临床问题 l 2021单基因高血压和血压相关单基因遗传综合征**

CK注：内分泌高血压已经有不少，在患者评估继发性高血压时，有些表型需要注意到单基因高血压。这里再拓展一下思路吧；高血压的事从心内科的角度，或者内分泌的角度似乎都有些局限性。

临床问题 l 2021

血压相关单基因综合征

(包括单基因高血压)

编译：陈康

单基因血压综合征是由致病遗传变异体和其他临床或实验室特征区分的独特疾病。图1和表1显示了参与单基因高血压的途径和基因的详情。注意，某些疾病如Bartter综合征和Gitelman综合征等作为单基因疾病导致血压降低，也纳入讨论，但主要讨论单基因高血压。

图1血压调节和单基因血压异常

血压是心输出量和外周血管阻力的产物，受多种因素调节。因此，血压是一个多因素性状，复杂的分子机制影响最终的血压表型。

该图显示了通过干扰特定生理系统对血压产生影响的罕见遗传变异谱。中间的饼图表示影响血压的器官特异性生理通路之间的相互联系。每个片段的长度是该器官中参与血压调节途径的已知遗传因子的相对表示。互连链的厚度反映了两个器官共有的血压调节通路或基因的相对数量。与单基因因素相比，多基因因素对血压表型的贡献是复杂的（左上，细节内容已略去），由尚未确定特征的途径介导。

左上侧的图代表血压的多基因结构(显示为来自全基因组关联研究的遗传变异(蓝圈)概况的示意图，因与单基因的主题无关，已略去细节内容)和血压调节中涉及的已知环境和生活方式因素。

染色体显示为带编号的片段。

11β- HSD，11β-羟基类固醇脱氢酶；

ACE, 血管紧张素转换酶；

ALDOS, 醛固酮合酶；

AME，表观盐皮质激素过量；

Ang，血管紧张素；

ANS，自主神经系统；

APA，醛固酮生成腺瘤；

AT1R，血管紧张素II型受体；

CAH，先天性肾上腺增生；

Cav1.3，电压依赖性L型钙通道亚单位α1D；

CD，收集导管；

ClC- Ka，氯离子通道蛋白ClC-Ka；

ClC- Kb，氯离子通道蛋白ClC-Kb；

CUL3，culin 3；

E2，泛素结合酶；

DCT，远曲小管；

EIF4EBP1，真核翻译起始因子4E结合蛋白1；

ENaC，多组分上皮钠通道；

FH-I型，家族性醛固酮增多症ⅰ型；

FH，富马酸水合酶，线粒体；

GFRα3，GDNF家族受体α3；

HIF，缺氧诱导因子；

JMJD,含Jumanji结构域的蛋白；

Kir1.1，ATP敏感性内向整流钾通道1；

Kir3.4，G蛋白激活的内向整流钾通道4；

KLHL3，Kelch样蛋白3；

MC2R，黑皮质素受体2；

MR，盐皮质激素受体；

mTOR,雷帕霉素的机制靶点;NCC，

Na–Cl共转运体；

NEDD4L，E3泛素-蛋白连接酶NEDD4样；

NEP，neprilysin;

