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Endocrine Notes
暂时性甲状腺毒症
W14th l Diseases 2020 l 12-11
陈康 编译
概述
临床中，暂时性甲状腺毒症必须与Graves病的持续性甲状腺功能亢进和甲状腺功能亢进其他原因进行鉴别。暂时性甲状腺毒症由甲状腺细胞破裂所致，甲亢症状起病突然，持续时间较短。在此过程之后，可能会出现甲状腺功能恢复或出现暂时性或永久性甲状腺功能衰竭。本部分讨论集中于甲状腺炎作为一过性甲状腺毒症最常见的原因，这种疾病在其他部分内容中有更全面的论述，因为桥本氏病最常见的原因是在一过性甲状腺功能亢进症的初始阶段之后出现甲状腺功能减退。不幸的是，暂时性甲状腺毒症仍然有不少让人困惑的相关术语，可澄清如下:
自身免疫性甲状腺炎（Autoimmune thyroiditis）：在自身免疫性形式(桥本甲状腺炎)通常没有甲状腺炎症的局部症状，导致出现术语无症状（silent）或无痛性甲状腺炎（painless thyroiditis），也称为淋巴细胞性甲状腺炎（lymphocytic thyroiditis）或相关的桥本毒症（hashitoxicosis）。如果甲状腺迅速扩张，使包膜伸展，这种情况罕见地表现为甲状腺压痛。
病毒性甲状腺炎（Viral thyroiditis）：在被认为是病毒后甲状腺炎(也称为亚急性/subacute、deQuervain或肉芽肿性甲状腺炎/granulomatous thyroiditis)的病例中，甲状腺压痛可能是最突出的症状，甲状腺毒症较为少见，通常为自限性，但这种形式也很少有无痛性。
急性甲状腺炎（Acute thyroiditis）:由细菌或真菌感染引起的急性甲状腺炎较少伴有甲状腺毒症，且以局部症状为主(见其他部分)。
药物性甲状腺炎:甲状腺炎也可能是药物性的，主要药物为胺碘酮和锂。一些新的小分子激酶抑制剂(如舒尼替尼)也可能导致这种形式的甲状腺炎，最终导致甲状腺功能减退(Ann Intern Med. 2006;145(9):660–664.; EJE. 2014;171(3):R91–R99)。此外，包括CTLA4抑制剂和PD1抑制剂在内的癌症相关免疫治疗的引入，显著增加了几种内分泌毒性的发生率，包括暂时性甲状腺功能亢进(CE. 2018;88(2):327–332)。
自身免疫性(桥本)甲状腺炎引起的暂时性甲状腺毒症
如前所述，桥本病可引起两种不同的甲状腺毒症相关的短暂综合征。最常见的是无痛形式，其中甲状腺毒症的症状通常是轻微的，并占主导地位；较罕见的形式具有可能继发于更急性发作的疼痛表现。此类甲状腺炎患者的组织病理学检查显示弥漫性或局部淋巴细胞浸润，不同程度的纤维化和滤泡结构的破坏(图23)。
图23 继发于自身免疫性(桥本)甲状腺炎的一过性甲状腺毒症(无痛性甲状腺炎)患者，显示淋巴细胞性甲状腺炎。注意组织的弥漫性淋巴细胞浸润，包括滤泡上皮和滤泡缺失。滤泡腔内亦可见多核巨细胞。
无痛性自身免疫性甲状腺炎引起的暂时性甲状腺毒症
无痛性自身免疫性甲状腺炎可发生于产后或自发发生。产后甲状腺炎是最常见的例子；其病理生理学，产后甲状腺定向自身免疫增强(桥本病)，类似于Graves病产后恶化(参见“产后期间的Graves病”部分)。产后甲状腺炎的发生率各不相同，但可能发生在多达10%的妇女和30%以上的TPOAb阳性者中，甚至在1型糖尿病患者中的比例更大(JCEM. 2012;97(2):334–342; MinervaEndocrinol. 2005;30(2):71–87)。对于产前发现TPOAb阳性的妇女，建议在产后3、6和12个月时进行甲状腺功能评估。自发性自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺毒症具有与产后甲状腺炎相同的所有特征，见于典型桥本氏病发生早期和甲状腺功能减退发病之前的患者。
痛性自身免疫性甲状腺炎引起的暂时性甲状腺毒症
虽然此类患者可能出现局部甲状腺压痛，但这种情况并不常见。这种触痛发作可能是单侧的，可能会复发，直到甲状腺被疾病过程完全破坏。疼痛很少持续，有时需要手术干预。
暂时性自身免疫性甲状腺毒症的临床表现
