疾病导论系列 l 2021马凡综合征（全）**

新年第一篇，从罕见病和基因病开始......

CK注1：

此类患者会因为身高的问题来内分泌科就诊，在鉴别生长激素相关疾病的同时，需要简单鉴别一下；眼睛、骨骼和心血管系统是重要的诊断线索......

不久前门诊遇到一年龄20+年轻男性病人，瘦高，是个医学生；发育良好，骨骺闭合；但说自己还在长个，近两年似乎还长了3-4cm；我说骨骺都闭合了如果确实还能长个，估计得找找结构蛋白或结缔组织方面的原因了......

CK注2：

马凡综合征的诊断意味着什么？伴随马凡综合征这样的疾病会是什么样的体验？作为医生，你能理解吗？

CK注3：

在我的公众号“@CK医学科普”初期决定纳入罕见病的内容时，就提到了马凡综合征；但当时没有最终完成；此次编译的专业内容算是补上一个坑吧。

CK's Endocrine Notes 2021

2021疾病导论系列 l NRDP2021

马凡综合征

Marfan Syndrome

陈康编译

概述和流行病学

马凡氏综合征(MFS)是一种常染色体显性遗传、与年龄相关但具有高度渗透性的疾病，具有显著的家族内和家族间变异性。MFS是由FBN1中的致病变异体引起的，FBn1编码纤丝蛋白-1，纤丝蛋白-1是细胞外基质的主要结构成分，为结缔组织提供支持，尤其是动脉、髁周和眼睛结构中的结缔组织。高达25%的MFS患者有新发变型。MFS最突出的表现为无症状主动脉根部动脉瘤、主动脉夹层、眼晶状体脱位(异位晶状体)和以长骨过度生长为特征的骨骼异常。MFS是根据根特II型疾病分类诊断的；诊断时并不总是需要确认FBN1致病变异体存在的基因检测，但这有助于将MFS与其他可遗传的胸主动脉疾病综合征区分开来，这些综合征可能表现出与MFS相似的骨骼特征。未经治疗的主动脉根部动脉瘤可能进展为危及生命的急性主动脉夹层。MFS的管理需要药物治疗来减缓动脉瘤的生长速度并降低夹层风险。有必要通过经胸超声心动图、CT或MRI等成像技术进行常规监测，以监测动脉瘤生长情况，并确定何时进行预防性修复手术以预防急性主动脉夹层。

概述

马凡氏综合征(Marfansyndrome，MFS)是一种常染色体显性、年龄相关(即随年龄增长)的结缔组织遗传性疾病，在骨骼、眼部和心血管系统中有显著表现。MFS的主要多效性表现为主动脉根部瘤、急性主动脉夹层、不成比例的长骨过度生长和异位晶状体(即眼睛晶状体移位或错位)。MFS是一种高度渗透性疾病，表现出显著的家族内和环境间可变性。20世纪90年代初，FBN1(编码细胞外基质(ECM)糖蛋白纤丝蛋白-1)的致病变异体被确定为MFS的病因（N. Engl. J. Med. 323, 152–159 (1990)/此文描述了MFS患者皮肤样本和移植真皮成纤维细胞基质中细胞外基质蛋白原纤维蛋白-1的减少；J. Cell Biol. 103, 2499–2509 (1986)；Nature352, 337–339 (1991)/ 第一个确定性的研究，确定MFS患者中纤维蛋白-1（FBN1）基因突变，且确定FBN1突变是MFS的原因; J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992).）。高达25%的FBN1致病变异体为新发（Mayo Clin. Proc. 89, 34–42 (2014)）；也就是说，该突变在受影响的个体中是新的。生殖腺镶嵌现象(Gonad mosaicism，未受影响的亲代在其一些种系细胞中含有致病变异体，因此可能有多个受影响的后代)很罕见，但已有记录（Genet. Med. 23, 865–871 (2021)）。FBN1错义变体、插入和缺失以及与一个等位基因表达缺失相关的变体会导致MFS，并且已被证明会导致原纤维蛋白-1（fibrillin-1）水平降低(J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992)；Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)/ 这项研究是迄今为止发表的最大一组MFS患者，显示了主动脉和主动脉外特征的FBN1基因型-表型相关性，可用于MFS患者的最佳风险分层和个性化治疗)，其被分泌并结合到ECM中。原纤维蛋白-1（fibrillin-1）是ECM结构(称为微纤维)的主要成分，微纤维单独存在于组织中或与弹性蛋白纤维密切相关。

1955年，McKusick建立了第一个结缔组织病分类，包括MFS。MFS的主要表现之一是主动脉并发症 (图1)。在大多数MFS患者中，胸主动脉疾病始于无症状的主动脉根部扩大，随时间推移逐渐扩大形成动脉瘤(动脉壁弱化导致膨出或扩张)。药物可以减缓但不能阻止肿瘤的扩大。主动脉瘤随着扩大而变得不稳定，最终可能导致急性升主动脉夹层(根据斯坦福分类称为A型夹层)，这是MFS的一种危及生命的并发症，可导致预期寿命缩短(Circulation 11, 321–342 (1955)/ 首次描述MFS患者的胸主动脉瘤、夹层和二尖瓣异常; N. Engl. J. Med. 286, 804–808 (1972))。夹层是主动脉内层(内膜)的撕裂，允许血液进入主动脉壁并通过壁的中间层(介质)裂开，导致主动脉各层分离或夹层(图1)。A型主动脉夹层与高发病率和死亡率相关，在接受主动脉手术之前，很大一部分MFS患者死于主动脉夹层或破裂并发症，其中大多数在45岁前死亡(N. Engl. J. Med. 286, 804–808 (1972); N. Engl. J. Med.300, 772–777 (1979))。目前，正确诊断和治疗MFS患者的胸主动脉瘤可预防大多数急性A型主动脉夹层，自20世纪70年代以来，MFS患者的预期寿命接近普通人群(Am. J. Cardiol. 75, 157–160 (1995); Circulation 91, 728–733 (1995).;Genet. Med. 21, 1683–1690 (2019))。值得注意的是，< 10%的MFS患者存在B型夹层，其起源于左锁骨下动脉的入口远端，通常沿降主动脉向下传播( J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254(2015))。这些夹层的急性致死性低于A型夹层，但与显著并发症和高死亡率相关。重要的是，B型夹层通常发生时，夹层起始处的降主动脉无实质性扩大，这些患者通常在B型夹层时出现主动脉根部扩大（Ann. Cardiothorac. Surg. 6, 633–641 (2017).）。

图1 MFS患者的主动脉根动脉瘤和急性主动脉夹层。

主动脉解剖图，并附主动脉根部动脉瘤照片(a部分)。马凡综合征(MFS)患者存在容易发生A型主动脉夹层的主动脉根部动脉瘤(b部分和c部分)。B型主动脉夹层也是疾病谱的一部分(d部分)。

Nat. Commun. 12, 2628 (2021)

除胸主动脉疾病外，在大多数患者中，MFS还累及多个其他器官和组织。事实上，MFS的临床诊断需要识别存在于全身的特征，并且可以在进行或不进行FBN1致病变异体的基因检测的情况下进行（J. Med. Genet. 47,476–485 (2010).）。最突出的MFS系统特征包括; 异位晶状体和骨骼异常，包括身材高大、手臂和腿过长、关节异常柔韧(包括足弓下垂)、脊柱异常弯曲(脊柱侧凸)和胸骨突出(隆突胸)或凹陷(漏斗胸)（Annu. Rev.Med. 51, 481–510 (2000)）在过去的二十年里，人们认识到了MFS的其他相关特征，包括肺萎陷(气胸；即，在肺和胸部之间的胸膜空间中的空气的异常聚集)、异常锯齿状的髋关节窝(髋臼前突)、椎管的腰段的增大(硬脑膜扩张)和皮裂纹(stretch marks，striae)（Genet.Med. 21, 1683–1690 (2019)）。

因为患者大多数身体器官和结构都受到MFS的影响，所以了解单个蛋白原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的改变如何导致这种多效性效应的病理生理学对于确定适当的治疗至关重要。重要的是，对MFS小鼠模型的基础研究，随后的分子靶向药物临床试验，为所有胸主动脉疾病患者提供了额外的治疗方法（Science 312, 117–121 (2006)；N. Engl. J. Med.371, 2061–2071 (2014)/ 在对小鼠进行的研究中，氯沙坦阻断胸主动脉瘤形成的效果优于标准治疗方法β-肾上腺素能受体阻断剂，在本临床试验中，氯沙坦和β-肾上腺素能受体阻断剂对患有MFS的儿童和青年人的主动脉根部生长具有相似的作用）。

本文后面会涉及：

目前对MFS潜在病理生理学的理解，
对MFS患者的诊断和治疗。
重点主要是MFS的主动脉并发症，因为如果不采取适当的治疗方法，这些并发症会导致早产死亡，并且大多数基础和临床研究都集中在MFS的这些特殊并发症上，
也对眼和骨骼系统进行了讨论。

流行病学

MFS患病率的早期估计是基于巴尔的摩-华盛顿地区的患者，并在约翰·霍普金斯医院进行评估。这一估计产生了明显偏倚，患病率为~ 1/4，000–6，000(Orphanet.J. Rare. Dis. 10, 153 (2015))。从1986年开始，国际专家提出了MFS的诊断标准。第一套标准是1986年在柏林制定的(Am. J. Med. Genet. 29, 581–594 (1988))。这些标准的制定主要是为了帮助临床医生确定哪些患者应被归类为患有该疾病。然而，几项研究使用这些标准试图确定患病率，结果如下:

北爱尔兰为每10万人1.5例，
丹麦为每10万人4.6例，
苏格兰东北部高达每10万人6.8例(Acta Paediatr. 86, 947–952 (1997))。

所有这些数字都可能高估了患病率，因为临床标准不断发展，且不存在分子确认。世界上许多地区尚未估计出MFS的患病率，但每个国家和族裔均报告了MFS。

随着FBN1突变被鉴定为MFS致病基因，1996年建立了新的诊断标准，称为根特标准(根特I，Ghent I)( Am. J. Med. Genet. 62, 417–426 (1996))。这些更严格的标准侧重于阐明分子分析的贡献，当亲属受到影响时诊断家族成员，以及量化多效性特征。努力将MFS与其他具有部分重叠特征的可遗传疾病区分开来。随着FBN1测序的广泛应用，人们认识到FBN1的罕见变异体易导致一系列疾病，包括但不限于常染色体显性遗传的Weill-marcheSani综合征和肢端发育不良(acromelic dysplasia，以身材矮小、手短和关节僵硬为特征的罕见综合征)，以及孤立的家族性异位晶状体和在无异位晶状体和胸主动脉疾病的情况下MFS的骨骼特征(Am. J. Med. Genet. A 123A, 204–207 (2003).; Am. J. Hum. Genet. 89,7–14 (2011); Am. J. Med. Genet. A 126, 284–289 (2004); J. Clin. Invest. 95,2373–2378 (1995).; Circulation 94, 2708–2711 (1996))。2010年对根特标准进行了修改，以强调胸主动脉疾病的重要性，这些修改后的标准是目前使用的标准(根特II/ Ghent II)(J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010).)。

2015年，在丹麦，使用根特II标准在全国范围的登记和医疗系统中重新评估了MFS的患病率(Orphanet. J. Rare. Dis. 10, 153 (2015))。人群中共识别出412例MFS患者，其中196例进行了基因检测，193例有记录的FBN1突变，表明患病率为6.5/100，000人。该分析的一个缺点是，个体和家族可能因潜在FBN1致病变异体而出现胸主动脉疾病，从而符合MFS的根特II标准，但缺乏骨骼或眼部特征，因此此类人群通常仍未被MFS确诊漏诊(Am. J. Med. Genet. A 149A, 854–860 (2009); J. Am. Coll. Cardiol.70, 2728–2730 (2017))。当前患病率估计的另一个问题是，个体可以满足MFS的根特II标准，但在导致可遗传胸主动脉疾病的其他基因中有突变(Nat. Genet. 36,855–860 (2004)/ 一项基因研究，确定患有胸主动脉疾病和系统性MFS表现的个体可能存在FBN1以外的基因突变；在此研究中，在这些个体中发现了TGFBR2突变; Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 4, 167–171 (2007))。

符合根特II标准的MFS患者中，约四分之一父母没有受影响(Mayo Clin. Proc. 89, 34–42 (2014))。这类“散发”病例的表型通常比遗传了致病变异体的病例更为严重。大多数重症新生儿MFS是由FBN1的从头突变引起的(BMC Pediatr. 16, 60 (2016))。MFS诊断标准的精确度提高导致最初归类为MFS的某些疾病被识别为不同的疾病。在一些骨骼和主动脉并发症与MFS相似的家系中，未发现FBN1突变，提示MFS存在遗传异质性(Am. J. Hum. Genet. 53, 46–54 (1993))。随后，在这些家族中鉴定出TGFBR2(编码转化生长因子-β (TGFβ)受体2)错义突变，并初步归类为MFS 2(Nat. Genet. 36, 855–860(2004))。发现TGFBR2突变或转化生长因子受体1突变的幼儿具有额外的全身特征，包括颅缝早闭(一种发育早期颅骨融合在一起的先天性缺陷)、发育迟缓和其他动脉中动脉瘤的风险（Nat. Genet 37, 275–281 (2005)）。这种马凡样习惯综合征伴颅缝早闭和主动脉疾病最初描述于1987年，并被称为Furlong综合征（Am. J. Med. Genet. 26, 599–604 (1987)）。该综合征随后更名为Loeys-Dietz综合征，并扩大至包括编码参与典型TGFβ信号传导的蛋白的基因突变患者（J. Clin. Invest. 129, 659–675 (2019)；Nat.Genet. 43, 121–126 (2011)；Am. J. Med. Genet. A 161A,2040–2046 (2013).；Am. Coll. Cardiol. 65, 1324–1336 (2015)）。

基于患者样本或无偏倚的人群登记，数以千计的个体的大量生物库将允许估计FBN1中致病性或可能致病性变体的频率。然而，基于此类数据估计MFS的患病率因FBN1变体相关的多种表型而变得复杂。