NF1，神经纤维蛋白；

OSR1，丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶OSR1；

PHA-I型，假性醛固酮减少症I型；

PHA-II型，假性醛固酮减少症II型；

PHD2，含脯氨酰羟化酶结构域的蛋白2；

PI3K，磷酸肌醇3-激酶；

PMCA3，质膜钙转运ATP酶3；

PPGL、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；

RHO1，GTP结合蛋白rho 1；

SDH，琥珀酸脱氢酶；

SGK1，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶SG k1；

SLC12A1，溶质载体家族12成员1；

SLC12A7，溶质载体家族12成员7；

SPAK，STE20/SPS1相关的富含脯氨酸-丙氨酸的蛋白激酶；

TAL，髓袢/汉勒袢的升支粗段；

TET，甲基胞嘧啶双加氧酶TET；

TMEM127，跨膜蛋白127；

TRPV5，瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员5；

VHL，冯·希佩尔-林道疾病肿瘤抑制子；

WNK4，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶WNK4。

与单基因血压综合征相关的遗传变异体往往对血压有很大影响(相对于正常值约20-50 mmHg)，尽管对高血压的公共健康负担没有实质性贡献，但识别这些变异体有助于我们理解血压调节的关键途径。以往提出的重要理论表明，杂合子优势（当杂合基因型的相对适合度高于纯合显性或纯合隐性基因型时。一个典型的例子是镰状细胞性贫血，在疟疾流行地区，镰状细胞表型携带者比正常纯合子具有杂合子优势）是高血压罕见遗传变异的基础，该理论来自以下观察结果:在Framingham心脏病研究的参与者中，与血压降低相关的KCNJ1、SLC12A1和SLC12A3致病等位基因降低了高血压的风险【Nat. Genet. 40, 592–599 (2008)】。然而，这一发现需要在未来的研究中得到验证。

表1 血压调节异常的单基因综合征

醛固酮介导的盐敏感性高血压机制途径

醛固酮介导的盐敏感性高血压的机制，基本是通过鉴定和研究以下疾病的遗传突变而阐明的，所有这些变异体的特征都是血浆肾素活性低、低钾血症和一定程度的代谢性碱中毒【Horm. Res. Paediatr. 89, 292–310 (2018)；Endocrinol.Metab. Clin. North Am. 48, 795–810 (2019)】：

家族性醛固酮增多症I型(也称为糖皮质激素可治性醛固酮增多症)、
Liddle综合征、
先天性肾上腺增生：
缺乏类固醇11β-羟化酶
缺乏类固醇17α-羟化酶)
表观盐皮质激素过多

约40%的肾上腺醛固酮生成性腺瘤患者存在KCNJ5的躯体功能增益变异体，约7%的患者存在ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D或CTNNB1的躯体功能增益变异体【Hypertension 74, 458–466 (2019)】。在遗传形式的原发性醛固酮增多症中，这些基因的变体不太常见，这增加了高血压可能由多种罕见遗传变体引起的可能性【Hypertension 74, 458–466 (2019)】。ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D和KCNJ5中的变体强调了钙信号在自主肾上腺醛固酮生成中的关键作用【Exp. Mol. Med. 51, 131 (2019)】。CTNNB1介导的肾上腺产生醛固酮腺瘤形成的机制尚未阐明【Clin. Endocrinol. 68, 264–270 (2008)】。

在表型中，此类疾病因有醛固酮增加或有其他原因导致的盐皮质激素作用增加而引起肾素水平降低。血醛固酮水平升高或正常的包括：糖皮质激素可治疗性原醛症、Gordon综合征、Ⅲ型家族性醛固酮增多症；血醛固酮水平下降者包括：常染色体显性遗传高血压伴短指(趾)畸，Liddle综合征，表观盐皮质激素过多综合征，妊娠期加重的早发型常染色体显性遗传性高血压，11β-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺皮质增生症，17α-羟化酶缺陷所致先天性肾上腺皮质增生。

Liddle综合征

Liddle综合征典型临床表现包括：

早发中重度高血压
低血钾
低血浆肾素
低或正常血浆醛固酮水平。

其临床表现受基因外显率和其他因素的影响而差异较大，约50%的患者存在高血压而血钾正常，另有患者血压正常而血钾偏低，亦有部分隐匿起病的患者血压及血钾水平均正常。由于其临床表现酷似原发性醛固酮增多症，故又称假性醛固酮增多症，但血浆醛固酮偏低且螺内酯治疗无效。Liddle综合征多为家族性，也存在家族史阴性的散发病例。本病在我国发病年龄≤40岁的较为年轻的高血压患者中患病率约1%。

Liddle综合征是常染色体显性遗传疾病，由编码上皮细胞钠通道蛋白β、γ亚单位的SCNN1B和SCNN1G基因突变导致，目前研究显示2种基因的致病突变均集中于第13号外显子。致病基因突变导致上皮细胞钠通道蛋白无法与泛素连接酶结合，不能正常降解，最终引起钠水潴留、血压升高、血钾降低、肾素和醛固酮分泌受抑制，而出现一系列临床症状【Nat Genet. 1995;11(1):76.；Cell. 1994;79(3):407】。

