36)。
其次，TRH神经元接收来自弓状核的投射，弓状核包含两个调节能量稳态的瘦素反应组:促进体重减轻的POMC系统激活，而促进体重增加的NPY/agouti相关蛋白(AGRP)系统抑制TRH神经元。禁食导致TRH表达减少，这是通过抑制POMC系统和刺激NPY/AGRP系统介导的。（Front Neuroendocrinol. 2007; 28: 97–114）
第三，下丘脑背内侧核投射到室旁核，并代表瘦素调节TRH神经元的替代途径。（Prog Brain Res. 2006;153:209–235）
图36 调节下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈系统示意图
甲状腺激素对TRH和TSH的反馈调节，主要由循环甲状腺素(T4)进入血脑屏障决定，这是通过下丘脑中的复杂旁分泌控制系统来实现的(见图36). 甲状腺激素的作用由甲状腺激素受体介导，甲状腺激素受体（TR）是核激素受体超家族的成员。TRs以两种主要亚型存在，TRα和TRβ。TRα是负责垂体TRH神经元T3介导的负反馈调节的关键TR亚型。T3的局部可用性分别由脱碘酶2和脱碘酶3决定，分别可提供T3或失活T3。（J Clin Invest. 1999; 103: 271–279；Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096）
脱碘酶2在下丘脑周围的胶质细胞和tanycytes(伸长细胞，排列在第三脑室)中表达，后者从循环T4产生T3。Tanycytes似乎是下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈调节的主要贡献者。TRH神经元表达去碘酶3，使T3失活，表明TRH调节的重要局部水平的存在。T3抑制下丘脑TRH合成，减少垂体TRH受体数量。(Mol CellEndocrinol. 2006;251:1–8)
在垂体前叶，脱碘酶2在滤泡星形细胞（folliculostellate cells）中发现，而TRs和脱碘酶3在TSH细胞中表达。这些发现表明滤泡星形细胞（folliculostellate cells）在处理和激活T4中的重要作用。局部T3的产生和作用发生在下丘脑和垂体前叶的不同细胞类型中，导致TSH输出水平的设定。(Front Neuroendocrinol. 2007; 28: 97–114; Mol Cell Endocrinol. 2006; 251: 1–8.)
甲状腺激素转运体在调节TRH神经元中起关键作用。参与脑中甲状腺激素转运的两个最重要的转运蛋白家族是有机阴离子转运多肽(organic aniontransporting polypeptide，OATP)和单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter，MCT)。其中，OATP14在室旁核中高度表达，OATP8在脑神经元中高度表达。在人类中，位于X染色体上的MCT8基因突变导致男性出现神经性异常，T3水平升高，而在正常TSH分泌的情况下T4水平降低。(Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096.; J Clin Invest. 2007; 117: 627–635; Am J Hum Genet. 2004; 74: 168–175.)
TSH分泌
每日TSH产量约为100-400μ，计算循环半衰期约为50分钟(J Clin Invest. 1974;53:895–903)。甲状腺功能减退症患者的分泌率提高15倍，而甲状腺功能亢进患者的分泌率受到抑制。TSH糖基化程度决定代谢清除率和生物活性；在甲状腺功能减退症中，该分子似乎高度唾液酸化，增强了生物活性。免疫反应性胎儿垂体TSH可在12周内检测到。足月分娩后，TSH迅速上升，在稳定在成人水平之前，TSH最高可持续5天(Pediatr Res. 1997;42:87–92)。TSH分泌呈脉冲性；然而，较低的脉冲幅度和较长的TSH半衰期导致较轻度的循环变化，这种变化在甲状腺功能减退症中被放大，在危重疾病中被消除(Clin Endocrinol. 1997;47:599–612)。每2-3小时的分泌脉冲被紧张性、非脉冲TSH分泌隔开。每日TSH分泌峰值出现在晚上11点至早上5点之间，主要是由于不伴随睡眠的脉冲幅度增加。24小时的TSH分泌稳定，不受性别、体重指数或年龄的影响。501甲状腺激素抑制紧张性TSH分泌和脉冲幅度。分泌游离TSHα，但不分泌TSHβ。
