CK注:内分泌高血压已经有不少,在患者评估继发性高血压时,有些表型需要注意到单基因高血压。这里再拓展一下思路吧;高血压的事从心内科的角度,或者内分泌的角度似乎都有些局限性。
临床问题 l 2021
单基因血压综合征是由致病遗传变异体和其他临床或实验室特征区分的独特疾病。图1和表1显示了参与单基因高血压的途径和基因的详情。注意,某些疾病如Bartter综合征和Gitelman综合征等作为单基因疾病导致血压降低,也纳入讨论,但主要讨论单基因高血压。
图1血压调节和单基因血压异常
与单基因血压综合征相关的遗传变异体往往对血压有很大影响(相对于正常值约20-50 mmHg),尽管对高血压的公共健康负担没有实质性贡献,但识别这些变异体有助于我们理解血压调节的关键途径。以往提出的重要理论表明,杂合子优势(当杂合基因型的相对适合度高于纯合显性或纯合隐性基因型时。一个典型的例子是镰状细胞性贫血,在疟疾流行地区,镰状细胞表型携带者比正常纯合子具有杂合子优势)是高血压罕见遗传变异的基础,该理论来自以下观察结果:在Framingham心脏病研究的参与者中,与血压降低相关的KCNJ1、SLC12A1和SLC12A3致病等位基因降低了高血压的风险【Nat. Genet. 40, 592–599 (2008)】。然而,这一发现需要在未来的研究中得到验证。
表1 血压调节异常的单基因综合征
醛固酮介导的盐敏感性高血压机制途径
醛固酮介导的盐敏感性高血压的机制,基本是通过鉴定和研究以下疾病的遗传突变而阐明的,所有这些变异体的特征都是血浆肾素活性低、低钾血症和一定程度的代谢性碱中毒【Horm. Res. Paediatr. 89, 292–310 (2018);Endocrinol.Metab. Clin. North Am. 48, 795–810 (2019)】:
家族性醛固酮增多症I型(也称为糖皮质激素可治性醛固酮增多症)、
Liddle综合征、
先天性肾上腺增生:
缺乏类固醇11β-羟化酶
缺乏类固醇17α-羟化酶)
表观盐皮质激素过多
约40%的肾上腺醛固酮生成性腺瘤患者存在KCNJ5的躯体功能增益变异体,约7%的患者存在ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D或CTNNB1的躯体功能增益变异体【Hypertension 74, 458–466 (2019)】。在遗传形式的原发性醛固酮增多症中,这些基因的变体不太常见,这增加了高血压可能由多种罕见遗传变体引起的可能性【Hypertension 74, 458–466 (2019)】。ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D和KCNJ5中的变体强调了钙信号在自主肾上腺醛固酮生成中的关键作用【Exp. Mol. Med. 51, 131 (2019)】。CTNNB1介导的肾上腺产生醛固酮腺瘤形成的机制尚未阐明【Clin. Endocrinol. 68, 264–270 (2008)】。
在表型中,此类疾病因有醛固酮增加或有其他原因导致的盐皮质激素作用增加而引起肾素水平降低。血醛固酮水平升高或正常的包括:糖皮质激素可治疗性原醛症、Gordon综合征、Ⅲ型家族性醛固酮增多症;血醛固酮水平下降者包括:常染色体显性遗传高血压伴短指(趾)畸,Liddle综合征,表观盐皮质激素过多综合征,妊娠期加重的早发型常染色体显性遗传性高血压,11β-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺皮质增生症,17α-羟化酶缺陷所致先天性肾上腺皮质增生。
Liddle综合征
Liddle综合征典型临床表现包括:
早发中重度高血压
低血钾
低血浆肾素
低或正常血浆醛固酮水平。
其临床表现受基因外显率和其他因素的影响而差异较大,约50%的患者存在高血压而血钾正常,另有患者血压正常而血钾偏低,亦有部分隐匿起病的患者血压及血钾水平均正常。由于其临床表现酷似原发性醛固酮增多症,故又称假性醛固酮增多症,但血浆醛固酮偏低且螺内酯治疗无效。Liddle综合征多为家族性,也存在家族史阴性的散发病例。本病在我国发病年龄≤40岁的较为年轻的高血压患者中患病率约1%。
图2 集合管钠重吸收主细胞钠(Na)和钾(K)转运的示意图
表观盐皮质激素增多症(apparent mineralocorticoid excess,AME)
家族性醛固酮增多症(familial hyperaldosteronism,FHA)
致高血压性先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)
是极其罕见的疾病,特征为妊娠期血压大幅升高【Science. 2000;289(5476):119】。在这种突变的作用下,除了醛固酮,孕酮也可活化盐皮质激素受体。文献报告盐皮质激素受体MR的S810L突变。
其他肾脏自身钠和电解质调节机制及其对血压影响