机制/病理生理学

FBN1致病变异体

FBN1位于15号染色体长臂上，有65个编码外显子。诱发MFS的罕见致病变异体分布在整个基因中(图2)。迄今为止，已在FBN1中鉴定出近2，000种罕见变异体，其中许多易患MFS。原纤维蛋白-1（fibrillin-1）是ECM微纤维的主要成分（J. Cell Biol. 103, 2499–2509 (1986)；J.Biol. Chem. 266, 14763–14770 (1991).）。原纤维蛋白-1（fibrillin-1）具有模块化结构域结构，在其整个序列中重复两个不同的富含半胱氨酸的结构域。原纤维蛋白-1（fibrillin-1）含有47个重复的第一个富含半胱氨酸的结构域，其含有6个保守的半胱氨酸残基，与表皮生长因子具有同源性，称为EGF样结构域；在这47个重复的EGF样结构域中，预测有43个结合钙（Genomics 17, 476–484 (1993).）。6个半胱氨酸之间形成二硫键，从而为这些结构域提供刚性结构。此外，第二个富含半胱氨酸的结构域有7个重复结构域，其中包含8个半胱氨酸残基，与潜伏性TGFβ结合蛋白(TGFBP模块)中发现的结构域具有同源性。最后，纤丝蛋白-1具有富含脯氨酸的结构域和独特的n-末端和C-末端结构域（Genomics 17, 476–484 (1993).）。错义变体是最常见的致病突变类型，通常通过以下机制破坏蛋白质中的重复EGF样结构域:取代或插入对EGF结构域正确折叠至关重要的半胱氨酸；改变与EGF结构域钙结合有关的残基；或改变EGF结构域中不具有已鉴定功能的标准位置的甘氨酸（Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)）。约10%的致病变异体破坏规范剪接供体或受体位点并导致剪接错误，从而导致整个EGF样结构域的框内缺失。导致剪接错误的变体也可能导致翻译中的移码，并且与小的插入、缺失和终止密码子一起，通过具有过早终止密码子的突变转录物的降解导致单倍体充足性(一个等位基因的蛋白质表达的丧失)；原纤维蛋白-1（fibrillin-1）缺乏是10-15%受影响个体MFS的原因（Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)）。高达7%的MFS致病突变是FBN1的大的或完全的缺失(Mol. Genet. Metab. 112, 171–176 (2014).)。

图2 FBN1的致病变异体

马凡氏综合征(MFS)患者中鉴定出的蛋白原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的结构示意图，以及编码原纤维蛋白-1的FBN1突变的数量和位置；还显示了导致新生儿MFS的新发致病变异体的位置。

cbEGF，钙结合表皮生长因子；EGF，表皮生长因子；LTBP，潜伏性转化生长因子β结合蛋白；TGFBP，转化生长因子-β结合蛋白。

突变数据于2020年从UMD-FBN1数据库的上次更新中提取（ Hum.Mutat. 22, 199–208 (2003)）。

决定特定MFS表型的FBN1基因型的鉴定，因MFS临床特征的环境间和家族内差异而变得复杂。最一致和最稳健的基因型-表型关联是外显子24-32的新发错义突变与称为新生儿或婴儿MFS的严重早发MFS的关联 (BOX 1)（Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)；Am. J. Hum. Genet. 54, 447–453 (1994)；Am. J. Med. Genet. 62, 233–242 (1996).；Eur. J. Hum. Genet. 17, 491–501 (2009)）。虽然新生儿MFS变异体在该地区聚集，但该地区大多数致病变异体(> 75%)不会引起新生儿MFS（Am. J. Hum. Genet. 81, 454–466 (2007)）。FBN1变异体和MFS表型的其他表型-基因型关联如下:破坏半胱氨酸的FBN1致病变异体在表现为异位晶状体的MFS患者中更常见（Am. J. Hum. Genet. 81, 454–466 (2007)；Am. J. Hum. Genet. 65, 1007–1020 (1999)）、和异位晶状体不太常见，在MFS患者中骨骼特征更明显，其病因变异导致翻译提前终止（Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)；Am. J. Hum. Genet. 71, 223–237 (2002)）。

BOX 1新生儿或婴儿MFS:MFS表型谱的重度端

新生儿或婴儿马凡氏综合征(MFS)是MFS表型谱中最严重的一组。出生时或1岁前常出现或进展的心血管特征为（Pediatr. Res. 69, 265–270 (2011).；Am. J.Dis. Child. 141, 1179–1182 (1987).）：

严重二尖瓣脱垂伴中度至重度二尖瓣反流、
相当大的主动脉根部扩张、
左心室扩张、
可能的心室功能障碍、
充血性心力衰竭症状
发育不良。

新生儿MFS的其他特征包括:

异常早老(an abnormal progeroid，类似于早衰)和恶病质(身体消瘦伴体重和肌肉质量损失)外观，
显著的蜘蛛样指(arachnodactyly，蜘蛛状手指，即长而细的手指)，
长头症（dolichocephaly），
皮肤松弛，
耳朵皱缩，
上颚拱起，
小颌(或下颌发育不全，下颌比平时小的状况)，
指屈曲畸形(camptodactyly，手指永久弯曲)，
屈曲挛缩(弯曲的关节不能伸直)，
关节过度伸展，
前胸畸形，
肌肉发育不全，
肺部疾病（肺大泡、肺囊肿和明显的肺气肿）
巨角膜/megalocornea
异位晶状体/ ectopia lentis

许多这些特征可在出生时出现，因此建议使用在经典MFS中不常见但在新生儿MFS中常见的两个临床特征(先天性肺气肿和二尖瓣和/或三尖瓣反流)来定义新生儿MFS（Am. J. Med. Genet. A 139, 1 (2005).）。用于确认新生儿MFS的第三个特征是受影响的儿童在由外显子24-32定义的FBN1有限区域有从头突变(错义和框内缺失)( Clin. Genet. 55, 110–117 (1999)；Am. J.Hum. Genet. 54, 447–453 (1994).)。在这些儿童中，瓣膜问题无情地进展并导致充血性心力衰竭。尽管病例报告和非常小的系列病例表明该人群预后不良，早期死亡的可能性很高，通常是由于心力衰竭，但早期二尖瓣手术和心脏移植的预后提高（Pediatrics 86, 888–895 (1990)；Am. J. Perinatol. 36, S74–S76 (2019)；Pediatr. Neonatol. 59, 211–213 (2018)；CaseRep. Pediatr. 2017, 8952428 (2017)；horac. Cardiovasc.Surg. 53 (Suppl. 2), S146–S148 (2005).）。

原纤维蛋白-1（fibrillin-1）在组织中的功能

原纤维蛋白-1（fibrillin-1）是一种大型ECM结构蛋白，可聚合形成称为微纤维的结构。微纤维采用组织特异性结构，为经历持续拉伸和反冲的组织(如动脉、肺和皮肤)提供强度和稳定性，但也存在于可变形组织(如软骨膜、巩膜和角膜)中。在发育和生长过程中，弹性蛋白沉积在微纤维束上，因此，一些组织中的微纤维与弹性蛋白纤维密切相关。

与含原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的微纤维相关的其他蛋白，包括潜伏性TGFβ结合蛋白(LTBPs)（MatrixBiol. 47, 3–12 (2015)）。含原纤维蛋白1的微纤维储存并调节TGFβ家族中的生长因子，包括TGFβ和骨形态发生蛋白（Matrix Biol. 47, 3–12 (2015)；J. Biol. Chem.283, 13874–13888 (2008)；J. Cell Physiol. 213, 326–330 (2007).）。LTBPs是一个蛋白质家族，通过使TGFβ分泌、将其导向ECM中的特定位点并参与其激活来调节TGFβ活性（EBS Lett. 517, 277–280 (2002).；Matrix Biol.47, 44–53 (2015).）。转化生长因子β由与复合物结合的细胞分泌，该复合物包括其二聚前肽(称为潜伏期相关肽，或LAP)和三种LTBPs之一（J. Cell Physiol. 227, 3828–3836 (2012)）。在ECM中，LTBP1或LTBP4的C末端区域与共价连接的非活性TGFβ一起，与原纤维蛋白-1（fibrillin-1）N末端附近的四个结构域相互作用(J. Biol. Chem. 278,2750–2757 (2003)；J Biol. Chem. 284, 16872–16881 (2009))。与原纤维蛋白-微纤维支架结合，与LTBP结合的LAP需要一个激活步骤来释放活性TGFβ肽。例如，伤口中的肌成纤维细胞通过整合素介导的肌成纤维细胞收缩激活ECM中的TGFβ（J. Cell Biol. 179, 1311–1323 (2007).）。

胸主动脉疾病

主动脉是一种具有独特结构的弹性动脉，能够承受因心脏搏动性血流产生的终生生物力学力。人胸主动脉的厚中间层由> 50层交替的弹性薄层(主要由弹性蛋白组成)和平滑肌细胞(SMCs)组成，它们赋予主动脉壁弹性和强度并提供结构支撑以承受这些生物机械力(图3)（Science 344,477–479 (2014)）。在MFS患者中，主动脉显示弹性蛋白纤维断裂和缺失，SMCs密度降低，蛋白聚糖沉积增加61。原纤维蛋白-1（fibrillin-1）是来自弹性片层的微纤丝延伸部分中的主要蛋白，其斜向锚定于SMCs细胞表面上的局灶性粘连(也称为致密斑块)，因此将SMCs连接至片层的弹性蛋白纤维 (图3)（Cardiovasc. Pathol.30, 6–11 (2017)）。然后，局灶性粘连中的整合素受体与SMCs内含肌动蛋白和肌球蛋白的收缩单元相连，从而使弹力蛋白和SMCs之间的机械力得以传播。因此，预测这种弹性蛋白-收缩单元设计可协调SMC的收缩和弹性张力，以响应脉动血流对主动脉施加的机械应力。有趣的是，具有易患遗传性胸主动脉疾病突变的基因通常会破坏弹性蛋白-收缩单元的组成部分（Science 344, 477–479 (2014)；Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 9, 283–302 (2008)；Circ. Res. 116, 1448–1461 (2015).；Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 37, 26–34 (2017)）。MFS患者的FBN1突变导致SMCs和其他细胞合成或分泌原纤维蛋白-1（fibrillin-1）减少，或破坏原纤维蛋白-1（fibrillin-1）聚合为微纤维，从而潜在地减少弹性蛋白纤维中的微纤维与SMC收缩单元之间的连接（N. Engl. J. Med. 323, 152–159(1990)；J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992)）。

图3:原纤维蛋白-1（fibrillin-1）在主动脉中的作用。

人主动脉由50层以上的弹性薄片和平滑肌细胞(SMC)组成(请注意，为简单起见，仅显示了几层)。弹性蛋白纤维有斜向延伸，顶端有微纤维，连接SMC细胞表面的局灶性粘连，然后连接SMC收缩单位；这些结构被称为弹性蛋白-收缩单位。原纤维蛋白-1（fibrillin-1）是连接微纤维的主要蛋白。改变易患遗传性胸主动脉疾病的基因会破坏弹性蛋白收缩单元中的主要蛋白。研究集中于过度的转化生长因子-β(TGF-β)和血管紧张素II信号通路作为胸主动脉疾病驱动因素的作用。最近的研究表明，TGFβ信号丢失是胸主动脉疾病的主要驱动力，但信号增加可能在疾病进程的晚期发挥作用。

LAP，潜伏期相关肽；LTBP，转化生长因子β结合蛋白。

来自动物模型的见解

MFS的基因工程小鼠模型已用于研究FBN1突变体与胸主动脉疾病之间的联系。MFS小鼠模型包括但不限于缺乏原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1/小鼠、产生20%正常水平的原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1mgR/mgR小鼠，以及产生等量的野生型原纤维蛋白-1（fibrillin-1）和由携带破坏已在MFS患者中鉴定的EGF样结构域中半胱氨酸的错义突变的Fbn1等位基因编码的突变原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1C1041G/+小鼠（Science 312, 117–121 (2006).；Nat. Genet.17, 218–222 (1997)；Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 3819–3823(1999).；J. Clin. Invest. 114, 172–181 (2004).）。在这些小鼠模型中，原纤维蛋白-1（fibrillin-1）产生的破坏程度与主动脉疾病的严重程度相关。例如，Fbn1小鼠在出生后生命的前2周内死亡，而Fbn1mgR/mgR小鼠在6个月大时死亡，两者都是由于胸主动脉夹层（J. Biol. Chem. 281, 8016–8023 (2006)）。相比之下，Fbn1C1041G/+小鼠表现出主动脉根部动脉瘤缓慢增大，但这些动脉瘤很少进展为夹层或破裂，而MFS患者的主动脉根部动脉瘤在未进行手术修复的情况下进展为A型夹层。在Fbn1mgR/mgR主动脉中，电子显微镜分析显示SMCs和与原纤维蛋白-1（fibrillin-1）缺乏相关的弹性蛋白纤维之间失去连接(Circ. Res. 88, 37–43

(2001))。

在Fbn1C1041G/+小鼠中进行的初步研究基于其下游靶标(即活化的磷酸化SMAD2 (pSMAD2))在肺和主动脉中的水平升高，鉴定出过量的TGFβ信号传导(Science 312, 117–121 (2006).; Nat. Genet. 33, 407–411 (2003))(图3)。由泛转化生长因子β中和抗体(TGFβ-NAb)抑制的TGFβ可防止动脉瘤形成，并使中位SMC中的pSMAD2水平正常化。在慢性肾功能不全和心肌病的动物模型中，氯沙坦(一种用于治疗高血压的血管紧张素II受体阻滞剂(ARB))已显示可阻断TGFβ信号，因此在Fbn1C1041G/+小鼠中可用于阻断TGFβ信号(J. Hypertens. 23, 1895–1903 (2005); Circulation 103, 789–791 (2001))。一项研究显示，在Fbn1C1041G/+小鼠中，氯沙坦在预防主动脉瘤方面与TGFβ-NAb一样有效，并且比护理标准β肾上腺素能受体阻断更有效(Science 312, 117–121 (2006))。

进一步的研究质疑了在MFS小鼠模型中过度激活TGFβ是主动脉疾病的主要驱动因素的假设，以及氯沙坦的有效性是否仅仅是TGFβ抑制的结果。

首先，SMAD2可能被TGFβ或血管紧张素II信号激活(J. Clin. Invest. 90, 456–461 (1992); Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 38, 588–591 (2018))在接受氯沙坦或转化生长因子β-NAb治疗的MFS小鼠中，无法区分转化生长因子β和1型血管紧张素II受体(AT1R)激活的贡献。