调节因素
几种因素和药物影响TSH的分泌(表12)。
生长抑素输注抑制TSH脉冲幅度，并直接在垂体水平阻断夜间TSH分泌。
虽然SRIF类似物可用于治疗TSH分泌型垂体腺瘤(见下文)，SRIF类似物治疗肢端肥大症不会导致甲状腺功能减退，但T4在正常范围内降低。
多巴胺输注抑制TSH分泌并消除夜间TSH激增。然而，长期使用多巴胺激动剂不会导致甲状腺功能减退。
糖皮质激素抑制TSH分泌；但这种效应不会导致甲状腺功能减退。
促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α和IL1抑制TSH分泌。
瘦素通过中枢刺激TSH释放激素增加TSH分泌。
急性阿片类药物给药导致TSH水平轻度短暂升高。
表12 影响TSH分泌的因素
影响 | 因素 |
刺激 | TRH 阿片类药物； 多巴胺受体拮抗剂； 瘦素 |
抑制 | 甲状腺激素； 生长抑素类似物； 多巴胺激动剂； 促炎细胞因子； 糖皮质激素 |
许多药物如非甾体抗炎药(如甲氯芬酯meclofenamate,，芬氯芬酸fenclofenac)取代甲状腺素结合球蛋白(TBG)中的甲状腺激素，增加游离激素浓度，从而导致TSH的短暂降低。
TSH作用
TSH诱导甲状腺激素合成，释放并维持营养甲状腺细胞的完整性。TSH的G蛋白偶联受体位于甲状腺细胞膜上，由11q31染色体上的基因编码。以后有述。(Endocr Rev. 1998;19:673–716)
TSH测定
超敏TSH检测的出现彻底改变了甲状腺疾病的生化和诊断评估。这是由于免疫放射测定法的广泛应用。检测原理是基于TSH作为结合TSH一个表位的固定抗体和针对肽第二部分的标记(放射性、化学发光或比色)单克隆抗体之间的连接。该技术通过改进显著提高了灵敏度和特异性，从而导致更高灵敏度检测。目前的商业检测主要是“第三代”，检测极限为0.01至0.02mU/L，并且在自动化平台上进行。它们提供了甲状腺机能亢进、甲状腺机能正常和甲状腺机能亢进状态之间的快速鉴别(J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:494–498)。超敏TSH测定的一个主要后果是对怀疑甲状腺毒症的患者淘汰了TRH试验。单独检测TSH对诊断中枢性甲状腺功能减退没有帮助，中枢性甲状腺功能减退是通过同时测量甲状腺激素水平来确定的。大约只有三分之一的继发性甲状腺功能减退症患者的基础TSH水平低于正常水平。因此，TSH缺乏需要与低T4水平结合判断，而此时TSH可以低、正常甚至最低限度的升高。重要的是，在没有垂体疾病证据的情况下，这种生化特征也可能出现在TSH和T4水平较低的危重患者中。TRH试验对中枢性甲状腺功能减退或甲状腺功能正常状态的诊断并不增加诊断价值。在刺激试验中，静脉注射TRH(200-500ug)，并在-15、0、15、30、60和120分钟检测TSH水平。在正常甲状腺受试者中，在30分钟后观察到峰值TSH水平(比基础水平高22倍)。因为甲状腺激素水平升高对TSH的反馈抑制超过了下丘脑的刺激，所以基础TSH水平是不可检测的，并且在甲状腺机能亢进症中确实会升高TRH。TRH试验在鉴别甲状腺功能亢进(由于分泌TSH的腺瘤)和甲状腺激素抵抗(由于甲状腺激素抵抗)导致的甲状腺激素水平升高方面具有价值。在大多数TSH腺瘤病例中，TSH水平对TRH的反应并不增加，但在甲状腺激素抵抗中却增加。(Endocrinology. 5th ed.Philadelphia: Elsevier; 2006:475–484; Thyroid. 1998;8:903–908)
TSH缺乏症
原因
先天性孤立性TSH缺乏症可能由TSH和TSH受体基因的突变缺陷引起。参与细胞分化的垂体发育的遗传性疾病导致TSH缺乏，作为多种垂体激素缺乏的一个组成部分。涉及的发育基因包括LHX3、PROP1和POU1F1(见表2)。垂体损伤可能导致功能性TSH缺乏。
表现
TSH缺乏的后果是甲状腺激素缺乏表现，导致儿童期智力和生长发育迟缓；在成人中，它导致类似于原发性甲状腺功能减退的临床特征。
治疗