超过75%的患者为女性，有急性发作甲状腺毒症症状，通常为神经过敏、心悸和易怒；经常能精确地指出最近发病的时间。在产后综合征中，症状在分娩后4-12个月出现，但可能是轻度的，并可埋没于新生儿护理涉及的无数事件中(NEJM.1982;306(14):849–852)。1-2个月后，甲状腺毒症症状消退，但通常被提示甲状腺功能减退的症状所取代(图24)。
在相当多的产后患者中，甲状腺毒症期太轻而不被注意到，患者在分娩后稍晚时出现甲状腺功能减退症状。体格检查显示甲状腺毒症的轻度体征，心动过速最突出，不伴Graves病相关的特异性眼部体征或皮肤病。甲状腺大小正常，但如果桥本氏病为慢性，则可能较硬。
图24 各产后甲状腺综合症
诊断
甲状腺毒症通常为轻度，表现为血清TSH水平抑制较轻和血清FT4升高。TPOAb显著升高是典型现象。缺乏炎症的全身表现，红细胞沉降率正常或接近正常，但超声可显示炎症腺体的异质性。如果临床诊断不能排除真正的甲状腺功能亢进症，则应检测TRAb，或进行RAIU试验，除非患者正在哺乳。经典的RAIU降低部分是由于TSH分泌的反馈抑制，但也是由于甲状腺滤泡细胞的破坏。考虑到Tg的广泛耗竭，这种疾病会过渡到甲状腺功能减退期的趋势并不奇怪（Tg可被加工到T4并且没有被功能障碍的细胞替代）。
疾病自然史
甲状腺毒症期的持续时间平均约为1-2个月，通常严重程度不严重无需治疗。约有一半的患者恢复到正常甲状腺期，并在短期内保持良好状态。在剩余的一半患者，可能会出现甲状腺功能减退期，并可能持续2-9个月。在大多数情况下，最终会恢复正常甲状腺功能，但有些人在数年后会发展为永久性甲状腺功能减退(Endocrine. 2005;27(3):279–282; JCEM. 2011;96(3):652–657)。约有三分之一的人会保留甲状腺肿，通常血清中会持续存在甲状腺自身抗体。相反的后遗症，甲状腺毒症的复发，也可能发生在恢复正常甲状腺状态后的几个月或几年，特别是妊娠后。
处理
甲状腺毒症阶段可能需要通过使用β受体阻滞剂来缓解外周表现。泼尼松(20-40mg/天)可缩短甲状腺毒症期的持续时间，但通常不需要，除非存在疼痛形式的疾病。甲状腺功能减退期如果是轻度和短暂的，也可能不需要治疗。当需要使用左旋甲状腺素治疗时，应在大约6个月后尝试缓慢停药，因为甲状腺功能减退通常不是永久性的。
亚急性甲状腺炎
亚急性甲状腺炎(也称为肉芽肿性、巨细胞性或de Quervain甲状腺炎)被认为是由甲状腺病直接或间接毒感染引起的，通常继发于上呼吸道疾病。一个趋势出现在春季高纬度地区已被注意到，仍然是女性占优势。腮腺炎病毒与某些病例有关；柯萨奇病毒、流感病毒、埃可病毒和腺病毒也可以是病因。TPOAb阳性在疾病活动期短暂存在，但一些患者可能会将甲状腺自身免疫的证据保留多年。少数患者最终发展为AITD(J Clin Lab Immunol. 1987;23(1):1–6)。亚急性甲状腺炎并不常见，但轻度病例可能被误诊为咽炎。
病理
其组织病理学改变与桥本氏病不同。病变呈斑片状分布，不同部位的发展阶段不同。受累滤泡以单核细胞浸润为主，表现为上皮破裂，胶体部分或完全丢失，基底膜碎裂和重复(图25)。在这种程度上，组织病理学表现可能类似于桥本氏病。一个特征是发育良好的滤泡性病变，由多核巨细胞(MNGCs)包围的胶体中心核组成，由此产生了巨细胞甲状腺炎这一名称。胶质可见于间质或巨细胞内。滤泡改变进展为肉芽肿形成。不同程度地存在滤泡间纤维化和间质炎性反应。当疾病消退时，组织学外观基本恢复正常。
图25 亚急性(病毒性或病毒性后)甲状腺炎
病理生理学
滤泡上皮细胞凋亡和滤泡完整性丧失是病理生理学中的主要事件。Tg、T4和碘化Tg片段会释放到循环中，释放量通常不仅足以升高血清Tg水平，还足以升高血清游离T4水平，从而产生临床甲状腺毒症并抑制TSH分泌。结果，RAIU降至低水平，激素合成停止。在疾病的后期，当预形成激素的储备耗尽时，血清T4和T3浓度下降，有时进入甲状腺功能减退范围，血清TSH水平升高，通常升高至与无症状性甲状腺炎完全相同的水平(图26)。随着疾病变得不活跃，随着激素储备的补充，RAIU可能会在一段时间内高于正常水平。最终，当激素分泌恢复时，血清T4和T3浓度升高，血清TSH浓度降至正常值。
图26 亚急性(病毒性或病毒性后)甲状腺炎期间
患者的甲状腺功能
临床表现