第二，Fbn1mgR/mgR小鼠中从幼年(出生后第16天)开始的TGFβ信号的中和加速而不是减轻了主动脉瘤的形成，导致更早的夹层和死亡(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35,911–917 (2015)/由于氯沙坦治疗用于阻断TGF-β信号传导并防止主动脉根部生长，本研究进一步探讨了TGF-β信号传导在MFS小鼠模型中的作用，并表明早期阻断该信号传导途径是有害的，并导致早期因夹层而死亡)。同样，Fbn1C1039G/+小鼠以及其他动脉瘤小鼠模型的SMC中TGFβ信号的遗传敲除会加重而非减轻主动脉病理学(Nat. Genet. 44, 922–927 (2012).; J. Clin. Invest. 124, 755–767(2014).; J. Am. Heart Assoc. 6, e004968 (2017).)。

第三，在Fbn1mgR/mgR小鼠中，氯沙坦治疗未预防动脉瘤形成和主动脉破裂，表明其他AT1R非依赖性信号通路被激活(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35,911–917 (2015).)。

最后，也可能是最重要的一点，参与典型TGFβ信号通路的基因的功能丧失突变，包括TGFβ受体(TGFBR2和TGFβ1)、下游信号分子(SMAD3)和TGFβ配体(TGFβ2)的突变，会导致人类可遗传的胸主动脉疾病(Nat. Genet. 44, 916–921 (2012); Cardiovasc. Res. 88, 520–529 (2010);J. Med. Genet. 49, 47–57 (2012); Circ. Res. 109, 680–686 (2011))。因此，对突变时易患胸主动脉疾病的基因的研究和小鼠研究有力地支持了这样一种假设，即丢失而不是过多的TGFβ信号是胸主动脉疾病的驱动力。

随后的研究进一步确定了TGFβ和Ang II信号在Fbn1mgR/mgR小鼠胸主动脉疾病中的作用。如上所述，在疾病早期阻断年轻动物的转化生长因子β信号会恶化主动脉结局，而在疾病晚期进行治疗会减弱病情(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35,911–917 (2015))。基于这些观察结果，改变了治疗策略，以便尽早连续给予AT1R拮抗剂，随后在稍后时间点给予TGFβ-NAb。这种联合策略有效预防了主动脉并发症，结果将AT1R和TGFβ信号异常与MFS小鼠模型中疾病进展的不同阶段联系起来。对血管紧张素II信号传导作用的进一步研究确定，在Fbn1C1039G/+小鼠中，血管紧张素II I型受体At1ar(被氯沙坦阻断)的遗传失活不会减轻动脉瘤形成，并且该发现提出了氯沙坦可能独立于靶向AT1R发挥其治疗作用的有趣可能性( Am. J. Pathol. 188, 574–585 (2018))。在内皮At1ar失活的Fbn1mgR/mgR小鼠中动脉瘤形成减轻这一事实意味着血管紧张素II受体信号是主动脉疾病的一个显著决定因素，最有可能通过内膜-中膜通讯起作用(Thromb. Vasc. Biol. 38, 588–591 (2018))。

随着额外的突变基因被鉴定为可遗传的胸主动脉疾病，SMCs的异常机械传感已成为一种可能的疾病机制。原纤维蛋白-1（fibrillin-1）是弹性层微纤维延伸至主动脉介质中SMCs的主要蛋白，这些连接在Fbn1mgR/mgR小鼠中被破坏( Circ. Res. 88, 37–43 (2001))。与SMC收缩-弹性蛋白单元的结构是对主动脉结构完整性重要的功能和结构元件的假设一致，许多易患胸主动脉疾病的改变基因破坏了该单元的其他组成部分(图3)（Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.37, 26–34 (2017).；Annu. Rev. Med. 68, 51–67 (2017)；Circ. Res. 124, 588–606 (2019)）。此外，根据主动脉的单细胞RNA测序，预测SMCs中的局灶性粘附信号会被影响弹性蛋白-收缩单元组分的遗传改变所破坏，并且与野生型小鼠相比，局灶性粘附信号是Fbn1C1039G/+小鼠中SMCs中改变最大的途径（Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 40, 2195–2211 (2020)）。因此，机械信号在主动脉疾病中起作用，在MFS小鼠模型中进行的研究也表明，由于潜在的原纤维蛋白-1（fibrillin-1）缺陷，心肌病的病因改变了机械信号（J Clin. Invest. 124,1329–1339 (2014)；JCI Insight 2, e91588 (2017)；Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 309, H1516–H1527 (2015)）。

MFS小鼠模型中的胸主动脉疾病与其他信号通路的改变有关，这些改变尚未像TGFβ和血管紧张素II信号通路那样得到充分探索。在从MFS患者移植的SMC和MFS小鼠模型的主动脉中，活性氧(ROS)水平均升高（Thromb. Vasc. Biol. 35, 960–972(2015)；Free Radic. Biol. Med. 118, 44–58 (2018)；Vasc. Pharmacol. 52,37–45 (2010)）。有趣的是，MFS小鼠模型和另一种可遗传胸主动脉疾病模型Acta2小鼠均显示ROS水平和NADPH氧化酶4活性升高，同时弹性蛋白收缩单元破裂（Free Radic. Biol. Med.118, 44–58 (2018)；Circ. Res. 120, 1903–1915 (2017)）。ROS可激活p38MAPK信号通路，该通路已在Fbn1mgR/mgR小鼠和源自含有FBN1突变的诱导多能干细胞的SMC中被激活（J. Biol. Chem. 284, 5630–5636 (2008)；Nat. Genet. 49, 97–109 (2017)）。Fbn1C1039G/+小鼠的主动脉扩张也可通过阻断金属蛋白酶活性或caspase驱动的SMC凋亡而减弱（Circ.Res. 102, e73–e85 (2008)；Thromb. Vasc. Biol. 35,146–154 (2015)）。在MFS小鼠模型中，改变microRNAs的表达，特别是阻断调节细胞凋亡和ECM重建的miR29b，可以减少动脉瘤的形成（Circ. Res. 110, 312–324 (2012)）。与活动正常的Fbn1C1039G/+小鼠相比，中度有氧运动已显示出可减弱Fbn1C1039G/+小鼠的主动脉生长（J. Am. Heart Assoc. 6,e006438 (2017)）。这些发现表明，在MFS小鼠模型的临床前研究中，这些减轻胸主动脉疾病的额外治疗靶点需要通过MFS患者的临床研究进一步探索（Annu. Rev. Med. 68, 51–67(2017)；Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39, 126–136(2019)）。

总之，尽管对MFS疾病机制进行了深入研究，但胸主动脉疾病的确切分子发病途径仍未知，可能涉及主动脉中细胞与主动脉上生物力学力之间的复杂相互作用85。此外，对小鼠的治疗效果不能预测MFS患者的治疗成功。值得注意的是，进行此类研究可能有益于所有胸主动脉疾病患者，因为FBN1的常见基因改变会增加普通人群患胸主动脉疾病的风险，这表明FBN1驱动的途径会导致所有胸主动脉疾病患者患病（Nat. Genet. 43,996–1000 (2011)/ 这项研究表明，在一般人群中，最有可能通过FBN1发挥作用的15q21.1常见基因变异与胸主动脉疾病相关，表明MFS中主动脉疾病和人群中胸主动脉疾病的共同发病机制）。

骨骼异常

与MFS相关的严重骨骼异常突出了原纤维蛋白-1（fibrillin-1）和微纤维在骨形成和功能中的关键作用，尽管它们代表了骨骼基质的低丰度成分。Fbn1mgR/mgR小鼠模型是第一个描述严重脊柱后凸(上背部向前倒圆)和肋骨过度生长(与MFS相关的骨骼特征)的模型(Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 3819–3823(1999))。在MFS小鼠中进行的研究显示，这些突变动物的骨骼表型与独特的病理生理学机制之间存在相关性，这些机制反映了生长和代谢期间原纤维蛋白-1（fibrillin-1）支架对TGFβ信号传导的上下文贡献(J. Bone Min. Res. 31, 86–97 (2016); Matrix Biol. 52-54, 191–197(2016))。

使用外显子19–24内部缺失的突变Fbn1等位基因的杂合体评估了小鼠遗传背景对驼背的作用，驼背在129/Sv背景的小鼠中比在C57BL/6背景的小鼠中更明显。有趣的是，在该小鼠模型中，组织中Fbn1表达的水平与脊柱后凸呈负相关，脊柱后凸的程度与胸主动脉瘤和夹层相关（PLoS ONE 5, e14136 (2010)）。

眼部表现

含原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的微纤维在正常眼内普遍存在。然而，在人类眼部结构中，原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的量有所不同。纤丝蛋白-1主要存在于睫状体小带中，其从睫状体延伸至晶状体的赤道区域，使晶状体在眼睛中居中，并将收缩力从睫状肌传递至晶状体以进行调节（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 54, 8337–8344 (2013)）。由于潜在的FBN1突变，这些小带中缺乏原纤维蛋白-1（fibrillin-1），这很可能是MFS患者异位晶状体的原因。

在虹膜、施累姆氏管壁、整个巩膜和周围角膜的上皮下区域以及角膜基质中也发现了原纤维蛋白-1（fibrillin-1），但在玻璃体中不存在。MFS患者的原纤维蛋白-1（fibrillin-1）缺乏也会导致角膜直径增大、瞳孔缩小(瞳孔过度收缩)和虹膜发育不全（Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 54, 8337–8344 (2013).；Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 39, 84–93 (1998)；Arch.Ophthalmol. 113, 103–109 (1995)；Exp. Eye Res. 132,198–207 (2015)）。

在小鼠中进行的研究试图确定导致眼部表现的原纤维蛋白-1（fibrillin-1）产生细胞。非色素性睫状体上皮(NPCE)细胞中Fbn1的条件性敲除对睫状小带有深远影响（Dis. Model Mech. 12, dmm037283 (2019)）。仅从这些NPCE细胞中删除Fbn1导致小鼠模型在3个月大时出现异位晶状体，眼睛长度和体积增加，随后出现白内障。因此，从眼睛的一种细胞类型中删除Fbn1概括了MFS眼部并发症的关键方面。

诊断、筛查和预防

表现

MFS患者通常会被转诊，以根据是否存在一种或多种骨骼特征、异位晶状体或胸主动脉疾病进行诊断，或接受家族成员致病变体的检测。骨骼特征通常可用于诊断。如果骨骼或眼部并发症未能及时诊断，无症状和未检出的主动脉根部动脉瘤最终可能演变为急性主动脉夹层，夹层表现是导致诊断的另一个特征。在某些情况下，直到个体出现急性主动脉夹层时才诊断出MFS，这促使对FBN1进行测序并随后鉴定致病变异体【J. Am. Coll. Cardiol. 70, 2728–2730 (2017)；Hum.Mol. Genet. 26, 4814–4822 (2017)】。

MFS影响所有种族，但根据种族和人种的具体特征，可能有不同的表现形式。主要描述了欧洲裔成人的骨骼表现，但未广泛描述其他人种的骨骼表现。重要的是，据报告，患有MFS的西班牙和亚洲患者尽管表现出与欧洲裔MFS患者相同程度的眼部和主动脉并发症，但缺乏实质性的骨骼表现【Am. J. Cardiol. 103, 1146–1148 (2009)；Eur.J. Med. Genet. 53, 80–84 (2010)】。因此，由于骨骼特征，这些个体不太可能被转诊至可能的MFS。

MFS的诊断标准最近一次修订是在2010年，称为Ghent II型疾病分类(BOX 2)。修订后的标准强调了心血管表现的存在，并纳入了FBN1测序【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)；Clin. Genet. 81, 433–442 (2012)】。该标准强调，具有提示其他综合征特征的个体，如Loeys-Dietz综合征、Shprintzen-gold Berg综合征、先天性挛缩性蛛脚样指趾/congenital contractural arachnodactyly）、家族性胸主动脉瘤和夹层以及血管Ehlers-Dan los综合征，需要通过基因检测排除这些诊断【Swiss Med.Wkly 150, w20189 (2020)】(表1)。值得注意的是，在评估骨骼过度生长的GhentII标准中MFS的诊断特征，如漏斗胸畸形和脊柱侧凸，在个体完成骨骼生长之前可能无法完全表现【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)】。

表1 马凡综合征鉴别诊断

MFS，马凡氏综合征。

a在没有MFS系统特征的情况下，FBN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3和TGFB2的遗传变异可导致可遗传的胸主动脉疾病。

导致可遗传胸主动脉疾病的基因的遗传检测panel通常是诊断MFS患者最有用和最经济的选择。这些panel对包括FBN1在内的所有被确定为胸主动脉疾病易感基因进行测序，通常还包括对基因重复和缺失的评估。由于MFS的特征与Loeys-Dietz综合征的特征有很大重叠，因此这些panel可以通过鉴定FBN1中的致病变异体来确认MFS的诊断是正确的(Nat. Clin. Pract. Cardiovasc.Med. 4, 167–171 (2007))。

BOX 2 Ghent II标准

除主动脉疾病、异位晶状体和家族史以外，用于马凡综合征的诊断的全身特征

腕、拇指体征(3分)
腕部或拇指标志(1分)
前胸畸形(2分)
后脚/畸形/Hind foot deformity (2分)
气胸(2分)
硬脑膜扩张症/Dural ectasia (2分)
髋臼前突/Protrusio acetabuli (2分)
上部量或下部量减少，指间距/身高比例增加(1分)
肘部伸展减少(1分)
面部特征:长头症/dolichocephaly、眼球内陷/ enophthalmos、眼睑裂下斜/downslanting palpebral fissures、颧骨发育不全和颌后畸形/ malar hypoplasia and retrognathia (如果五个特征中有三个出现，则1分)
除妊娠或肥胖外的皮裂纹(1分)
近视> 3屈光度(1分)
二尖瓣脱垂(1分)

系统特征的总分用于诊断标准。

马凡综合征诊断需要：

主动脉根部扩张伴异位晶状体
主动脉根部扩张伴FBN1突变
主动脉根部扩张，全身评分≥7分(见上文)
异位晶状体伴已知引起升主动脉扩张的FBN1突变
马凡综合征(MFS)及异位晶状体家族史
MFS家族史，全身评分≥7分(见上文)
·MFS和主动脉根部扩张家族史