L-甲状腺素用于替代治疗，剂量与治疗原发性甲状腺功能减退所需剂量相似，范围为50-200ug/天。甲状腺素在外周转化为活性T3，半衰期为7天，血液水平稳定。有强有力的证据表明，患有中枢性甲状腺功能减退的患者经常治疗不足；建议调整剂量以达到中等正常的游离T4水平(Clin Endocrinol. 2011;74:671–672)。TSH不能用于指导继发性甲状腺功能减退患者的剂量调整，因为受损的TSH不可能充分反映适当的反馈抑制。由于GH刺激T4向T3的转化，血液T4水平可能会降至低于正常的范围，在GH治疗GH缺乏期间可暴露出中枢性甲状腺功能减退(Eur J Endocrinol. 2007;157:695–700.; J ClinEndocrinol Metab. 2011;96:1587–1609)。甲状腺激素替代的原则适用于这种情况，并起始补充T4。由于许多垂体功能衰竭的妇女也可能接受雌激素替代治疗，因此应检测游离T4而非总T4水平以避免TBG水平升高的混杂效应。甲状腺激素替代加速皮质醇代谢和需求，因此可能加剧原发性肾上腺功能减退或在伴有肾上腺功能紊乱的患者中引发肾上腺危象。因此，在怀疑患有ACTH缺乏症的垂体瘤患者中，只有在评估和治疗肾上腺状况后，才应开始甲状腺激素替代治疗。
TSH过量
除了原发性甲状腺功能减退，TSH过量少数由TSH分泌型垂体腺瘤、甲状腺激素抵抗和TSH受体抵抗引起。TSH腺瘤和甲状腺激素抵抗的生化特征相似，两种情况都表现为TSH和甲状腺激素水平高；然而，这两者通常结合家族史、影像学、临床检查和TRH试验相区别。甲状腺激素抵抗可由TRα和TRβ的突变引起，后者更为常见。TSH受体突变首次于1995年被描述为先天性甲状腺功能减退症的原因(N Engl J Med. 1995;332:155–160.)。然而，导致部分抵抗的突变可能表现为非自身免疫性亚临床甲状腺功能减退症(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E156–E160)。
八、垂体功能减退病因
发育、基因和获得性
编译：陈康
发育障碍
先天性垂体不发育(aplasia)、部分发育不全或异位组织残留非常少见。垂体来自Rathke囊，发育遵循中线细胞迁移，中线异常受损，包括前脑卵裂失败、前连合和胼胝体缺损，导致垂体结构异常。颅面发育异常，包括无脑儿，导致唇腭裂、基底脑膨出、高血压和视神经发育不全，伴有不同程度的垂体发育不良和发育不全。如果这些婴儿存活下来，需要终身进行适当的垂体激素替代治疗。利用敏感的磁共振成像技术进行垂体显像，垂体功能减退的几个解剖学特征现在很明显。获得性垂体损伤或破坏的证据通常在磁共振成像上清晰可见，不明原因垂体功能减退的患者可能表现为（J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1503–1504）：
腺体体积减少、
部分或完全空蝶鞍、
蝶鞍结构紊乱、
垂体柄缺失或横断
及垂体后叶明亮信号缺失或异位。
垂体柄的损伤可由导致柄中断的先天性发育不良(见下文)或涉及漏斗的获得性疾病引起。92例垂体柄病变患者中（J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1812–1818.）：
32%为意外发现。
约15%是由于先天性原因(异位垂体后叶、Rathke囊肿)，
33%是由于炎症原因(结节病、组织细胞增多症、垂体炎)，
超过50%是由于肿瘤原因(颅咽管瘤、垂体腺瘤、转移性疾病)。
在核磁共振成像上发现的漏斗缺失与垂体激素缺乏有关，约40%原因不明的GHD患者的影像学证据显示轻度的垂体柄干缺陷，反映了中线发育异常。
先天性基底脑膨出可能导致垂体通过蝶窦顶疝出，导致垂体衰竭和尿崩症。
遗传性疾病
垂体功能各层面的突变，包括决定垂体前叶发育的激素、受体和转录因子，可能导致垂体缺乏综合征(见表1)（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22:191–206.）。此外，特定垂体基因的突变，包括生长激素、POMC、TSH、LH和FSH的突变，都可导致单一激素缺乏。此前诊断为特发性孤立性或多激素性垂体功能衰竭的患者实际上都可能存在突变，随着垂体发育的转录控制得到阐明，突变基因的数量越来越多(见表2)。
表1 遗传性垂体缺乏症的病因
表2 转录因子突变引起的遗传性垂体缺乏症
HESX1、SOX2、SOX3和OTX2