对肾单位不同区段存在的转运蛋白编码基因变体的研究,增进了对肾脏钠和电解质调节机制及其对血压影响的理解。通过对戈登/Gordon综合征(也称假性醛固酮减少症II型)的研究,阐明了远端回旋管在血压调节中的作用,该综合征可导致高钾血症性高血压伴轻度代谢性酸中毒。远端小管中主要的钠转运体是Na-Cl共转运体(NCC由SLC12A3编码)。戈登/Gordon综合征是由编码丝氨酸/苏氨酸激酶(WNK1和WNK4)的两个基因中的变体引起的,这两个基因取消了WNK4对NCC和钠通量的正常抑制作用。CUL3和KLHL3的变体(编码参与WNK激酶泛素化和降解的蛋白)也会导致Gordon综合征。
Gordon综合征
Gitelman综合征和巴特/Bartter综合征是失盐性肾小管疾病的两种形式,其特征为低钾血症性碱中毒伴正常至低血压,这是由髓袢/汉勒袢的升支粗段、远曲小管(远曲小管障碍)或两者中的跨上皮电解质转运功能障碍引起的【Curr. Opin. Pediatr.29, 179–186 (2017)】。经典巴特/Bartter综合征I型和II型是升支粗段SLC12A1(编码溶质运载体家族12成员1;也称为NKCC2)和KCNJ1(编码ATP敏感性内向整流钾通道1)突变引起。巴特/Bartter综合征III型和V型分别是由编码氯通道ClC-Kb (CLCNKB)和细胞外钙敏感受体(CASR)的基因变异引起的远曲小管疾病。巴特/Bartter综合征伴感音神经性耳聋是由氯离子通道蛋白ClC- Ka (CLCNKA)、CLCNKB和Barttin (BSND)β亚基的遗传缺陷引起的一种合并的升支粗段和远曲小管紊乱。产前巴特/Bartter综合征是一种严重形式,在子宫内表现为由SLC12A1和KCNJ1基因变异体引起的胎儿多尿和羊水过多【Curr. Opin. Pediatr.29, 179–186 (2017)】。由MAGED2(对应于X染色体)变异体引起的一种新形式的巴特/Bartter综合征(产前特发性巴特/Bartter综合征)已被确定,这是一种合并的粗升肢和远曲小管疾病,表现为羊水过多和盐耗损【N. Engl. J. Med. 374, 1853–1863 (2016)】。
有关Bartter综合征和Gitelman综合征:
涉及磷酸二酯酶3A的血管机制
常染色体高血压伴E型短趾症/brachydactyly是一种单基因综合征,通过涉及磷酸二酯酶3A的血管机制引起高血压,导致动脉和神经血管结构的新内膜增生和重塑增加【Nat.Genet. 47, 647–653 (2015)】。
常染色体显性遗传高血压伴短指(趾)畸形
另外,与血管相关的疾病如纤维发育不良,也可能为遗传性,同时也可能因肾动脉狭窄等因素而导致高血压,但通常未间接性,本文未纳入讨论,但在图1中已有体现。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGLs)是罕见的肾上腺和交感及副交感副神经节神经内分泌肿瘤,可通过儿茶酚胺高分泌引起高血压。约60%的PPGLs由已知的遗传变异引起【Crit.Rev. Oncol. Hematol. 100, 190–208 (2016)】,约10%的嗜铬细胞瘤和35-40%的副神经节瘤具转移性【Crit. Rev. Oncol. Hematol.100, 190–208 (2016)】。转移性疾病的预测因素包括大小(≥5–6cm)、原发肿瘤的肾上腺外位置、去甲肾上腺素能或多巴胺能生化表型、SDHA和SDHB的遗传变异、肿瘤多样性和/或复发以及首次就诊时的年龄(< 20岁)【Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 24,174–183 (2017).】。PPGLs与12种遗传综合征相关,分为3类——假缺氧、WNT信号和激酶信号簇。每个聚类都有独特的临床、分子和成像特征,可为精确药物方法提供参考【Nat. Rev. Cancer 14, 108–119 (2014);Cancer Cell 31, 181–193 (2017)】。
假缺氧组包括与三羧酸循环和冯·希佩尔-林道疾病抑癌基因(VHL)--含内皮PAS结构域的蛋白1 (EPAS1)轴相关的亚组。三羧酸循环相关的PPGL亚群是由编码琥珀酸脱氢酶亚单位(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2)和富马酸水合酶(FH)基因的种系变异引起的。VHL-EPAS1相关PPGL亚群由epas1和VHL的体细胞和种系变异体引起,导致多发性和复发性副神经节瘤。
WNT信号PPGL群是由CSDE1和MAML3中的体细胞变体引起的。
激酶信号PPGL群是由HRAS、MAX、NF1、RET和TMEM127中的种系或体细胞变体引起的。
表3 PPGL驱动基因和遗传综合征
表4 PPGL的生化和影像检查方法
缩写:DOPA,二羟基苯丙氨酸;FDG,氟脱氧葡萄糖。
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