阿米洛利是集合管主细胞上皮钠通道(epithelial sodium channel, ENaC)的抑制剂；因此有效（图2）。

图2 集合管钠重吸收主细胞钠（Na）和钾（K）转运的示意图

收集小管钠重吸收主细胞钠（Na）和钾（K）转运的示意图。过滤后的钠进入这些细胞是通过顶端（管腔）膜（ENaC）中的选择性钠通道介导的；该过程的能量由钠的有利电化学梯度（电池内部电负性和低电池钠浓度）提供。再吸收的钠通过基底外侧（管周）膜的Na-K-ATP酶泵泵出细胞。阳离子钠的再吸收使管腔电负性，从而为钾通过根尖膜中的钾通道（ROMK和BK）分泌到管腔创造有利的梯度。醛固酮（Aldo）与细胞溶质盐皮质激素受体（Aldo-R）结合后，通过增加开放钠通道的数量和Na-K-ATP酶泵的数量，导致钠重吸收和钾分泌增强。保钾利尿剂（阿米洛利和氨苯妥英）通过直接抑制上皮钠通道发挥作用；螺内酯通过与醛固酮竞争与盐皮质激素受体结合而起作用。

表观盐皮质激素增多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）

AME临床表现为高血压、低钾血症、低血浆肾素活性及低醛固酮血症，同时伴血、尿氢化可的松/可的松代谢异常。多为儿童起病，具有近亲婚史，表现为严重高血压、肾功能不全、低出生体重、生长发育迟缓等，严重者在幼儿期或青春期死于心脑血管并发症。AME也可成人发病，易发生高血压并发症如卒中等。目前全球报道约100多个患者或家系。

AME是由编码11-β-羟类固醇脱氢酶2的基因HSD11B2发生突变导致的常染色体隐性遗传疾病。HSD11B2基因突变导致11-β-羟类固醇脱氢酶2活性丧失或下降，体内正常水平的皮质醇无法代谢为皮质酮，大量蓄积的皮质醇与盐皮质激素受体结合活化，产生类似醛固酮增多症的表现。目前已经报道的致病基因突变有40多种。

家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FHA）

FHA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，共同临床表现为早发高血压、醛固酮增多。FHAⅠ的显著特征是可被糖皮质激素抑制，故又称为糖皮质激素可治疗醛固酮增多症。Ⅰ、Ⅲ型的患者18-氧皮质醇和18-羟基皮质醇水平可明显增高。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者糖皮质激素治疗无效，药物治疗可考虑盐皮质受体拮抗剂或其他降压药物。

FHA是常染色体显性遗传病，目前已报道1种嵌合基因变异和3种基因突变与FHA相关。FHAⅠ是由于编码醛固酮合成酶的CYP11B2基因启动子区和编码11β羟化酶的基因CYP11B1发生嵌合导致。FHAⅡ、Ⅲ和Ⅳ分别由编码氯离子通道2的CLCN2基因、编码G蛋白敏感内向整流钾通道的KCNJ5基因以及编码电压依赖型钙通道的CACNA1H基因突变所致。

检测基因，应包括CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异，以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H基因。CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异需通过长距离PCR检测。

致高血压性先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）

CAH是由于肾上腺皮质激素合成过程限速酶缺陷导致的相应症候群。其中11-β羟化酶缺乏症、17-α羟化酶缺乏症可明确导致血压升高，前者可引起11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇分泌增多，后者可引起11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增多，均可导致水钠潴留和排钾，从而引起高血压和低钾血症。二者均引起促肾上腺皮质激素代偿性升高，进而造成肾上腺皮质增生。11-β羟化酶缺乏症因雄激素过剩可导致女性患者男性化。17-α羟化酶缺乏症可造成性激素合成障碍，导致青春期延迟、原发性闭经等。