HESX 1(也称为RPX)是原始垂体最早的转录标记之一，其表达仅限于Rathke囊，是一种成对的同源域转录因子，充当转录阻遏物（Nat Genet. 1998;19:125–133）。巧合的是，随着特定垂体细胞类型的出现，HESX 1表达下降并在成熟垂体前叶中消失，导致PROP1活化（Hum Mol Genet. 2001;10:39–45）。视隔发育不良的异质性综合征(视神经发育不良-胼胝体和透明隔缺失-以及垂体功能减退)与HESX1突变相关（J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4528–4536）。垂体功能减退的范围从全垂体功能减退到孤立GHD。
虽然突变分子显示出减少DNA结合，但全垂体功能减退也可能继发于中线发育的深层解剖缺陷。
HESX1的突变也与垂体柄中断综合征(PSIS)有关，垂体柄中断综合征是一种垂体腺的先天性缺陷，其特征是垂体柄非常薄且中断，垂体后叶异位或缺失，以及垂体前叶发育不良或发育不全，在核磁共振成像上可见（Eur J Endocrinol. 2011;164:457–465）。
SOX2是SRY相关高迁移率族蛋白盒(SOX)基因的成员，其突变还与视隔发育不良、无眼症或小眼症以及垂体前叶发育不全有关，通常与HH和GHD以及其他前脑缺陷有关（Am J Med Genet A. 2005;135:1–7.）。
SOX3突变与X连锁垂体功能减退和精神发育迟滞有关。受影响的男性有GHD，也可能有促性腺激素、TSH或促肾上腺皮质激素缺乏。SOX3重复和功能缺失突变显示相似的表型，表明SOX3剂量对正常垂体发育至关重要（Endocr Rev. 2009;30:790–829）。
OTX2突变也与人类无眼症/小眼症综合征有关。这些突变与严重的眼部和神经表型相关，包括发育延迟和癫痫发作。泛垂体功能减退症的发生，可能是由于未能激活HESX1和POU1F1的转录（Endocr Rev. 2009;30:790–829）。
LHX3和LHX4
LHX3是一种对垂体发育至关重要的LIM型同源结构域转录因子，在垂体前叶发育早期表达，在Rathke囊内有强烈一致表达。表达一直持续到成年。LHX3的错义和缺失突变与垂体形态发生失败有关，所有细胞类型的数量减少，并且垂体前叶激素缺乏，影响除了大部分完整的促肾上腺皮质激素储备之外的所有轴。在患者中鉴定的大多数错义突变具有降低的激活几个潜在LHX3靶基因启动子转录的能力，包括编码αGSU、PRL、FSHβ、TSHβ和POU1F1的基因（Gene. 2007;400:44–51）。这些患者还由于僵硬的颈椎和可变的感觉神经而表现颈部旋转能力缺陷。
LHX4与LHX3密切相关，也在整个内陷Rathke囊中表达，但与LHX3不同，它的表达是短暂的，在成人垂体中不持续。LHX4突变患者表现出GHD和相关的身材矮小，伴有可变的其他内分泌缺陷，特别是TSH和促肾上腺皮质激素缺乏，以及垂体外异常。与垂体前叶发育不全、异位垂体后叶和PSIS相关的LHX4突变不能激活PROP1和POU1F1，这些导致垂体功能衰竭（J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5456– 5462）。
PITX1和PITX2
PITX1和PITX2是二类同源结构域蛋白成员，显示高度同源性，在垂体发育过程中以重叠模式表达。PITX1在胎儿和成人垂体的所有五种垂体前叶谱系中都有表达，能够激活所有六种主要垂体前叶激素的表达，包括LH和FSH，通常与其他垂体转录因子协同作用。PITX2的突变会导致Rieger综合征，其特征是眼睛和牙齿有缺陷，肚脐突出，以及垂体激素缺乏。（J Biol Chem. 2001;276:23034–23041）
PROP1
PROP1突变是联合垂体激素缺乏(combinedpituitary hormone deficiency，CPHD)最常见的遗传原因 (图37)（Endocr Rev. 2002; 23: 431–442）。该基因的作用首次从Ames dwarf小鼠的研究中发现，该小鼠含有一个错义PROP1突变，并表现出垂体发育不良，伴有生长激素、催乳素和TSH缺乏。这种突变消除了POU1F1激活，导致POU1F1依赖细胞谱系发育失败（ Nature. 1996; 384: 327–333）。同样，人类PROP1突变与POU1F1依赖谱系(生长激素、催乳素和TSH)的缺陷有关。FSH和LH分泌受损，与女性和一些男性青春期延迟或缺失、HH和不育有关，也经常表现（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:4880–4887）。ACTH缺乏症也可能发生，通常发病较晚，表明PROP1在维持ACTH功能方面起作用，并强调对PROP1突变患者进行完整和持续临床评估的必要性。PROP1突变的遗传模式通常反映常染色体隐性模式。因此，患者通常是缺失或错义移码突变的纯合子，导致截短的PROP1蛋白产物缺乏功能活性。