特征性表现为甲状腺区域疼痛逐渐或突然出现，伴或不伴发热。转动头部或吞咽会加重疼痛，其特征性辐射至耳、颌或枕部，可能类似于这些区域出现的疾病。无疼痛并不排除诊断，因为活检证实可存在无痛性亚急性甲状腺炎，但必须将其与急性自身免疫性甲状腺炎区分开来。可能出现声音嘶哑和吞咽困难；患者可能主诉心悸、神经敏感和倦怠。考虑到疾病的局部性质，后一类症状可能是极端的，并提示有全身性成分。尽管在较重病例中存在急性表现，但在较轻的疾病中，症状可能会存在数月，但往往被忽视。
触诊时，甲状腺至少有一部分轻微至中度肿大、坚实，常呈结节状，且通常触痛明显，其中一个叶常比另一个叶受累更严重。事实上，症状可能确实是单侧的。上覆皮肤可能温暖且有红斑。偶尔，最大受累部位会在几周内迁移至腺体的其他部位。该病通常在几个月内消退，90%的患者无残留甲状腺功能缺乏。在极少数患者中，疾病会持续，数月内反复加重，甲状腺功能减退有时是最终结局。
诊断
实验室检查结果因疾病阶段而异。在活动期，血沉升高，通常达到显著程度(>100mm/h)。实际上，当血沉正常时，很难诊断活动性亚急性甲状腺炎。白细胞计数正常，或至多中度升高。血清Tg水平特征性地高，与甲状腺破坏程度一致。
需要与亚急性甲状腺炎鉴别的疾病必须包括：
已有甲状腺结节的急性出血性变性、
伴疼痛性复发的桥本氏病(见前文其他部分)、
急性化脓性甲状腺炎或真菌感染
罕见的伴疼痛性结节的甲状腺恶性肿瘤
桥本甲状腺炎急性疼痛性加重可能难以与亚急性甲状腺炎区分。血沉无升高和甲状腺自身抗体滴度高强烈提示前者。急性化脓性甲状腺炎的特征是:其他部位出现脓毒性病灶，甲状腺邻近组织出现更强的炎性反应，白细胞和发热反应更强(见其他部分内容)。在急性化脓性甲状腺炎中，RAIU和甲状腺功能通常得以保留。甲状腺广泛浸润癌很少表现出与亚急性甲状腺炎几乎无法区分的临床和实验室表现。如果需要考虑，应进行超声检查和细针穿刺。
处理
在轻度病例中，阿司匹林或非甾体抗炎药或环氧化酶2 (COX2)抑制剂可控制症状。对于疼痛更为剧烈的患者，糖皮质激素(如泼尼松，最高40mg/天)是治疗极端症状的唯一方法。这种药物可能需要使用几个月，然后应逐渐停用。如果TSH未受到抑制，则使用左旋甲状腺素进行TSH抑制治疗可能会缩小腺体，从而减轻甲状腺包膜上的压力。甲状腺细胞再生需要TSH，因此应在症状消退时减少此类治疗。
药物相关性甲状腺炎
甲状腺炎可以是药物治疗的一种罕见并发症。胺碘酮应用中比较常见，但是一个重要的例外情况，之前已讨论过。与各种治疗药物相关的大多数甲状腺炎似乎是由潜在自身免疫性疾病的药物诱导恶化引起的。如果药物本身的作用就是专门调节免疫系统，那么这种效应是可以理解的。此类药物包括IL2、干扰素α、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和较新的免疫治疗调节剂，所有这些都可能导致无症状性甲状腺炎(CE.2018;88(2):327–332; Viral Immunol. 2001;14(3):227–250; Thyroid.1997;7(6):891–896; tis. J Autoim-mun. 2010;34(3):J322–J326)。锂和GnRH激动剂亮丙瑞林也有此类情况的报告，但病理生理学机制尚不清楚(Liver Int.2005;25(2):242–246; CE. 2001;55(4):501–508; J Psychiatry Neurosci.2005;30(6):423–427)。
已发现甲状腺炎与多靶点激酶抑制剂有关，如舒尼替尼和索拉非尼，此类药物用于多种肿瘤，包括胃肠道间质瘤、肝细胞癌和肾细胞癌(EJE. 2014;171(3):R91–R99; J Natl Cancer Inst.2011;103(21):1572–1587)。这可能表现为亚急性甲状腺炎，TSH抑制是早期的主要表现，但随后通过不明确的机制进展为腺体破坏。虽然伊马替尼与甲状腺功能减退患者的左旋甲状腺素需求增加有关(类似于苯妥英、卡马西平和利福平的作用)，但这些变化与甲状腺功能本身无关(Clin Pharmacol Ther. 2005;78(4):433–438)。
CK注：原发于CK医学 2021-10-08
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