CAH为常染色体隐性遗传病。目前已报道的各类CAH中，至少有2个基因可引起明确的高血压表现，包括导致11β-羟化酶缺乏症的CYP11B1基因和导致17α-羟化酶缺乏症的CYP17A1基因。

全身性糖皮质激素抵抗

由于全身各器官对糖皮质激素反应不同，全身性糖皮质激素抵抗临床表现呈异质性，从无症状到严重临床表现，如低血糖、高血压、肾素活性和醛固酮水平降低、低钾性碱中毒和肾上腺增生及雄激素过多等。患者血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高，但昼夜节律正常，无库欣综合征的表现。目前有100余例的家系或个体报道。

全身性糖皮质激素抵抗为常染色体显性遗传性疾病，由NR3C1基因突变导致的糖皮质激素受体失活所致。

妊娠期加重的早发型常染色体显性遗传性高血压

是极其罕见的疾病，特征为妊娠期血压大幅升高【Science. 2000;289(5476):119】。在这种突变的作用下，除了醛固酮，孕酮也可活化盐皮质激素受体。文献报告盐皮质激素受体MR的S810L突变。

另外，库欣综合征/皮质醇增多症患者中过量皮质醇分泌扮演者表观盐皮质激素增多的作用（超过HSD11B2酶的作用），而可导致血压升高。但多数库欣综合征不具有单基因遗传模式，但近年的研究发现PPNAD（可与PRKAR1A基因或PDE11A/PDE8B基因相关）或PBMAH（可与ARMC5基因相关）可具有常染色体显性遗传模式，虽然更通常未纳入单基因高血压，但也需要注意。

其他肾脏自身钠和电解质调节机制及其对血压影响

对肾单位不同区段存在的转运蛋白编码基因变体的研究，增进了对肾脏钠和电解质调节机制及其对血压影响的理解。通过对戈登/Gordon综合征(也称假性醛固酮减少症II型)的研究，阐明了远端回旋管在血压调节中的作用，该综合征可导致高钾血症性高血压伴轻度代谢性酸中毒。远端小管中主要的钠转运体是Na-Cl共转运体(NCC由SLC12A3编码)。戈登/Gordon综合征是由编码丝氨酸/苏氨酸激酶(WNK1和WNK4)的两个基因中的变体引起的，这两个基因取消了WNK4对NCC和钠通量的正常抑制作用。CUL3和KLHL3的变体(编码参与WNK激酶泛素化和降解的蛋白)也会导致Gordon综合征。

Gordon综合征

Gordon综合征又称为假性低醛固酮血症Ⅱ型（pseudohypoaldosteronism Ⅱ，PHAⅡ），具有5个亚型，即PHAⅡA、B、C、D、E。主要临床表现包括高血压、高钾血症、肾小球滤过率正常，还可表现为血肾素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代谢性酸中毒、高氯血症、尿钙水平升高、血钙水平降低，身材矮小、智力障碍和牙釉质发育异常。发病年龄从出生后2周到70岁均可。

Gordon综合征主要为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传，具有遗传异质性，目前已经报道WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3 4个致病基因分别与PHAⅡB、C、D和E 4个亚型相关联。KLHL3是最常见的致病基因，约70%的患者为常染色体显性遗传，其余为常染色体隐性遗传。另外3个基因突变均为常染色显性遗传。PHAⅡA的致病基因尚未明确，但已定位于染色体1q31-q42区域。