图37 110例无垂体柄中断或视隔发育不良的
先天性垂体缺乏症患者的垂体激素缺乏比例。
与PROP1突变相关的CPHD病的临床谱是可变的和暂时的。表型随突变类型和患者年龄而变化（Endocr Rev. 2009;30:790–829）。临床上明显的垂体功能衰竭的发作通常首先表现为线性生长减慢(GHD，~80%)，然后是甲状腺功能衰竭(TSH缺乏，~20%)，接着是性腺功能减退，随后是亚临床或临床肾上腺功能不全（J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:50–57），垂体通常较小或正常。联合下丘脑激素刺激(GnRH, TRH, CRH和GHRH)或胰岛素诱发的低血糖显示出与不同程度垂体激素缺乏，反应钝化缺乏一致。血清IGF1和IGFBP3水平通常较低，但外周甲状腺激素水平较低或处于正常范围的下限。面对TSH低或无反应，这些发现符合继发性甲状腺功能减退。大多数老年患者对CRH和ACTH或胰岛素刺激的皮质醇反应也会减弱。
POU1F1
POU1F1基因编码一种POU同源盒蛋白PIT1，它激活GH、PRL、TSHβ和GHRH受体基因的转录（Cell. 1992;70: 527–530）。PIT1还与共激活因子合作，包括甲状腺激素、雌激素和视黄酸受体，以及其他转录因子，包括CREB、LHX3、PITX1、HESX1和ZN15。PIT1自动调节自身表达。由于PIT1对生长激素细胞、催乳激素细胞和TSH细胞的发育和特定基因表达的绝对要求，基因的失活突变导致垂体激素的一系列缺乏（Endocr Rev. 2001; 22: 2–35）。Snell和Jack矮鼠品系都含有POU1F1基因突变（Nature. 1990;347: 528–533.）。已经鉴定出常染色体隐性(功能丧失)和常染色体显性(显性负作用)POU1F1突变。
一些POU1F1突变表现出特征性的临床表型，这取决于DNA结合、转录激活或与受影响的伴侣蛋白相互作用的丢失谱（J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 4762–4770）。CBP/P300蛋白募集和PIT1二聚化都是靶激素基因的适当PIT1激活所必需的（J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 239–247）。LHX4似乎激活POU1F1，LHX4的突变也导致生长迟缓。而成人发病的GH、PRL和TSH联合缺乏也已被报道，与针对PIT1蛋白的循环自身抗体有关（J Clin Invest. 2011;121: 113–119.）。
IGSF1
在IGSF1中发现功能缺失突变与X连锁先天性中枢性甲状腺功能减退症有关，通常与可变PRL缺乏和GHD以及睾丸增大有关（J Clin EndocrinolMetab. 2013;98: 4942–4952）。IGSF1是一种在垂体前叶高度表达的膜糖蛋白，突变患者似乎损害垂体TRH信号。
TBX19
TBX19(也称为TPIT)突变导致早发性孤立性ACTH缺乏和低皮质醇症 (见表2)（Cell. 2001;104:849–859）。相关表型，包括POMC缺乏症，可能包括肥胖、红发色素沉着和其他相关的垂体缺乏症。患者TBX19突变为纯合子或复合杂合子，为常染色体隐性遗传模式。该基因的突变似乎是先天性新生儿孤立性ACTH缺乏症的主要分子原因（J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 1323–1331）。而在22名确诊为孤立性ACTH缺乏症(年龄在5-15岁之间)但未发现TBX19突变的患者中，3名患者患有普通变异型免疫缺陷(common variable immunodeficiency，CVID)，其特征是免疫球蛋白产生缺陷和在2-8岁时确诊的复发性感染。这导致提出了一种新的综合征，将这两种罕见的疾病联系在一起:垂体前叶功能缺陷伴变异性免疫缺陷(deficient anterior pituitary function and variable immune deficiency，DAVID)（J ClinEndocrinol Metab. 2012;97:E121–E128）。NFKB2，编码核因子κB转录因子复合物的亚单位，最近被认为是导致这种综合征的转录因子（Eur J Endocrinol. 2016;174:R239–R247）。