主动脉表现

与MFS相关的最常见主动脉事件是主动脉根部(最靠近心脏的主动脉段)扩张。主动脉根部扩张通常是对称的，且仅限于主动脉根部，至少在疾病进展开始时是如此。主动脉根部扩张具有诊断价值，但必须使用列线图(包括年龄、性别、身高和体重)调整正常主动脉根部直径(见下文主动脉成像)。主动脉根部扩张通常出现在最终诊断为MFS的患者的首次超声心动图检查中，即使是在婴儿期进行【Eur. J. Hum.Genet. 17, 491–501 (2009)；Registry. Circ. Cardiovasc.Genet. 10, e001647 (2017)；Am. J. Cardiol. 99, 406–409(2007).】。因此，任何接受MFS评估的患者(儿童或成人)均应接受超声心动图检查。接受药物治疗的儿童主动脉根部的预期平均增幅为~0.5–0.8mm/年，但在一年内也可能高达3 mm(N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Arch. Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020)；Pediatr. Cardiol. 40, 393–403 (2019) )。在成人中，平均主动脉根部生长较低，范围为0.3-0.7mm/年，其中男性和基线时主动脉根部较大者生长速度最快，且速度因治疗方案而异【Heart 100, 126–134 (2014)；Eur. Heart J. 40,2047–2055 (2019)；Eur. Heart J. 34, 3491–3500 (2013)；Lancet 394, 2263–2270 (2020)；J. Am.Coll. Cardiol. 72, 1613–1618 (2018)】。因此，MFS个体中主动脉的生长速率大于一般人群中未受影响个体(每年0.1 mm)中主动脉的正常生长速率【J. Magn. Reson. Imaging 39, 360–368 (2014)】。

除诊断外，主动脉根部扩大的程度也携带重要的预后信息，特别是主动脉夹层的风险【J. Magn. Reson.Imaging 39, 360–368 (2014)】。主动脉根部直径是考虑预防性主动脉根部手术以预防急性升主动脉夹层的主要标准【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)；Circulation121, e266–e369 (2010)/ 第一个胸主动脉疾病治疗指南，为胸主动脉疾病患者（包括MFS患者）的胸主动脉疾病临床和外科治疗制定了标准】。除了主动脉根部(也称为Valsalva窦)的直径之外，推荐预防性主动脉手术的标准还包括主动脉扩张率、主动脉根部最小扩张的主动脉夹层家族史和主动脉回流的严重程度(心脏主动脉瓣渗漏，导致心室舒张期间血液反向流动)。在成人中，当主动脉根部直径大于5.0 cm时，主动脉回流通常会成为一个问题，因此，在诊断延迟、失访且发现主动脉根部直径较大或不遵守至少每年一次影像学检查建议的患者中可能会观察到主动脉回流。需要进一步研究的主动脉夹层的其他潜在风险因素是主动脉僵硬度增加和动脉迂曲度增加，动脉迂曲度是导致动脉扭曲或扭曲的动脉异常延长【Circulation 124, 388–396 (2011)；Int. J.Cardiol. 194, 7–12 (2015)；Am. J. Hypertens. 22,971–979 (2009)；Am. J. Cardiol. 121, 1094–1101 (2018)】。以下事实强调了在具有MFS骨骼特征和主动脉根部增大的个体中确认分子诊断的重要性:潜在突变基因可能告知给定主动脉直径下的主动脉夹层风险，例如，具有TGFBR2突变的Loeys-Dietz综合征患者在主动脉根部较低直径下的主动脉夹层风险较高【Am. J. Hypertens. 22, 971–979 (2009)；Int.J. Cardiol. 171, 56–61 (2014)；Heart 103, 1795–1799(2017)】。未来，患者的特异性FBN1突变可能是建议早期手术的标准，但目前的数据不足以做出这一建议【Heart 103, 1795–1799 (2017)；Circ. Genom.Precis. Med. 11, e002058 (2018)】。重要的是，MFS女性患者的妊娠会增加主动脉根部的生长速度，增加主动脉夹层的风险(Box 3)。

MFS患者中可观察到管状升主动脉扩张，且几乎总是与主动脉根部实质性扩张相关。管状主动脉的额外扩张被认为表明主动脉夹层的风险高于单独主动脉根部扩张【J. Am. Coll. Cardiol. 22, 1470–1476 (1993)；Circulation120, 2541–2549 (2009)】。在MFS患者中，管状升主动脉水平的主动脉扩张很少大于主动脉根部，而这种表现在与二叶主动脉瓣(主动脉瓣有两个小叶而不是三个)相关的主动脉扩大患者中更常见【Circulation 120, 2541–2549 (2009)】。累及主动脉弓或降主动脉、胸腹主动脉和腹主动脉的原发性(非夹层)动脉瘤在MFS患者中相对不常见【Ann. Thorac. Surg. 81, 2063–2078 (2006)；Ann.Vasc. Surg. 40, 294.e1–294.e6 (2017)】。

升主动脉的最大直径(无论位于根部还是管状升主动脉)用于确定预防性修复动脉瘤的时间，以预防急性A型主动脉夹层。当主动脉根部上方的主动脉内层(内膜)出现撕裂，血液进入主动脉壁并延伸至主动脉中层(中间层)时，就会发生A型夹层，从而通过主动脉壁中的假腔建立血流。在大多数患者中，夹层可进一步向上传播至升主动脉的远端部分，并继续向下传播至降主动脉。或者，血液可向近端剥离并破裂进入心包袋，大多数因剥离而突然死亡的人死于心包填塞【Am. Heart J. 162, 474–479 (2011)】。

MFS患者也有起源于不同的主动脉部位的主动脉夹层的风险，就在左锁骨下动脉(主动脉弓的一个分支，通向大脑)起点的远端，并沿降主动脉进展，称为B型夹层(图1)。这些夹层较不常见，可引起猝死，且在夹层起始部位几乎不增大。B型夹层可出现需要手术的并发症，包括导致瘫痪和截瘫的脊髓动脉灌注不良、导致腹痛的内脏动脉灌注不良和主动脉破裂。在MFS患者中，B型夹层的初次就诊频率低于预防性动脉瘤修复或A型夹层【Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)】。然而，观察到预防性修复后B型主动脉夹层的发生率正在增加【J. Am. Heart Assoc. 8,e011402 (2019)】。已经认识到的B型主动脉夹层的一些风险因素包括先前对根部和/或升主动脉进行的预防性手术【J. Am. Coll. Cardiol. 65,246–254 (2015)；】，降主动脉直径> 27 mm【J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)】和肺动脉的扩张【J. Clin. Med. 8, 1848 (2019)】。此外，主动脉迂曲指数>1(主动脉长度与主动脉起点和终点之间的直线距离之比)会使B型夹层的风险增加12.1倍【Int. J. Cardiol. 194, 7–12 (2015)】。由于B型夹层可发生于主动脉根部直径正常的MFS患者或主动脉根部预防性修复后，因此应在所有MFS患者中推行预防主动脉夹层的建议(避免等长运动和使用β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗，如下所述)【Eur. Heart J. 32, 443–449 (2011)】。

BOX 3 妊娠和MFS

妊娠被认为是普通人群女性和马凡氏综合征(MFS)女性主动脉夹层的危险因素【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)；Circulation121, e266–e369 (2010)；JAMA Cardiol. 6, 58–66 (2021)】。主动脉夹层的风险存在于妊娠期间(主要是妊娠晚期)和产后几个月内【JAMA Cardiol. 6, 58–66 (2021)；J. Am. Heart Assoc. 5, e004052(2016)；Heart 105, 1725–1731 (2019)】。然而，在一般人群中妊娠相关的夹层是罕见的【JAMA Cardiol. 6, 58–66 (2021)；Am. J.Obstet. Gynecol. 173, 1599–1606 (1995)；BMJ Open 5,e008318 (2015)；Eur. Heart J. 26, 914–920 (2005)】。在MFS妇女中，夹层风险与妊娠主动脉根部扩张率增加有关【Int. J. Cardiol.136, 156–161 (2009)】。在大多数报告有夹层的患者中，MFS的诊断未在主动脉夹层之前做出【JAMA Cardiol. 6, 58–66(2021)】。因此，MFS的漏诊是妊娠相关夹层的一个重要风险因素，并强调了诊断和家庭成员级联评估的关键作用【J. Am. Heart Assoc. 5, e004052 (2016)】。重要的是，患有MFS的妇女应在妊娠前接受遗传咨询和心血管评估。主动脉直径仍然是夹层的一个风险因素，目前正在考虑妊娠的MFS女性患者的护理建议是基于主动脉根部直径。然而，与妊娠相关的B型夹层可能在没有实质性主动脉扩张的情况下发生【Heart 105, 1725–1731 (2019)；JAMA Cardiol.6, 58–66 (2021)】。当主动脉根部最大直径< 4.0 cm时，妊娠相关A型夹层的风险被认为较低，前提是在整个妊娠和产后期间使用β-肾上腺素能受体阻滞剂。当主动脉根部直径> 4.5 cm时，妊娠前应考虑预防性保留瓣膜的主动脉根部置换术【Eur.Heart J. 39, 3165–3241 (2018)】。当直径在4.0和4.5 cm之间时，将根据具体情况作出决定。重要的是，主动脉根部置换并不能完全消除妊娠期间夹层的风险【Heart 105, 1725–1731 (2019)；AJP Rep. 8,e234–e240 (2018)】。当主动脉根部直径< 4.0 cm时，阴道分娩是可能的，除了通常的适应症外，当主动脉直径> 4.5 cm时，应主要考虑剖腹产。在某些情况下，建议在足月前择期分娩，以减轻血流动力学压力，并应考虑使用区域麻醉加快第二产程，以防止血压峰值【Eur. Heart J. 39, 3165–3241 (2018)】。最后，尽管β-肾上腺素能受体阻滞剂与妊娠相容，但不应在妊娠期间使用血管紧张素II受体阻滞剂，因为其对发育中的胎儿有潜在危害【Hypertension 60,444–450 (2012)】。

心脏表现

MFS还与累及心脏的并发症有关。主动脉瓣环拉伸(图1)由于主动脉根部增大可能引起小叶/瓣叶接合不良，其中小叶在瓣膜闭合时不能接合在一起，以及主动脉瓣膜回流。这种表现常合并主动脉瓣尖脱垂和瓣尖连合穿孔(卵圆形孔)。在MFS患儿(< 18岁)中进行的一项研究发现，中度至重度主动脉瓣反流是主动脉根部生长和心血管事件(例如死亡、主动脉夹层和心脏瓣膜或主动脉根部手术)的独立预测因素【Arch. Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020)】。随着保留瓣膜的主动脉根部置换技术的引入，主动脉瓣反流已成为确定预防性手术阈值时需要考虑的一个重要特征【Eur. Heart J. 38, 2739–2791 (2017)】。

二尖瓣脱垂(Mitral valve prolapse ，MVP)和二尖瓣反流(mitral valve regurgitation，MVR)是MFS患者的既定并发症。MFS成人患者MVP的估计患病率为40–68%(而普通人群为1–2%)【Semin.Thorac. Cardiovasc. Surg. 5, 11–16 (1993)；J. Clin. Med.8, 2079 (2019) 】。MVP存在于约32-38%的MFS (<18岁)儿童中，且患病率随年龄增长而增加【Pediatr. Cardiol. 34, 991–998 (2013)；J. Am. Soc.Echocardiogr. 26, 657–666 (2013)】。在一大群MFS儿童和年轻人中，MVP在女性中的患病率高于男性【Am. Heart J. 165, 828–835 (2013)】。在MFS新生儿中，重度MVP伴中度至重度MVR是出生时的主要并发症【Am. J. Med. Genet. 62, 233–242 (1996)；KoreanJ. Pediatr. 59, 59–64 (2016)】。

一项基于人群的研究发现，MFS患者发生二尖瓣相关临床事件(心内膜炎、手术和心力衰竭)的风险增加28%，而特发性MVP患者的风险增加13%【Am. J. Cardiol. 105, 1836–1841 (2010)】。发生事件时MFS患者的年龄也显著低于与MFS无关的MVP患者(35岁对65岁)。退行性二尖瓣疾病导致的严重二尖瓣反流可能在MFS个体中成功修复，但在一般人群中，这通常是比相同手术更复杂的手术【J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 148, 1020–1024 (2014)】。最近，发现二尖瓣环分离(mitral annulus disjunction, MAD)在MFS患者中非常普遍。MAD是严重疾病的标志物，包括较年轻时的主动脉事件和需要修复的二尖瓣疾病【Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaginghttps://doi.org/10.1093/ehjci/jeaa324 (2020)】。因此，检测到MAD可能表明需要进行密切的临床随访。

患有MFS的儿童和成人会出现肺动脉扩张，且与主动脉根部扩张、既往主动脉根部手术、左心室射血分数降低和肺动脉收缩压升高相关【Pediatr. Cardiol. 40, 393–403 (2019)；J. Am.Soc. Echocardiogr. 26, 657–666 (2013)；Pediatr. Cardiol.39, 1194–1199 (2018)；Heart 87, 470–471 (2002)；Genet. Med. 14, 922–927 (2012)；Am. J.Ophthalmol. 177, 144–149 (2017) 】。肺根扩张的临床并发症很罕见，可能仅与相关的肺动脉压力升高有关。

在死亡的MFS患者中，5–30%的原因是心力衰竭【N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)/临床研究表明，预防性外科手术修复主动脉根部动脉瘤以预防A型主动脉夹层可以降低MFS患者的死亡率;Circulation 132, 2118–2125 (2015)】。根本原因是严重的瓣膜功能障碍和固有的心肌功能障碍。不同系列中报告的“马凡心肌病/Marfan cardiomyopathy”患病率介于3%至68%之间【Eur. J. Heart Fail. 12, 1085–1091(2010).】。轻度心肌病通常不会随时间演变，但如果出现额外的血流动力学触发因素(如瓣膜功能障碍和/或主动脉根部置换)，则可能导致不利的病程【Am. J. Ophthalmol. 177, 144–149 (2017)；Ann.Thorac. Surg. 83, 1691–1695 (2007)】。几项研究发现，终末期心力衰竭需要对MFS患者进行心脏移植【Ann. Thorac. Surg. 83, 1691–1695 (2007)；BMJCase Rep. 2015, bcr2015211138 (2015)】。