检测基因，应包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。

Gitelman综合征和巴特/Bartter综合征是失盐性肾小管疾病的两种形式，其特征为低钾血症性碱中毒伴正常至低血压，这是由髓袢/汉勒袢的升支粗段、远曲小管(远曲小管障碍)或两者中的跨上皮电解质转运功能障碍引起的【Curr. Opin. Pediatr.29, 179–186 (2017)】。经典巴特/Bartter综合征I型和II型是升支粗段SLC12A1(编码溶质运载体家族12成员1；也称为NKCC2)和KCNJ1(编码ATP敏感性内向整流钾通道1)突变引起。巴特/Bartter综合征III型和V型分别是由编码氯通道ClC-Kb (CLCNKB)和细胞外钙敏感受体(CASR)的基因变异引起的远曲小管疾病。巴特/Bartter综合征伴感音神经性耳聋是由氯离子通道蛋白ClC- Ka (CLCNKA)、CLCNKB和Barttin (BSND)β亚基的遗传缺陷引起的一种合并的升支粗段和远曲小管紊乱。产前巴特/Bartter综合征是一种严重形式，在子宫内表现为由SLC12A1和KCNJ1基因变异体引起的胎儿多尿和羊水过多【Curr. Opin. Pediatr.29, 179–186 (2017)】。由MAGED2(对应于X染色体)变异体引起的一种新形式的巴特/Bartter综合征(产前特发性巴特/Bartter综合征)已被确定，这是一种合并的粗升肢和远曲小管疾病，表现为羊水过多和盐耗损【N. Engl. J. Med. 374, 1853–1863 (2016)】。

有关Bartter综合征和Gitelman综合征：

涉及磷酸二酯酶3A的血管机制

常染色体高血压伴E型短趾症/brachydactyly是一种单基因综合征，通过涉及磷酸二酯酶3A的血管机制引起高血压，导致动脉和神经血管结构的新内膜增生和重塑增加【Nat.Genet. 47, 647–653 (2015)】。

常染色体显性遗传高血压伴短指(趾)畸形

是由磷酸二酯酶3A基因突变引起的综合征。患者在年龄较大时发生重度高血压，并有短指(趾)畸形。

另外，与血管相关的疾病如纤维发育不良，也可能为遗传性，同时也可能因肾动脉狭窄等因素而导致高血压，但通常未间接性，本文未纳入讨论，但在图1中已有体现。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGLs)是罕见的肾上腺和交感及副交感副神经节神经内分泌肿瘤，可通过儿茶酚胺高分泌引起高血压。约60%的PPGLs由已知的遗传变异引起【Crit.Rev. Oncol. Hematol. 100, 190–208 (2016)】，约10%的嗜铬细胞瘤和35-40%的副神经节瘤具转移性【Crit. Rev. Oncol. Hematol.100, 190–208 (2016)】。转移性疾病的预测因素包括大小(≥5–6cm)、原发肿瘤的肾上腺外位置、去甲肾上腺素能或多巴胺能生化表型、SDHA和SDHB的遗传变异、肿瘤多样性和/或复发以及首次就诊时的年龄(< 20岁)【Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 24,174–183 (2017).】。PPGLs与12种遗传综合征相关，分为3类——假缺氧、WNT信号和激酶信号簇。每个聚类都有独特的临床、分子和成像特征，可为精确药物方法提供参考【Nat. Rev. Cancer 14, 108–119 (2014)；Cancer Cell 31, 181–193 (2017)】。

假缺氧组包括与三羧酸循环和冯·希佩尔-林道疾病抑癌基因(VHL)--含内皮PAS结构域的蛋白1 (EPAS1)轴相关的亚组。三羧酸循环相关的PPGL亚群是由编码琥珀酸脱氢酶亚单位(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2)和富马酸水合酶(FH)基因的种系变异引起的。VHL-EPAS1相关PPGL亚群由epas1和VHL的体细胞和种系变异体引起，导致多发性和复发性副神经节瘤。
WNT信号PPGL群是由CSDE1和MAML3中的体细胞变体引起的。
激酶信号PPGL群是由HRAS、MAX、NF1、RET和TMEM127中的种系或体细胞变体引起的。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的分子分型

关于嗜铬细胞瘤分子分型的详细内容（表3，表4），可见公众号内链接：

临床内分泌未来篇 l 内分泌肿瘤系列-嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床分子分型（全文+链接）**

表3 PPGL驱动基因和遗传综合征

表4 PPGL的生化和影像检查方法

缩写：DOPA，二羟基苯丙氨酸；FDG，氟脱氧葡萄糖。

单基因高血压的基因检查Panel，最近捉摸着拓展一下：

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