NR5A1和NR0B1
NR5A1编码SF1，SF1是核受体家族的一员，在整个生殖轴(下丘脑、垂体和性腺)和肾上腺中表达。它是参与性分化、类固醇生成和生殖的许多基因的关键转录调节因子，包括编码αGSU、LHβ、FSHβ和GnRHR的垂体基因。SF1突变的患者被描述为具有不同程度的XY性别逆转、睾丸发育不良、卵巢功能不全、肾上腺功能衰竭，以及青春期发育不良伴HH（Genes Dev. 1994;8: 2302–2312；Mol Endocrinol. 2010;24: 1322–1337）。
NR0B1编码DAX 1(X染色体蛋白1上的剂量敏感性逆转肾上腺发育不良临界区；dosage-sensitive sex-reversal adrenal hypoplasiacritical region on the X chromosome protein 1)，一种与SF1相关的核受体转录因子，具有相似的表达分布模式。NR0B1突变与X连锁HH伴先天性肾上腺发育不良相关（Nature. 1994;372: 672–676.），大多数突变导致截短或移码，使蛋白质无功能。HH通常是温和的，表现为未经历青春期或青春期不完全。性腺功能减退似乎是由于下丘脑和垂体功能障碍的变化和组合造成的。DAX1是一种转录阻遏物，已被证明能抑制SF1介导的一系列靶基因的转录，包括LHβ。SF1和DAX1这两个相反基因功能的丧失是如何导致相似的表型的，目前还不清楚。HH可能是由于下丘脑和垂体的发育缺陷，提示DAX1在这些器官的正常发育中起作用（Mol Cell Endocrinol. 2011; 346:65–7）。
垂体柄中断综合征
PSIS是一种先天性垂体缺陷，其特征为垂体柄薄或中断、垂体前叶发育不全和异位垂体后叶。患者可能表现为孤立性垂体激素缺乏或下丘脑-垂体激素综合缺乏。伴随的中线缺陷和眼睛异常提示涉及发育过程。HESX1、LHX4、OTX2、SOX3和PROKR2的突变或单核苷酸变异与PSIS相关。在GPR161(一种在下丘脑和垂体中表达的孤儿G蛋白偶联受体，与SHH信号通路有关)的PSIS家族中发现了一个纯合错义突变（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: E140–E147）。ARNT2的一个纯合移码突变或芳香烃受体核转运蛋白2(一种螺旋-环-螺旋转录因子)也与垂体前叶发育不全和垂体柄中断以及其他中枢神经系统缺陷有关（Brain. 2013;136:3096–3110）。在不到5%的PSIS患者中发现了突变，这表明对这种疾病的发病机制还有很多需要了解。最近还报道其他综合征疾病患者中的垂体缺陷，包括：
患有CHARGE综合征和CHD7突变的患者；
PAX6突变患者，一种众所周知的眼睛发育调节物；
伴有视隔发育不良或卡尔曼综合征以及PROKR2、FGF8和FGFR1变异的患者；
以及前脑无裂畸形和SHH、GLI2或TGIF变异的患者
获得性疾病
在没有可证明的下丘脑-垂体解剖损伤的情况下，排除垂体功能不足的遗传和综合征原因后，应考虑垂体功能衰竭的获得性(通常是短暂的)原因(见表5)。垂体功能不全的原因，包括垂体肿瘤、鞍旁肿块、垂体炎、动脉瘤和垂体卒中，已在前面讨论过。下丘脑损伤反映为存在鞍旁大占位，导致GnRH产生减少，导致肌肉萎缩、肥胖和中枢性性腺机能减退，FSH和LH水平较低(图38).明显的热量限制、厌食、其他原因导致的体重减轻和剧烈运动可能会减弱GnRH的分泌和作用。HH可发生在男性和女性身上，见其他部分。外源性合成代谢类固醇治疗和糖皮质激素治疗分别抑制生殖轴和肾上腺轴。患有严重危重疾病或慢性衰弱性疾病(包括肝硬化)的患者可能会损害生长激素/IGF1轴、肾上腺轴和性腺轴。由于缺乏负反馈，甲状腺功能减退、肾上腺功能减退或性腺功能减退会导致特定营养（促激素）细胞增生，有时还会形成实际的垂体肿瘤（Arch Intern Med. 1979; 139:969–970）。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)与独立于其他相关感染的垂体功能抑制有关（Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95:1927–1932）。抑制FSH和LH的雌激素等药物以及用于治疗前列腺癌的G你RH类似物抑制促性腺激素的作用。除了垂体卒中，其他血管意外如动脉瘤、中风、海绵窦血栓形成和动脉炎也可导致垂体激素不足。孤立的垂体激素缺乏也可能是血管异常的表现，包括动脉炎或蛛网膜下腔出血(表13)。