患有MFS的儿童和成人易患室上性和室性心律失常(即心跳不规则)，这并不总是与瓣膜异常有关【Am. J. Dis. Child. 139,273–276 (1985)；PLoS ONE 8, e81281 (2013)】。三项研究发现，在7-9%的MFS患者中存在危及生命的室性心律失常，在高达4%的患者中存在心脏骤停，这很可能是由心律失常引起的【PLoS ONE 8,e81281 (2013)；Int. J. Cardiol. 167, 2539–2545 (2013)；J. Am. Coll. Cardiol. 41, 329–332 (2003)】。如上所述，与潜在内在心肌功能障碍的可能关联得到以下发现的支持:血清NT-proBNP水平升高(由于心肌损伤而升高)是MFS患者致心律失常事件的最强独立预测因子【PLoS ONE 8,e81281 (2013)；Int. J. Cardiol. 167, 2539–2545 (2013)】。

骨骼表现

MFS与三种病理生理过程导致的实质性肌肉骨骼异常有关。

首先，管状骨/tubularbones的生长被放大，导致手指(蜘蛛偶蹄)、腿(导致不成比例的高身材/长骨畸形))和肋骨(导致漏斗胸或隆突)伸长(图4)。

其次，韧带松弛会导致关节活动过度，尤其是手指、肩膀、膝盖和脚踝，以及进行性脊柱畸形(脊柱侧凸)。

第三，部分区域进行性畸形导致髋关节凹陷(髋臼前凸)，腰椎和神经孔变薄变宽(硬膜扩张)。此外，大多数患者发生退行性关节炎早于预期【Genet. Med. 21,1683–1690 (2019)】。

图4:马凡综合征的临床表现。

马凡综合征(MFS)的主要表现。脊柱侧凸或脊柱弯曲(a部分)。胸壁畸形，如漏斗胸(b部分)。如阳性拇指体征(c部分)和腕关节体征(d部分)所示，为蜘蛛状手指畸形。异位晶状体(e部分)。胸骨旁长轴切面经胸超声心动图显示的主动脉根部动脉瘤(f部分)。

Pyeritz, R. E. in Principles and Practice of Medical Genetics 6th Ed. Ch. 153 (eds Rimoin, D. L., Pyeritz, R. E. & Korf, B. R.)(Elsevier, 2013)；Eur. J. Hum. Genet. 15, 724–733(2007)

眼部表现

MFS患者的眼部表现因突变和所导致的疾病严重程度而异。具有MFS典型特征的患者在10岁前发生晶体性和/或轴向近视，应转诊至眼科医生处进行近视评估。如果单眼或双眼晶状体脱位，应根据Ghent II标准怀疑并确诊MFS(BOX 2)【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)】。在无晶状体脱位、角膜直径增大、角膜散光、瞳孔缩小(瞳孔过度收缩)和虹膜发育不全的情况下，可提示MFS的诊断。约60%的MFS患者在其一生中会发生晶状体脱位，其中大多数患者在十几岁时被诊断出，此时眼球生长已完成，但晶状体脱位可能发生在70-80岁晚期(图4)。角膜散光和晶状体散光都很常见且严重【Am.J. Ophthalmol. 177, 144–149 (2017)】。继发于弱视(lazy eye/废用导致弱视)的斜视可能在出生后10岁内出现，因为晶状体脱位通常是不对称的，导致偏好受影响较轻的眼睛。由此导致的同眼弱视很少是深层次的，可以通过仔细的屈光评估和眼镜或隐形眼镜来逆转【Arch. Ophthalmol. 113, 103–109 (1995)】。早老性白内障是MFS患者的常见并发症【Brain Res. Mol. Brain Res. 12,195–202 (1992)】。开角型青光眼和视网膜脱离是导致MFS患者视力丧失的并发症【Retina 22, 423–428 (2002)】。

在MFS最严重形式(新生儿MFS)的患者中，眼球通常在出生时增大，角膜直径增大。在罕见患者中，开角型青光眼在出生后几年内即可观察到。瞳孔会缩小，防止微球形晶状体脱垂到前房，瞳孔阻滞罕见。可观察到高达30屈光度的高度近视；它通常由晶状体和轴向近视组成【Trans. Am.Ophthalmol. Soc. 79, 684–733 (1981)】。

年龄相关表现

除了老龄化的典型后果外，随着MFS患者预期寿命的增加，MFS的“新”表现也变得越来越明显【Genet.Med. 21, 1683–1690 (2019)】。其中一些表现的潜在发病机制尚不清楚。当这些“新”问题出现时，MFS患者(及其医生)通常会感到惊讶。在许多情况下，此类问题的患病率和进展速度尚未得到充分研究，对于大多数情况，尚未测试有效的治疗方法。随着年龄的增长：

MFS患者的肾脏或肝脏中可能会出现囊肿（充满液体的）。典型地，这些囊肿是无痛的，不会引起功能问题，并且它们通常是主动脉放射学成像上的偶然发现【Genet. Med. 9, 208–212 (2007)】。
部分由于口咽肌组织松弛和下颌骨后退，阻塞性睡眠呼吸暂停很常见【Mol. Genet. Genom. Med. 7, e805 (2019).】。通常表现为打鼾，但睡眠呼吸障碍可导致疲劳和精神功能障碍。
在女性中，泌尿生殖器松弛发生在较年轻的年龄，并产生所有的典型问题，如尿失禁。可能难以充分管理，令人沮丧。
其他异常提示老年MFS患者并发症发生率增加，但缺乏证实这些观察结果的数据。这些异常包括胆道疾病、膈疝、早产、骨骼肌病、骨密度降低、萎缩性瘢痕、龋齿、颅下颌功能障碍、偏头痛、认知功能障碍、精神分裂症、抑郁症、疲劳和全身性疼痛【Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 17, 883–915 (2019)】。
最后，各个年龄段的MFS患者都有心理社会问题，这些问题会严重影响他们的工作-生活平衡、与亲戚、朋友和同事的关系以及总体幸福感【Am. J. Med. Genet. A 173, 315–323 (2017)；J.Pediatr. 204, 250–255.e1 (2019); Eur. J. Pediatr. 178, 1883–1892 (2019)】。与大多数这些新出现的特征一样，其患病率和严重程度尚未得到很好的量化。目前不建议进行具体管理，但咨询可能是有效的【Clin. Genet. 87, 109–116 (2015)】。任何药物治疗都必须考虑到已经用于治疗心血管并发症的药物。

诊断

MFS系统特征评估以及胸主动脉和FBN1基因检测状态是诊断MFS的Ghent II疾病分类的基础【J.Med. Genet. 47, 476–485 (2010).】(BOX 2)。除胸主动脉扩大外，个体存在的全身特征导致综合评分高达20分。实际上，当考虑诊断时，很少进行放射学成像来识别髋臼前突或硬膜扩张。如果全身评分≥7分，则将其与MFS中常见但在普通人群中罕见的发现相结合，即异位晶状体、胸主动脉扩张和/或MFS阳性家族史，即可诊断为MFS。临床诊断MFS时，对FBN1进行测序以确定致病变异体并非必须。然而，FBN1测序可确保MFS系统特征和胸主动脉疾病不是其他基因致病变异的结果；例如，TGFBR2或TGFBR1(表1)。对MFS进行临床诊断的一个关键注意事项是，胸主动脉疾病和异位晶状体的存在足以对MFS进行诊断，并且基本上始终是由于潜在的FBN1突变。在无MFS家族史的情况下，需行主动脉扩张术或存在已知可导致主动脉疾病的FBN1突变，以进行MFS诊断。

已确定FBN1中的“神秘”致病性罕见变异体(未通过标准遗传诊断研究鉴定的变异体)会导致MFS，包括内含子中间的罕见变异体(即，远离剪接供体和受体位点)，这些变异体导致内含子序列被剪接到FBN1转录物中，并且由于突变转录物的无义介导的衰变而具有单倍体充足性【J. Hum.Genet. 53, 1007–1011 (2008)】。功能性研究对于识别这些隐性突变是必要的，但只有在研究环境中才能获得。已鉴定出纯合或复合杂合FBN1突变，这些突变可能导致/也可能不会导致MFS更早发作和更严重的并发症【Hum. Mutat. 31, E1915–E1927(2010)；J. Med. Genet. 54, 100–103 (2017)】。

主动脉成像

评估主动脉根部的直径对许多患者MFS的诊断以及一旦诊断出急性主动脉夹层就进行预防都至关重要。经胸超声心动图(TTE)在MFS患者的诊断、随访和治疗中起着至关重要的作用。由于其可用性、可靠性和不需要放射或造影剂，TTE是用于识别和连续随访根部和升主动脉生长的初始成像工具。关键的超声心动图测量是主动脉根部直径(在Valsalva窦水平)。在成人中，通过胸骨旁长轴视图，使用舒张末期且垂直于主动脉长轴的前缘到前缘惯例，标准地执行该测量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】(图5)。85-90%的MFS患者出现该节段扩张【Circulation 52, 651–657 (1975)】，主动脉根部和升主动脉的直径是预测A型夹层的最佳危险因素(图5)。当考虑年龄、性别和体表面积时，如果最大主动脉直径大于在正常人群中获得的参考值，则诊断为主动脉根部扩张。已经开发了各种具有正常上限或z-score方程(反映与平均值的两个标准偏差的分数)的列线图【Am. J. Cardiol. 114, 914–920 (2014)；Am. J. Cardiol. 110, 1189–1194 (2012)；Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 18, 167–179 (2017)；Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 15, 415–422 (2014)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 166–172 (2016)】，但临床界的共识是当身体质量指数高于或低于正常范围时,使用Campens等人提出的列线图【Am. J. Cardiol. 114, 914–920 (2014)】，以及Devereux等人提出的方法【Am. J. Cardiol. 110,1189–1194 (2012)】。成人z评分≥2分或儿童z评分≥3分被视为异常【Circulation121, e266–e369 (2010)】。

图5 MFS个体中胸主动脉疾病的影像学表现

胸主动脉MRI显示主动脉根部动脉瘤(双箭头)(a部分)。

主动脉根部动脉瘤CT血管造影图像(d、e和f部分)的三维重建(b部分)。

使用矢状位和冠状位图像采集双斜位主动脉图像以实现与主动脉血流垂直的方法，可得到经校正的主动脉腔真实横向图像。使用MR图像上舒张末期的尖点至尖点直径测量主动脉根部动脉瘤(双箭头虚线)；实心双箭头表示主动脉根部的最大直径(c部分)。

MFS，马凡氏综合征。

在儿童中，使用“儿科方法”进行主动脉测量，该方法测量收缩期结构上的内壁至内壁距离，如美国超声心动图学会在儿科人群中推荐的方法【J. Am. Soc. Echocardiogr. 23, 465–495 (2010)】。为了确定儿科患者是否存在主动脉根部扩张，应使用经验证的z评分算法，将扩张定义为z评分≥2【Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 18, 167–179 (2017)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 34, 185–192 (2021)；Comparability of different Z- score equationsfor aortic root dimensions in children with Marfan syndrome. Cardiol. Younghttps://doi.org/10.1017/S1047951121001311 (2021)】。值得注意的是，儿童的z评分可能因模型而异，必须注意参考人群。例如，包括幼儿在内的一些模型只包括极少数<10岁的儿童，并且依赖外推法。此外，z评分在患有肥胖症或严重体重不足的患者中可能不准确，因为该算法是基于体表面积的【Eur. Radiol. 25, 872–882 (2015)】。在这些情况下，医师还应考虑使用理想体重计算z评分，或计算主动脉根部比率，即主动脉根部直径(单位为毫米)除以患者高度(单位为厘米)乘以100，比率≥18.0表明主动脉根部扩张，但这种方法尚未在幼儿中得到验证【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)】。

在MFS初步诊断时，通常建议进行CT或MRI辅助成像，以确认TTE测量的主动脉大小准确，并评估远端升主动脉、主动脉弓和降主动脉段，这些部位很少会扩大或慢性夹层。TTE在一些MFS患者中提供的图像不佳，主要是当存在明显的胸部变形且可能需要进行CT和MRI检查时。CT和/或MRI在儿童诊断时并非普遍获得，但如果TTE欠佳、主动脉尺寸接近手术阈值、主动脉生长迅速或怀疑近端主动脉外有疾病，则建议使用CT和/或MRI。初始监测后，建议在6个月时进行成像，以评估主动脉根部肿大率。如果主动脉直径保持稳定且< 45 mm，则年度主动脉成像是合理的。对于快速增大或主动脉直径> 45mm的患者，应更频繁地进行重复主动脉成像【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28,119–182 (2015).】。当TTE不能用于主动脉年度成像时，首选MRI而不是CT，以限制辐射暴露。

与选择性主动脉成像和监测不同，当怀疑为急性主动脉夹层时，急诊增强CT是最常进行的成像研究，诊断夹层的准确率> 95%【JAMA283, 897–903 (2000)】。此外，CT和TTE联合检查可为主动脉夹层及其并发症的诊断提供最佳信息【Nat. Rev. Cardiol. 10, 477–486 (2013)】。

重要的是要了解不同成像模式之间主动脉测量值的差异，尤其是在多模式成像随访和手术干预之前。如上所述，美国超声心动图学会建议在成人中进行舒张末期(心脏收缩前)直径的回声前缘到回声前缘（leading edge to leading edge）指标测量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】；但是，建议儿童在收缩中期(心室收缩的心动周期时间)测量内缘至内缘（inner edge toinner edge）直径【J. Am.Soc. Echocardiogr. 23, 465–495 (2010)】。然而，这些方法之间的主动脉直径测量值的差异很小【J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 166–172 (2016)】。在护理从儿科诊所过渡到成人诊所的患者时，应考虑这些差异(BOX 4)。