表5 获得性垂体功能不全的原因
损伤性
外科切除术
辐射损伤
创伤性脑损伤
浸润性/炎性
原发性垂体炎
淋巴细胞性
肉芽肿性
黄瘤性
继发性垂体炎
结节病
组织细胞增多症X
感染
韦格纳肉芽肿病
Takayasu病（多发大动脉炎）
血色病
感染
肺结核
肺孢子虫感染
真菌(组织胞浆菌病、曲霉病)
寄生虫(弓形虫病)
病毒(巨细胞病毒)
血管性
妊娠相关
动脉瘤
中风
糖尿病
低血压
动脉炎
镰状细胞病
占位性
垂体腺瘤
鞍旁占位
Rathke囊肿
皮样囊肿
脑膜瘤
生殖细胞瘤
室管膜瘤
神经胶质瘤
颅咽管瘤
下丘脑错构瘤，神经节细胞瘤
垂体转移性沉积物
血液恶性肿瘤
白血病
淋巴癌
图38 垂体功能减退和性腺机能减退的特征；
表13 蛛网膜下腔出血后垂体功能减退
颅脑外伤
垂体可能因出生创伤、颅内出血、胎儿窒息或臀位分娩而部分或全部受损。头部外伤可能导致直接的垂体损伤，如蝶鞍骨折、垂体柄横断、外伤引起的血管痉挛或钝性外伤后的缺血性梗死（J Clin EndocrinolMetab. 2000; 85:1353–1361.）。成人垂体功能受损最常见的外伤原因是医源性神经外科外伤。手术中垂体操作或损伤会导致暂时性或永久性的尿崩症和不同程度的垂体前叶功能障碍。头部外伤后的垂体功能减退通常在受损后一年内表现出来。75%的创伤后垂体功能衰竭患者是40岁以下的年轻男性，多数遭遇过机动车事故。事实上，所有随后出现垂体功能衰竭的患者都有外伤后失去意识的病史，并且所有这些患者中有一半有颅骨骨折的记录。这些患者中有三分之一在核磁共振成像上有可证明的下丘脑或垂体后叶出血或前叶梗死的征象。这些患者中，尿崩症是最常见的内分泌疾病，约30%的患者会出现这种疾病（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 5987–5992）。由于垂体功能在创伤后可以恢复，功能障碍的患病率和程度因评估时间而异。2007年对700多名成年患者进行的荟萃分析报告称，多达35%的受试者在脑外伤（traumatic brain injury，TBI）后至少5个月时出现了垂体功能的一些损伤（Lancet. 2007;369:1461–1470.）。GHD发现率为11%，促性腺激素缺乏症为13%，ACTH缺乏症为11%，TSH缺乏症为6%，多发性缺陷为9%。关于TBI对儿童的脑垂体影响的数据很少。一项对87名儿童(平均年龄为6.7岁)进行的大型前瞻性法国研究报告称，在脑外伤（TBI）后5个月进行评估，GHD患病率为7%，甲状腺患病率为2%，1%肾上腺功能不全（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2052–2060）。
Klose等对以前研究中成人GHD频率的准确性提出质疑，因为使用不同的诊断测试、化验和基于已公布指南标准所产生的方法学问题（J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:101–110）。使用来自100多名健康对照受试者的标准数据，作者观察到439名TBI患者中的GHD患病率高度依赖于对当地或指南衍生切点的选择、诊断试验以及单一或证实指标的使用。其报告称，ITT的GHD患病率为4%，吡啶斯的明-GHRH联合检测的患病率为12%，从这两项检测中确认的GHD孤立病例的患病率仅为1%。垂体功能减退的非特异性症状以及混合脑损伤和身体损伤通常导致的复杂多变的中枢神经系统后果，对垂体功能障碍的识别和治疗提出重大挑战。支持那些人和什么时候进行筛查的证据水平很低，因为此类患者中内分泌疾病是一个更大的复杂临床问题的一个组成部分。在急性情况下，由于糖皮质激素在应激反应中发挥重要作用，评估应侧重于HPA轴。由于垂体损伤可能会恢复，将其他轴的评估推迟到重要系统稳定的时候是有好处的。
放射的影响
垂体功能减退的进展和程度与垂体暴露于辐射的剂量和时间有关。易感性还取决于照射的年龄（Nat Clin PractEndocrinol Metab. 2009; 5: 88–99）。生长激素轴是最具放射敏感性的，其次是促性腺激素、ACTH和TSH轴 (图39)（N Engl J Med. 1993; 328: 87–94. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:4472–4479）。