在整个年龄范围内，通过CT和心脏MRI获得最大主动脉直径的建议是在舒张末期按内边缘至内边缘测量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015); AJR Am. J. Roentgenol.200, W581–W592 (2013)】。几项研究表明，当TTE作为参考值时，CT和心脏MRI上的“尖至连合”直径系统性地低估了主动脉扩张的平均值2–3mm【J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 819–826 (2016); Circ. Cardiovasc.Imaging 1, 104–113 (2008)】。因此，大多数组采用最大“交点-交点（cusp to cusp）”直径，因为它最接近TTE获得的最大主动脉直径【Int. J. Cardiol. 184, 22–27 (2015)】。当向主动脉根部远端测量时，避免主动脉的倾斜成像也很重要，因为这会高估最大直径【Ann. Thorac. Surg. 92, 904–912 (2011)】。

BOX 4 MFS从儿科护理向成人诊治过渡

马凡综合征(MFS)患者从儿科护理成功过渡到成人护理至关重要。过渡期患者需要考虑的主要问题包括:父母对患者的责任变更；将从儿科改为成人相关医务人员；对医疗保险的需求；精神健康紊乱的风险，尤其是抑郁和焦虑；运动指导(从以学校为基础的限制过渡到改变生活方式)；药物治疗依从性问题风险增加；使用酒精、烟草、大麻或其他受管制或非法物质；和计划生育，包括安全避孕、妇女的生殖风险和子代的MFS风险。

在实际过渡到成人护理之前，父母和医务人员应该考虑这些问题。儿科医务人员应与成人医务人员有稳定的联系，或有一个在整个年龄范围内提供连续护理的机构，其结构/运行机制应便于以一致的方式管理差异。儿科实践应记录如何从影像学研究中获得主动脉测量值，并记录初始诊断标准，包括基因检测结果。接收新青少年或年轻成人的成人医师应密切审查儿科记录，并考虑主动脉测量的差异。

自我管理的定义是个人自我指导地参与终身监测和自我护理，以促进健康。患者应在十几岁早期就参与上述主题的讨论，以优化其慢性病的自我管理【Qual. Health Res. 18, 441–457 (2008)；Pediatrics129, e473–e485 (2012)】。已为慢性病患者制定了正式的过渡方案，并已证明可提高依从性和就诊频率，但仍需研究其长期疗效【J. Adv. Nurs. https://doi.org/ 10.1111/jan.14801 (2021)；BMJ Open 10, e033535 (2020)】。这些过渡期计划现在对MFS患者越来越常见，希望能减轻过渡期内发现的增加的疾病负担【Health Educ. Behav. 37, 133–150 (2010)；Cardiovasc.Diagn. Ther. 8, 698–704 (2018)】。

筛查

MFS诊断应触发MFS家族成员评估，通过检测致病FBN1致病变异体的存在(即位点特异性检测)可最有效地完成评估。或者，可对家庭成员进行体格检查、主动脉成像和眼部检查。MFS的常染色体显性遗传预测，MFS患者50%的后代也会受到类似的影响。大多数MFS患者只有一位受影响的父母，因此其兄弟姐妹受影响的风险为50%。如果父母双方均未受到影响，则兄弟姐妹患MFS的风险很低，但由于FBN1致病变异体存在种系嵌合的可能性，因此该风险并非为零。针对MFS的额外级联测试基于家族谱系。

美国心脏协会(AHA)关于竞技运动员心血管异常筛查的建议包括特定部分，以识别家族史(以及任何50岁前意外猝死家族史)中是否存在MFS，并在参与前体检时评估是否存在MFS的典型体征【Circulation 115, 1643–1655 (2007)】。在美国的一些州，参加高中体育运动的体检表格特别列出了一些MFS特征性体征(脊柱后侧凸、高拱腭、漏斗胸、蜘蛛状手指、过度松弛、近视、MVP和主动脉瓣关闭不全)的存在。北美主要职业运动队的心血管筛查通常包括病史、体格检查和心电图(ECG)【Ann. Intern. Med. 145, 507–511 (2006)】。美国只有部分高校对大学生运动员进行超声心动图筛查。在北美的主要职业体育运动中，只有美国国家篮球协会和美国职业足球大联盟要求运动员进行超声心动图检查。在美国国家篮球协会进行超声心动图筛查期间，已经发现一些人主动脉根部扩张，最终被诊断为MFS。

管理

管理MFS患者的急性主动脉夹层风险至关重要，这需要对主动脉进行常规成像，使用药物减缓主动脉生长，并在成人主动脉直径达到5.0 cm时及时对增大的主动脉或动脉瘤进行手术修复。还需要进行常规眼部检查，以预防眼部并发症，并在出现骨骼并发症时进行治疗。

骨骼并发症

需要频繁干预的主要骨骼问题是前胸和脊柱畸形。漏斗胸(胸骨凹陷)很常见，通常不对称。随着肋骨的生长，畸形会发生，一旦生长完成，就会变得不可逆。手术修复的适应症为具有临床意义的肺容量减少(用力时呼吸困难)、心血管结构受压或需要修复升主动脉【J. Pediatr. Surg. 23, 1169–1172 (1988)】。微创入路(Nuss手术)在大多数患者中是成功的，但在那些畸形最严重的患者中，需要插入胸骨后棒，直到骨愈合完成【J.Pediatr. Surg. 45, 193–199 (2010)】。

对于无结缔组织病的人，脊柱畸形(脊柱侧凸、异常脊柱后凸或脊柱前凸)在骨骼生长过程中发生，通常随着成熟而稳定。在MFS中，脊柱畸形很常见，可能在骨骼成熟后发生【Am. J. Med. Genet.109, 100–115 (2002)；J. Bone Joint Surg. Am. 77,867–876 (1995)】。这种进展在严重畸形(例如脊柱侧弯> 30°)的个体中尤其可能。一个后果是腿的长度不一致。曲率严重或快速进展的儿童应考虑使用外部支撑。当曲线进展超过40°时，应考虑脊柱畸形的手术稳定，现在可在儿童和青少年中使用可扩张棒进行手术【J.Bone Joint Surg. Am. 77, 867–876 (1995)】。

眼部并发症

在过去的几十年里，由于MFS的DNA诊断和眼科技术的完善，MFS眼部特征的诊断和治疗有了显著改善。诊断为或疑似MFS的患者应每隔一年检查一次，如果出现并发症，则应更频繁地检查。MFS中的晶状体脱位常为不对称脱位，导致双眼视力和屈光不正，进而发展为弱视。如果早期诊断并开出适当的屈光处方，这种并发症是可以预防的。患有MFS的个人不禁止使用隐形眼镜。如果晶状体脱位到无法通过晶状体矫正视力的程度，则必须仔细权衡摘除脱位晶状体的风险、益处和时机。无晶状体/Aphakic（？without lenses）处方通常耐受良好。应考虑晶状体切除术和植入人工晶状体。该手术旨在矫正功能性未矫正视力，通常可延迟至眼睛完全发育成熟。晶状体脱位不会对眼睛造成危险；瞳孔阻滞（pupillary block）是非常罕见的，完全脱位的晶状体在玻璃体腔是很好地容忍；然而，如果完全脱位的晶状体在玻璃体腔中保留数十年并且将需要摘除晶状体，则可能发生晶状体分解性(由渗漏的成熟或过成熟白内障引起的)青光眼。许多患者一生中从未摘除过晶状体，但随着晶状体脱位的进展，他们的屈光从有晶状体（phakic）眼转变为无晶状体（aphakic）眼。脱位晶状体的手术摘除和眼内植入物的插入应由经验丰富的外科医生进行。

高达10%的MFS患者发生视网膜脱离【Retina22, 423–428 (2002).】，其可能由于巩膜中原纤维蛋白-1（fibrillin-1）水平的降低而继发于眼球的伸长。视网膜脱离需早期诊断，可根据外科医生评估的适应症，采用激光手术、玻璃体切除术或巩膜扣带术进行治疗。患者应意识到症状(闪光、突然出现飞蚊症和/或视力模糊)并寻求咨询。视网膜复位手术成功率高(> 85%)【Retina 20, 358–363 (2000)；Ophthalmic Genet. 38, 34–38 (2017)；OphthalmicSurg. Lasers Imaging Retin. 46, 936–941 (2015)】。

另一种严重的眼部并发症是青光眼的发生，30%的患者在其一生中都会出现这种情况【Trans. Am. Ophthalmol.Soc. 79, 684–733 (1981)】。应始终在年度检查中怀疑青光眼，并且需要积极治疗青光眼。它可以在任何年龄发展，最常见的是伴随着一个开放的角度。确切的发病机制尚不清楚。晶状体溶解性青光眼也很常见。如果看到眼内炎症体征，则应摘除晶状体，因为这可能是晶状体溶解性青光眼的原因【Ophthalmic Genet. 38, 34–38 (2017)；Clin.Oral. Implant. Res. 3, 149–161 (1992)】。

对于有轻度MFS表现且因此未确诊的患者，植入人工晶体的计划内白内障手术可能会变得复杂。术后数月内，小带可能断裂，晶状体囊可能断裂或晶状体植入物可能逐渐脱位。轻度受累的患者进行屈光性角膜手术可能是安全的。无长期临床数据。玻璃体正常，与Stickler综合征(另一种遗传综合征)患者的玻璃体相反，这一发现可能有助于鉴别诊断【Ophthalmology 86, 1764–1793 (1979)】。

胸主动脉疾病

生活方式的改变

进展为急性A型主动脉夹层的主动脉瘤是MFS患者死亡和发病的主要原因。定期成像和改变生活方式是保护主动脉的第一步。娱乐性锻炼(包括低至中等水平的有氧运动)对所有人(包括MFS患者)的身心健康都很重要。一般而言，大多数MFS患者应通过低强度(有氧)、低影响的体育活动进行定期锻炼，这些活动可进行调整以满足其特定需求。建议进行非竞争性运动和以非剧烈速度或以约50%的能力进行的体力活动。建议避免接触性运动、高强度负重训练或等长运动。由于主动脉上的切应力可能在急性主动脉夹层形成中起作用，患有MFS的个体不应参加大多数竞技运动以及举重【J. Am. Coll. Cardiol.66, 2398–2405 (2015)；Circulation 121, e266–e369 (2010).】。

药物治疗

减缓主动脉生长的药物治疗和预防A型夹层的主动脉瘤预防性手术提高了MFS患者的寿命【Am. J. Cardiol. 75, 157–160 (1995)；Circulation91, 728–733 (1995)；Mol. Genet. Genom. Med. 6,1114–1123 (2018)】。在小鼠模型中，影响心肌肌力(收缩强度)和时间性(心率)或靶向信号通路的药物可能会影响这种疾病的自然病程，这些信号通路与MFS的发病机制有关【N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；N. Engl. J. Med. 330,1335–1341 (1994).】。

β-肾上腺素能受体阻滞剂具有血流动力学效应，可能对胸主动脉瘤疾病有益【Circulation121, e266–e369 (2010)】。这些药剂可降低心脏的变力状态，降低喷出的血液对主动脉的冲击力，主要用于降低心率和血压。因此，理论上认为β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗可使MFS患者获益，并降低主动脉破裂风险【N. Engl. J. Med. 330, 1335–1341 (1994)】。在严重高血压患者中对这些药物的早期研究支持了这一证据【J. Am. Coll. Cardiol. 55, 841–857 (2010)】。当恶性高血压(即极高血压)患者接受降压药物治疗但未改变血压升高率(dP/dt，或收缩期间左心室腔内压力变化的比率)时，主动脉夹层的风险未得到改善【Br. Med. J. 1, 77–80 (1956)；Circulation 60, 836–849 (1979)】。此外，在火鸡或小鼠夹层模型的饲料中加入β-肾上腺素能受体阻滞剂心得安后，存活率提高，主动脉事件减少【Angiology 19,414–418 (1968)】。

在MFS患者中研究β-肾上腺素能受体阻滞剂对主动脉生物力学特性的急性或慢性影响(采用侵入性和非侵入性方法测量)，结果喜忧参半【N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Eur. Heart J.34, 3491–3500 (2013)；Lancet 394, 2263–2270 (2020)；Am. J. Cardiol. 82, 203–208 (1998)；MayoClin. Proc. 88, 271–276 (2013)；Eur. Heart J. 36,2160–2166 (2015)；Eur. Heart J. 37, 978–985 (2016)；Acta Cardiol. 72, 616–624 (2017) 】。在一项长期开放标签随机试验中，对70例MFS年轻患者(纳入时平均年龄为15岁)进行了普萘洛尔与无治疗的比较【N. Engl. J. Med. 330, 1335–1341 (1994)】。经过10年随访，接受普萘洛尔治疗的患者主动脉根部扩张率低于未接受普萘洛尔治疗的患者。一项对MFS患儿使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的回顾性非随机研究也显示，与未接受该药物治疗的患者相比，接受治疗的患者主动脉扩张减慢【N. Engl. J. Med. 330, 1335–1341(1994)】。在一项对417例MFS患者的研究中，接受β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗的患者比未接受β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗的患者生存期更长【J. Am. Coll. Cardiol. 26, 1062–1067 (1995)】。2010年AHA/美国心脏病学会(ACC)胸主动脉疾病指南建议对患有主动脉瘤的MFS患者给予β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗，以降低主动脉扩张率，并且已建议对患有高血压和胸主动脉瘤疾病的患者给予β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗【Circulation 121, e266–e369(2010).】。

在MFS小鼠模型中，氯沙坦可阻止动脉瘤生长【Science 312,117–121 (2006)】。这一发现导致了在全球范围内使用ARB阻断MFS患者动脉瘤生长的临床试验(表2)。最初，在少数接受β-肾上腺素受体阻滞剂治疗但仍有晚期主动脉根部扩张的MFS年轻患者中进行的非随机研究显示，ARB治疗(氯沙坦或厄贝沙坦)导致主动脉扩张率显著降低(3.5mm/年至0.5mm/年)【N. Engl. J. Med. 358, 2787–2795 (2008)】。这些令人鼓舞的结果导致在MFS患者中进行了ARB治疗的多次试验【N.Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Eur. Heart J. 34, 3491–3500 (2013)；Lancet394, 2263–2270 (2020)；ayo Clin. Proc. 88, 271–276(2013)；Eur. Heart J. 36, 2160–2166 (2015)；Eur. Heart J. 37, 978–985 (2016)】 (表2)。在MFS患者中比较ARB和β-肾上腺素能受体阻滞剂的随机试验发现，治疗组之间主动脉根部扩张率或临床事件(包括主动脉手术或主动脉夹层)的差异无统计学意义【Eur. Heart J. 37, 978–985 (2016)；N. Engl.J. Med. 371, 2061–2071 (2014)】。三项大型试验比较了在MFS患者的基线治疗(包括50-86%的患者使用β-肾上腺素受体阻滞剂)中增加ARB的效果【Lancet 394, 2263–2270 (2020)；Eur. Heart J.34, 3491–3500 (2013)；Eur. Heart J. 36, 2160–2166(2015)】。在两项研究中，在3-5年的随访中，增加ARB导致主动脉生长速率降低【Eur. Heart J. 34, 3491–3500 (2013)；Lancet394, 2263–2270 (2020)】，而一项研究显示，在基线治疗中加入ARB时，主动脉生长速率无差异【Eur. Heart J. 36, 2160–2166 (2015)】。即使合并研究，也无法证明对主动脉事件率有影响【Am. J. Cardiol. 128, 101–106 (2020)；Cardiol.Ther. 8, 365–372 (2019)】。这些试验已多次证实ARB单独或与β-肾上腺素能受体阻断剂联合使用在MFS患者中对防止主动脉生长的作用，但未发现ARB治疗显著降低或防止主动脉生长的证据，如在MFS小鼠模型中所观察到的【Am. J. Cardiol. 128, 101–106 (2020)】。

表2 Marfan综合征患者ARB随机临床试验

ARBs，血管紧张素II受体阻断剂；BB，β-肾上腺素能受体阻滞剂；NS，不显著。

药物治疗可能适用于儿童，因为研究表明药物治疗会减缓主动脉扩张，并且开始药物治疗的时间越早，效果越好【N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Am. J. Cardiol. 99, 406–409 (2007)；Arch.Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020). 】。儿童药物治疗的调整对于达到药物治疗水平很重要。对于β-肾上腺素能受体阻滞剂，滴定目标可包括心率降低20%或目标心率(年幼儿童为70-79次/分钟(bpm)，年长儿童和青少年为60-69次/分钟)，同时避免显著的不良副作用。对于ARB，剂量通常滴定至目标剂量，同时避免不良副作用。青春期前滴定这些药物的一些策略还包括增加药物治疗，直到发现主动脉根部z评分下降。

总之，在随机试验中，β-肾上腺素能受体阻滞剂和ARB均耐受良好。当选择其中一种药物治疗MFS患者时，重要的是将剂量滴定至最大耐受剂量。尽管一些专家可能选择首先使用β肾上腺素能受体阻滞剂进行治疗，但另一些专家选择使用ARB进行治疗。许多药物还同时利用β肾上腺素能受体阻滞剂和ARB来减轻主动脉壁上的血流动力学应力，并可能影响与疾病发病机制相关的信号通路。需要强调的是，高血压治疗是所有胸主动脉疾病患者的中心目标。

主动脉成像

诊断时需要评估整个主动脉，之后常规监测主动脉根部的生长情况。当记录了CT或MRI测量的尺寸之间的相关性时，TTE可用于MFS和主动脉根部扩张患者的系列成像随访【J. Am. Soc.Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】。然而，当图像质量不是最佳时，通过ECG门控CT(与ECG波形同步采集数据)和MRI测得的最大主动脉直径的再现性优于TTE。经CT、MRI或TTE检查直径变化< 4 mm时，可能无法反映主动脉大小的真实变化【Eur. Radiol. 25,872–882 (2015)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 819–826(2016)；Int. J. Cardiovasc. Imaging 29, 479–488 (2013)】(图4)。欧洲心脏病学会指南建议在主动脉直径每年增加> 3 mm时进行手术【Eur. Heart J. 35, 2873–2926(2014)】，而AHA指南规定每年> 5 mm【Circulation 121, e266–e369 (2010).】。在临床实践中，这些适应症很少支持主动脉手术修复，因为MFS患者主动脉根部直径扩张率随着时间的推移< 0.5mm/年【J. Am. Coll. Cardiol. 72, 1613–1618 (2018)】。

CT血管造影术(CTA)是测量主动脉直径的首选技术，需要静脉注射造影剂以提供支持多平面和3D重新格式化的体积数据集【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28,119–182 (2015); AJR Am. J. Roentgenol. 200, W581–W592 (2013)】。辐射是MFS患者CTA的主要缺点，需要对其进行终身监测。ECG门控低电压技术可显著降低电离辐射暴露量，并将潜在的长期危害降至最低。MRI不利用电离辐射，在某些MFS患者中可能是更好的选择(图5)。尽管空间分辨率和采集时间低于CTA，但MRI在形态和动态方面提供了高质量的主动脉评估，即使没有静脉注射造影剂【J.Cardiovasc. Magn. Reson. 15, 33 (2013).；Int. J.Cardiovasc. Imaging 36, 1533–1542 (2020)】

在临床实践中，建议至少每3年对成人进行一次CT或MRI重复检查，作为监测的一部分，因为MFS患者可能累及降主动脉或分支血管，并且要确认TTE对升主动脉的测量仍然可靠【Int. J. Cardiol. 167, 2928–2931 (2013)；J.Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)；Eur. Heart J.32, 443–449 (2011)】。主动脉瘤存在于MFS患者中，与年龄和主动脉扩张有关，可独立预测是否需要进行主动脉手术【J. Am. Coll. Cardiol. 77, 3005–3012 (2021)】(图5)。MFS和胸降主动脉动脉瘤性扩张的患者需要常规CT或MRI来监测主动脉稳定性，因为TTE不能提供该区域的可靠影像。

正在评估其他成像生物标志物作为MFS不良结局的预测因子。通过主动脉扩张性评估的主动脉生物力学损伤已在主动脉扩张早期的MFS中发现，并与进行性主动脉扩张相关【Int. J. Cardiol. 171, 56–61 (2014)；Eur.Heart J. 25, 1146–1152 (2004)】。4D血流MRI是一种新兴技术，可提供先进的血流信息，如管壁剪应力、血管硬度(基于脉搏波速度)、血流偏心率、脉搏波反射和湍流动能等【Eur. Heart J. 40,2047–2055 (2019)；Am. J. Hypertens. 22, 971–979 (2009)；J. Cardiovasc. Magn. Reson. 21, 63 (2019)；J. Am. Coll. Cardiol. 57, 1511–1522 (2011)；Eur.Heart J. 27, 2588–2605 (2006)】。血流动力学参数的这种评估可提供手术前后主动脉的有价值信息【J. Am. Coll. Cardiol. 57, 1511–1522(2011)；J. Cardiovasc. Magn. Reson. 21, 63 (2019)】。升主动脉的纵向应变可能是主动脉根部扩张和主动脉事件(如择期手术和夹层)的一个有用的独立预测因素【Eur. Heart J. 40, 2047–2055 (2019)】。最后，椎体或主动脉弯曲度是MFS患者心血管不良结局的标志【Circulation 124, 388–396(2011)；Int. J. Cardiol. 194, 7–12 (2015).】。

当需要择期手术时，进行ECG门控CTA以获得准确的主动脉形态测量数据，包括准确的主动脉瓣环和主动脉根部直径测量值、胸壁异常的识别、手术入路的确定以及冠状动脉疾病的评估。此外，建议使用TTE监测手术治疗，特别是David或Yacoub保留瓣膜主动脉手术，以排除实质性残余主动脉回流，并评估主动脉回流、左心室功能和其他异常(如MVP或实质性二尖瓣回流)的存在和严重程度【Circulation 128, S243–S247 (2013)；JACCCardiovasc. Imaging 2, 931–939 (2009)】。择期主动脉根部置换术后，通常要进行TTE和CT或MRI检查，以确定6个月或1年内的基线主动脉评估。根据患者特征(如所行手术的类型和其他部位主动脉扩张的程度)对后续主动脉成像的频率进行个体化。系列术后随访成像应重点关注影响自体主动脉的疾病进展和常见术后并发症，包括假性动脉瘤和冠状动脉吻合口动脉瘤的形成【Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 20, 80 (2018)】。

CT和TTE联合检查是诊断主动脉夹层及其并发症的最佳信息【 Nat. Rev. Cardiol. 10, 477–486 (2013)】。患有MFS且修复了A型主动脉夹层的患者应接受一系列主动脉成像(包括CT或MRI)，以监测主动脉的其余部分。同样，患有B型主动脉夹层的患者需要常规的胸部、腹部和骨盆随访成像【Circulation 121,e266–e369 (2010)】。对于A型夹层MFS患者，术后的长期结局与导致动脉瘤增大的慢性夹层节段的夹层和变性程度有关。除MFS和最大主动脉直径外，位于夹层近端的较大入口撕裂(> 10 mm)可确定患者的高危分组，可从更积极的手术治疗中获益【Circulation 125, 3133–3141 (2012)】。因此，排除大的入口撕裂或大的近端二次沟通是避免随访期间假腔进行性实质性扩大的基础。假腔扩大需要对降主动脉进行手术治疗。术中经食管超声心动图有助于识别真假腔之间的大连通，并有助于确定主动脉置换(包括弓或近端降主动脉)的延伸指征【Circulation129, 1381–1386 (2014)】。

主动脉手术

为预防急性A型夹层而进行的主动脉瘤预防性手术是与MFS患者寿命改善相关的主要因素【Am. J. Cardiol. 75, 157–160 (1995)；Circulation91, 728–733 (1995)；N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313(1999)】。在急性夹层中存活的个体的长期存活率降低，主动脉夹层后重复主动脉手术干预更为常见【Cardiothorac.Surg. 6, 633–641 (2017)；N. Engl. J. Med. 340,1307–1313 (1999)】。因此，主动脉夹层或破裂前进行主动脉瘤手术是治疗的目标。在MFS中，许多因素影响主动脉根部瘤修复的手术阈值，其中主动脉直径是最重要的。2010年ACC/AHA/美国胸外科协会胸主动脉疾病指南建议在主动脉直径达到或超过5 cm时进行主动脉根部动脉瘤手术【Circulation 121, e266–e369(2010)】。这些指南基于专家意见和观察研究。由经验丰富的外科医生对MFS患者行选择性主动脉根部置换术非常成功，且手术风险较低【N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)】。对于主动脉直径< 5 cm(但≥4.5 cm)的患者，有多种适应症可考虑预防性进行主动脉根部瘤手术。这些适应症可能包括主动脉尺寸相对较小(< 5.0 cm)的主动脉夹层家族史、主动脉快速生长(>每年3 mm，如果使用相同成像技术获得测量值)、主动脉严重反流、二尖瓣手术要求、既往B型主动脉夹层、妊娠愿望以及患者或外科医生的愿望(特别是在考虑瓣膜保留根部置换(VSRR)时)。在决定主动脉根部置换术的时间时，患者的年龄、性别、体型和身高也是需要考虑的重要因素。如果主动脉根部的最大横截面积(单位为平方厘米)除以患者的身高(单位为米)大于10，则胸主动脉疾病指南建议进行手术【Circulation 121, e266–e369 (2010).】。

在732例MFS患者中评估了主动脉直径≥50 mm个体的预防性手术策略【Circulation 125, 226–232(2012)】。术前主动脉夹层的风险随着主动脉直径的增加而增加:直径< 40 mm时为0.09%；0.1%，直径40–44mm；0.3%，直径45–49mm；1.33%，直径50–54mm；和8.14%，直径55–59mm。在MFS患者的一项观察性研究中，在2195个患者年随访期间发生了11例主动脉事件(死亡和主动脉夹层)【Ann. Thorac.Surg. 109, 1850–1857 (2020)】。主动脉事件的风险与主动脉直径有关:每年0.2%，直径< 40mm；直径为40–44mm时，每年0.3%；直径为45–49mm的，每年1.3%；和5.2%，直径≥50 mm【Ann.Thorac. Surg. 109, 1850–1857 (2020)】。主动脉事件率也与身体大小相关，在主动脉大小指数较高(主动脉大小除以身体表面积)的个体中观察到较高的事件率【Ann. Thorac. Surg. 109, 1850–1857 (2020)】。

目前尚无关于何时在儿童中进行主动脉根部置换的指南，但一些专家建议在大多数儿童中使用与成人相同的指南【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 157, 1100–1109(2019)】。在下列任何情况下，主动脉根部直径< 50 mm的个体可能需要进行干预:计划进行另一次心脏手术，主动脉根部直径< 50 mm有夹层家族史，或者非常年轻的患者(即< 5岁)主动脉根部直径达到40 mm【Circulation 121, e266–e369 (2010)】。年轻患者的大多数家庭似乎选择保留瓣膜手术以避免出血并发症和终生抗凝治疗。

MFS患者主动脉根部置换手术通常包括两个主要步骤之一:复合主动脉瓣移植(CVG；也称为Bentall手术)和使用再植入(David)技术的VSRR手术【N.Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)；J. Am. Coll.Cardiol. 66, 1445–1453 (2015)】。在某些情况下，进行VSRR或CVG置换的决定是在手术期间检查主动脉瓣小叶时确定的。VSRR的理想患者主动脉根部相对较小(< 55 mm)，不超过轻度主动脉反流，手术检查显示尖点正常【J. Am.Coll. Cardiol. 66, 1445–1453 (2015)】。当小叶有较大穿孔或重度钙化和瘢痕时，可首选主动脉瓣置换术。如果VSRR被认为不合适，CVG将被追捕。

CVG包括用人工瓣膜(通常为机械瓣膜)和人工聚对苯二甲酸乙二醇酯/prosthetic polyethylene terephthalate (涤纶/Dacron)移植物替换主动脉瓣，并将活动的冠状动脉再次植入移植物中。主动脉通常从瓣膜置换到升主动脉的中远端。该手术的主要优点是瓣膜和移植物的突出、长期耐久性【N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)】。使用机械主动脉瓣时，需要使用华法林进行终身抗凝治疗，以管理长期风险，如瓣膜相关血栓形成或栓塞、抗凝相关出血风险和感染性心内膜炎。利用再植入(David)技术的VSRR术是一种外科手术，其中主动脉被替换并且人造移植物被缝合到延伸到升主动脉的左心室流出道中，并且天然主动脉瓣被再植入在移植物内【J. Am. Coll. Cardiol. 66, 1445–1453 (2015)】。冠状动脉被移动并缝合到移植物中。VSRR的优点是不需要抗凝治疗。VSRR主要关注的是修复的持久性和需要再次手术的主动脉瓣反流发生的可能性【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 147, 1758–1767.e4 (2014).】。单中心短期和中期结果显示，主动脉瓣严重反流的发生率相对较低，需要再次手术，尤其是当VSRR手术由专业外科医生进行时【J. Am. Coll. Cardiol. 66,1445–1453 (2015)】。Marfan患者研究登记处的主动脉瓣手术结果纳入了2005年至2010年在北美、南美和欧洲19个中心接受MFS治疗的316名非随机患者。在此研究中，VSRR组中7%的患者在1年前出现中度或重度主动脉瓣关闭不全【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 147, 1758–1767.e4 (2014).】。后期随访对于评估该队列中的自然史非常重要。