生长激素缺乏症可在低至18Gy的剂量下发生，高剂量(30-50Gy)可在3至5年内发生率达到50%-100%。促性腺激素缺乏症发生在剂量超过30 Gy时；然而，较低剂量在儿童会导致性早熟。垂体照射诱导高催乳素血症，这是下丘脑损伤的结果。这种情况随着暴露于40Gy或更高剂量而发生，在所有年龄组的两性中都有发生。表14总结了放射治疗条件、对垂体暴露以及对垂体功能的影响（J Pediatr. 1991; 118:226– 228）。垂体腺瘤治疗中显示的垂体放射治疗除了会损伤下丘脑神经元外，还会直接导致腺体萎缩（Endocrinol MetabClin North Am. 2008; 37: 263–275）。垂体腺瘤立体定向放射外科治疗后早期垂体前叶功能障碍的可能性似乎小于分次放射治疗后的可能性；然而，垂体前叶功能障碍的长期累积发病率是相似的。
因此，以前接受过放射治疗的患者应终生定期进行垂体前叶激素测试，以在发病前早期诊断垂体功能衰竭（Growth Horm IGFRes. 2004; 14(suppl A): S118–S124.）。
表14 不同条件下颅照射后垂体功能障碍
空蝶鞍综合征
鞍膈受损可能导致蛛网膜疝入鞍区。空蝶鞍可能是那些没有明显继发原因的患者的原发性先天性鞍膈脆弱的结果。高达50%的原发性空蝶鞍患者伴有良性颅内高压（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:5471–5477）。继发空蝶鞍可在垂体腺瘤梗死或手术或放疗引起的鞍膈损伤后出现。这些患者通常表现出明显的垂体组织压在鞍底，磁共振成像上可见侧垂体柄偏斜。虽然空蝶鞍通常是偶然发现，但如果超过90%的垂体组织受压或萎缩，通常会发生垂体功能减退。约10%的患者可能在受压的垂体组织的狭窄边缘形成分泌生长激素或催乳素的小腺瘤。
垂体功能减退的临床特征
无论何种原因，垂体功能衰竭患者的死亡率会增加，主要是由于血管疾病（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 1405– 1411）。诊断时的年龄、女性和颅咽管瘤病史是死亡率增加的最显著决定因素。垂体功能不全的临床特征取决于几个因素。
在获得性垂体功能不全中，临床谱取决于激素缺乏的程度、激素受损的数量和发病的速度。
在先天性疾病中，发病年龄越早，甲状腺、性腺、肾上腺、生长或水分紊乱的严重程度越大。遗传性遗传病总是表现出最严重的表型变化，但这些疾病也可能发生后来的变化，如PROP1突变。
个体垂体细胞谱系对压迫、炎症、血管、辐射和侵入性损伤的恢复能力也不同。
由于紧张抑制信号减少，催乳细胞通常功能亢进。因此，除了完全垂体破坏或遗传综合征外，催乳素缺乏极为罕见。
垂体压迫导致营养激素储备功能下降的顺序通常为:GH>FSH>LH>TSH>ACTH。ACTH细胞似乎对下丘脑或垂体的破坏特别有抵抗力，通常是最后失去功能的细胞。
垂体衰竭的定性表型表现是由特定的营养激素（促激素）丢失决定的(关于各个激素缺乏，已有述)。
垂体功能不全的筛查
由于垂体功能减退的发生可能极其缓慢，亚临床垂体功能减退通常对患者或医生来说并不明显。应对以下患者进行垂体功能障碍的筛查，包括（Postgrad Med J. 2006; 82: 259–266.）：
患有下丘脑或垂体肿块病变、
发育性颅面异常、
炎性疾病、
脑肉芽肿性疾病、
既往头部或颈部放疗、
头部外伤、
既往颅底手术、
新发现空蝶鞍
既往经历过妊娠相关出血或血压变化的患者。
由于垂体功能减退可能隐匿发生，临床上往往不明显，筛选合适的患者对防止长期并发症很重要。因此，所有患有下丘脑或垂体肿块的患者都应进行垂体功能减退筛查(表15)。
表15 垂体前叶功能评估
应检测催乳素，因为许多垂体功能减退患者也可能出现继发性高泌乳素血症。多达三分之二的垂体大腺瘤、颅咽管瘤和其他鞍旁病变患者的垂体储备功能受损。较少见的是，鞍内动脉瘤、垂体转移瘤、鞍旁脑膜瘤、视神经胶质瘤和下丘脑星形细胞瘤患者也可能有垂体功能衰竭。虽然约三分之一接受垂体手术的垂体功能减退患者在解除压迫后恢复功能，但约25%的患者在手术后垂体功能进一步丧失，因此应每年进行筛查。垂体功能减退的治疗方案见表16。
表16 成人垂体功能减退的替代疗法a
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