已经开发了一种新的技术来加固(而不是替换)MFS患者的主动脉根部动脉瘤，称为个性化主动脉根部外支持(the personalized external aortic rootsupport， PEARS)【J. Am. Coll. Cardiol. 72, 1095–1105 (2018)】。PEARS手术包括在主动脉根部和升主动脉周围手术植入患者特异性个体化网状支架，以防止进一步扩大、剥离或破裂。移植物固定在冠状动脉和升主动脉近端，通常不需要体外循环。该手术已在162例MFS患者中进行，这些患者的主动脉直径在40至55 mm之间，且不超过轻度主动脉回流【J. Am. Coll. Cardiol. 72, 1095–1105 (2018)】。在对接受PEARS治疗的前30例MFS患者(平均年龄33±13岁，平均主动脉直径45±2.8mm，平均随访6年)的研究中，主动脉直径或主动脉反流程度无具有统计学意义的变化【Heart 100, 969–975 (2014)】。但在向MFS患者推荐该手术之前，需要此治疗方法的长期结果数据。

MFS择期根置换后，长期管理包括继续药物治疗和对整个主动脉进行常规影像学监测。患者仍有患远端主动脉疾病(B型夹层和动脉瘤形成)的风险。在258例MFS急性主动脉夹层患者中，64%为A型夹层，36%为急性B型夹层【 Cardiothorac.Surg. 6, 633–641 (2017).】。值得注意的是，44%的患者既往接受过心脏手术。在600例MFS患者中，54例为B型夹层，平均年龄36±14岁【J.Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)】。在这54人中的30人(56%)中，B型夹层是第一个主动脉并发症。重要的是，先前择期主动脉根部置换术是随后急性B型夹层的一个风险因素，在根部置换术后6-7年的随访期间，发生率约为10%【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 143, 282–286(2012)；J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)】。

急性A型或B型主动脉夹层后，长期管理包括β-肾上腺素受体阻滞剂治疗和主动脉常规影像学监测。MFS患者在A型主动脉夹层向下延伸至降主动脉后，或在孤立的B型主动脉夹层后，通常需要多次主动脉修复。由于长期夹层的主动脉退化并逐步扩大，因此需要进行这些主动脉修复【Ann. Thorac. Surg. 109, 534–540(2020)；Heart 103, 1795–1799 (2017)；Circulation 91, 728–733 (1995).】。在没有主动脉夹层的情况下，MFS患者通常不需要进行多次主动脉手术修复，这一发现支持对整个升主动脉进行预防性主动脉根部手术，以防止A型夹层。经常需要对降主动脉进行开放手术，这与相对较高的发病率和死亡率有关。血管内支架移植与MFS患者的并发症有关，在最近的建议中仍谨慎或禁用【Circulation 121,e266–e369 (2010).】。然而，目前正在取得进展，在MFS合并慢性主动脉夹层的高危患者中，联合策略的实施越来越频繁【Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 59, 577–585 (2020).】。

生活质量

患有MFS会影响生活质量(BOX 5,6)。2002年在174名MFS成人中进行的一项研究发现，总体生活质量尚可，但在心理领域明显较低【Clin. Genet. 62, 110–120 (2002)】。大多数人报告说，MFS（遗传）影响了他们的生育决定，因为他们担心自己的孩子会受到影响，以及患有MFS的孕妇会有心血管风险。GenTAC(遗传引发的胸主动脉瘤和心血管疾病)登记处对389例确诊为MFS的成人进行的数据显示，与普通人群相比，该疾病确实降低了生活质量【J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2821–2830 (2017)】。在多变量分析中，保险状况和就业是生活质量的重要预测因素。2019年对所有研究MFS中心理社会因素的文献的审查发现，该疾病对个人的形成年龄、生活质量、生殖决策、工作参与和生活满意度有负面影响【Pediatr. Genet. 8, 109–122 (2019).】。马凡基金会（The Marfan Foundation）对其成员进行了一项调查，以确定MFS和相关疾病患者社区的生活质量问题，共有1，051人完成了调查【The Marfan Foundation. Surveyresults reveal greatest obstacles to quality of life. Marfan Foundationhttps://www.marfan.org/about- us/news/2017/11/01/survey- results-reveal-greatest-obstacles- quality-life (2017).】。近85%的受访者自我报告患有MFS，其中Loeys-Dietz综合征和Ehlers-Danlos综合征是其他最常出现的诊断(分别为29人和24人)。近65%的受访者年龄在20-59岁之间，其中30-39岁的比例最高(18%)。大多数受访者表示，疼痛(56%)和身体限制(56%)是影响其生活质量的最大障碍。其他报告的挑战包括缺乏耐力(43%)、视力问题(38%)、睡眠问题(36%)、感觉“低落”(31%)、感到焦虑或不安(31%)、财务不安全(28%)、胃肠问题(26%)、呼吸问题(23%)和体重不足(20%)。在一项针对挪威患者的研究中，生活质量因身体限制而非精神限制而降低【Health Qual. Life Outcomes 18, 376 (2020).】。

BOX 5 马凡氏综合征患者的生活(自述1)

2012年3月26日，我的生活被永远改变了。这是一个星期天的早晨，和大多数星期天的早晨一样，我起得很早，为去教堂做准备。我嫂子打电话给我，告诉我，我哥哥在救护车上，他们正前往医疗中心。在过去的几天里，我哥哥一直感到明显的背痛，现在疼痛加剧到了令他们极度担忧的程度。她带他去了他们家附近的一家小医院。经确定，他的主动脉扩张并出现撕裂，需要立即进行手术。他正在前往休斯顿医疗中心一家能够处理如此复杂手术的大型医院的途中。我住在医疗中心附近，所以我比他们先到。他们迅速把他送到手术室。我的嫂子拥抱并亲吻了他。我眼含泪水，他紧紧握住我的手，只是看着我，好像在说一切都会好的。在我的牧师到达并和我们的家人一起祈祷后不久。我哥哥第二天早上2点左右去世了。主动脉撕裂很难修复，外科医生无法控制出血。他只有32岁。

我和哥哥从母亲那里遗传了MFS（马凡综合征）。一种结缔组织疾病，可显著影响主动脉、眼睛甚至关节周围组织中的结缔组织。当我们眼睛的晶状体脱位时，我们都被儿科医生诊断为该综合征。

伴随MFS的生活改变了我的看法。我们不知道还有多少时间，也没有一天能够安心，命运如此不确定。我（决定）过着充实的生活，享受着充满爱、平和和幸福的每一天。我感谢MFS教会我珍惜每一件事和每一个时刻。

原文：

On March 26th 2012 my life was forever altered. It was aSunday morning, and like most Sunday mornings I got up early to get ready forchurch. My sister- in- law called me to tell me she was riding in an ambulancewith my older brother and they were headed to the Medical Center. My brother had been experiencing significant backpain for the past few days, and it hadnow intensified to the point where they were extremely concerned. She took himto a small local hospital by their home. It was determined that his aorta was dilating and had a tear,and he needed immediate surgery. He was on his way to a major hospital in the Houston Medical Center that couldhandle such a complicated procedure. I actually live near the Medical Center soI arrived before they did. They rushed him back to surgery quickly. My sister-in- law hugged and kissed him. With tears in my eyes he squeezed my hand andjust looked at me as if to say everything will be fine. Shortly after my pastorarrived and prayed with our family. My brother passed away around 2 a.m. thenext morning. The tear to his aorta was too difficult to repair, and the surgeon was unable to gain control ofthe bleeding. He was only 32.

My brother and I inherited MFS from our mother. Aconnective tissue disorder that can significantly affect the connective tissuein the aorta, eyes and even the tissue surrounding the joints. We were bothdiagnosed as children by our paediatrician when the lenses dislocated in oureyes.

Living with MFS has changed myperspective on life. We do not know how much time we have, and no day ispromised to us. I live my life to the fullest, enjoying every day surroundedwith love, peace and happiness. I thank MFS for teaching me to appreciateeverything and every moment.

BOX 6 马凡氏综合征患者(自述-2)

患有MFS意味着放弃一些控制权(对于A型人而言，这很难接受)。我在13岁时，一位朋友（病友）去世时，我了解到我们可以接受关于疾病的教育，我们可以做所有正确的事情，但是当事情迫在眉睫时，我们无法控制我们的身体对药物的反应，或者医疗专业人士对我们的反应。有些日子仍然让人感到恐惧。

有时会有一种失落感，因为MFS限制了我的选择。例如，当我决定怀孕时，没有真正的医院、医务人员或分娩计划可供选择。到了上大学和研究生院的时候，我选择了大学，部分原因是因为离MFS诊所很近。当我生病时，是我的孩子们在担心我的身体，担心我是否会再次住进医院。而且，我觉得我不能为“可能发生的事”感到悲伤，因为，我还活着，我要有孩子，我的很多朋友都不能这么说。伴随MFS生活也是一种力量:这是我(独特)身份的一个关键部分。当未受疾病影响的父母说“我不会让MFS给我的孩子下定义”时，我稍稍往退缩了一下。为什么？有很多东西定义了我。我是一个母亲，一个作家，一个学生，我也是一个“Marf”。我比任何一个“非Marf”同龄人都要面对更多，我仍然在这里。我必须更灵活、更有同情心、更坚定。我的经历塑造了我的职业道路。即使我的诊断结果呈阴性，我也不会改变任何事情。

说到底，MFS的生活有着两重性，既对自我可定，又倡导一个更欣赏和包容（患者）的世界，同时也期待着有朝一日有研究能够避免这种综合征最糟糕的方面，让下一代的生活更舒适。

原文：

Living with MFS means giving up some control (which, for atype A person, is hard to admit). I learned at 13 years old, when a friend passed, that we can be educated about our diagnosis, and we can do all theright things, but when push comes to shove, we cannot control how our body responds to medication, or how medical professionals respond to us. Some daysthat still feels scary.

There is a sense of loss sometimes, because MFS limits myoptions. For example, when I decided to get pregnant, there was no real choiceof hospital or provider or birth plan. When it was time for college andgraduate school, I picked universities, in part, by their proximity to a MFS clinic. It’s my kids worrying when I get sick, whether my body will betray meand I’ll end up in the hospital again. And, it’s the feeling that I cannotgrieve the 'what might have beens’ because hey, I’m alive and I got to havekids, and too many of my friends cannot say the same. Living with MFS isstrength, too: a key part of my identity. I push back a little when unaffectedparents say, “I will not let MFS define my kid”. Why? Lots of things define me.I’m a mother, a writer, a student, and I’m also a 'Marf’. I’ve faced more than any of my 'non- Marf’ peers, and I’mstill here. I have to be more flexible, empathetic and determined. Myexperiences have shaped my career path. Even with the negatives of mydiagnosis, I would not change anything.

At the end of the day, life withMFS is a duality of pride in who I am, and advocating for a world that is more appreciative of and accommodating to disability, while at the same time lookingforward to the research that will someday stave off the worst aspects of thesyndrome and make life physically more comfortable for the next generation.

观点

发病机理

到目前为止，关于胸主动脉疾病发病机制的研究已经广泛关注主要在动脉瘤形成中的TGFβ和血管紧张素II信号通路的作用。尽管TGFβ和血管紧张素II信号在MFS胸主动脉疾病中均有确定的作用，但许多其他潜在途径仍需探索，包括一氧化氮信号【Nat. Med. 23, 200–212 (2017)；Nat. Commun.12, 2628 (2021).】和SMCs中应激途径的激活【J.Biol. Chem. 284, 5630–5636 (2008)】，以及其他途径【JCI Insight4, e127652 (2019)】。重要的是，用于大多数研究的MFS小鼠模型(Fbn1C1039G/+小鼠)会形成动脉瘤，但很少进展为夹层。因此，尚未对夹层的分子触发因素进行广泛研究。

一个主要的未解问题是原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的丢失如何驱动长骨过度生长。最初有人认为，由结构受损的软骨膜基质造成的骨骺约束丧失可能是肢体过长的原因。由于原纤维蛋白-1（fibrillin-1）组装与局部转化生长因子β生物利用度调节之间存在功能关系，因此出现了一种新的理论，假设骨骼组织中的转化生长因子β过度活跃可能是MFS相关长骨过度生长的原因【Ann. N. Y. Acad. Sci. 1192, 253–256 (2010)】。需要进一步研究以确定长骨过度生长的发病机制。

如上文讨论的马凡基金会调查所示，慢性疼痛和身体限制是降低MFS患者生活质量的主要问题。尽管与关节松弛相关的过度使用是导致慢性疼痛的最可能因素，但仍需进一步研究以解决这些主要问题。此外，对MFS“新”表现(随着患者寿命延长而出现)的发病机制或并发症知之甚少。

治疗进展

随着亚急性和慢性B型夹层血管内治疗的引入，主动脉疾病的治疗迅速发展。尽管目前仅建议对MFS患者的非急诊主动脉修复进行移植物间血管内修复，但进一步的修改可使血管内修复得到更广泛的应用。

研究正在进行中，以进一步完善胸主动脉瘤修复的时机，防止夹层。目前正在开展功能成像以了解主动脉壁的病理生理过程，以及四维成像以评估血流模式和壁应力。生物标志物，如椎动脉迂曲和分支动脉瘤的存在【Circulation 124, 388–396 (2011)；J. Am. Coll.Cardiol. 77, 3005–3012 (2021).】，需要结合主动脉直径进行评估，以改善主动脉瘤修复的时机，防止剥离。在鉴定遗传修饰物时，需要将它们包括在本评估中，所述遗传修饰物包括与特定FBN1致病性变异体和人类基因组中修饰该表型的其他变异体相关的表型的进一步描述。

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其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了
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