高泌乳素血症，您了解多少？

编者按：

高泌乳素血症，相信对于很多人来说都是陌生的，其实它是女性很常见的一种内分泌紊乱性疾病，以血清泌乳素升高为主要表现，可引起月经紊乱、闭经、泌乳、不孕及流产，泌乳素瘤是其常见病因。在3月11~13日召开的2022华东内分泌代谢病论坛上，来自中国人民解放军联勤保障部队第9OO医院的徐向进教授，详细为我们介绍了高泌乳素血症及泌乳素瘤的相关诊治，让我们一起拨开云雾，开启认识高泌乳素血症的旅程。

什么是高泌乳素血症？

定义：垂体泌乳素（PRL）是脑垂体所分泌激素中的一种，呈脉冲式分泌，频率约90min 1次。女性在怀孕后期及哺乳期，泌乳素分泌旺盛，以促进乳腺发育与泌乳。各种原因引起的外周PRL水平持续增高的状态称为高PRL血症，正常育龄期妇女血清PRL水平一般低于30ng/ml（1.36nmol/L）。

高PRL血症常见吗？

流行病学：25～34岁妇女中高PRL血症的年发病率为23.9/10万，高于男性；继发性闭经及闭经的泌乳患者中高PRL血症各占10%～25%及70%～80%；月经正常的妇女中5%～10%可有泌乳，月经正常伴泌乳的妇女中27%有高PRL血症。

哪些因素会导致高PRL血症?

• 生理性：PRL水平在女性月经周期的黄体期达峰值，卵泡期处于低水平，在妊娠足月时、分娩后均显著升高。此外，在应激状况下PRL分泌显著增加，高蛋白饮食、运动、紧张和性交活动、哺乳、乳头刺激和睡眠障碍均可导致血清泌乳素水平升高。

• 病理性：主要见于下丘脑-垂体疾病、系统性疾病、异位泌乳素生成等原因，比如PCOS、垂体肿瘤（垂体瘤、垂体柄中断、垂体炎）。

• 药理性：凡是干扰多巴胺合成、代谢、重吸收或阻断多巴胺与受体结合的药物，均可引起高泌乳素血症。比如：抗精神病类药物、抗抑郁药、降压药、鸦片制剂、胃肠道药物、性激素等抑制多巴胺的释放，从而增加PRL的产生。

• 特发性：指血清PRL水平轻度升高并伴有症状，但未发现任何使PRL水平升高的原因。

什么是泌乳素瘤？

• 定义：泌乳素瘤是高PRL血症的常见病因，是来源于腺垂体内泌乳素细胞分泌泌乳素的良性肿瘤，是最常见的功能性垂体腺瘤，占所有垂体瘤的40%。

• 患病率：泌乳素瘤在女性和男性中均可见，在不同的国家，报告的有症状的泌乳素瘤的患病率为25~63例/10万，每年新发病例的发病率估计为2~5例/10万，大多数 (80%~90%)为女性。

• 分类：根据泌乳素瘤初次出现时的大小可细分为泌乳素微腺瘤(<10mm)和泌乳素大腺瘤(≥10mm)，泌乳素微腺瘤更常见，很少增大为大腺瘤。

高泌乳素血症常见临床表现

• 月经紊乱或不孕：高PRL血症患者90%有月经紊乱，以继发性闭经多见，也可为月经量少、稀发或无排卵月经。卵巢功能改变以无排卵最多见，也可为黄体功能不足引起不孕或流产。

• 异常泌乳：指非妊娠或产后停止哺乳>6个月仍有乳汁分泌，发生率约为90%。

• 肿瘤压迫症状：神经压迫症状（如头痛、双颞侧视野缺损、肥胖、嗜睡、食欲异常）和颅神经压迫症状。

• 其他症状：雌激素水平低导致骨量丢失加速、低骨量或骨质疏松；如为混合性腺瘤可有其他垂体激素分泌亢进的临床表现。

如何诊断高泌乳素血症？

所需检查

血PRL水平、影像学检查（CT、MRI）及其他检查。

诊断要点：

1）首先确定PRL血症(血PRL＞25ng/ml)，若血PRL<100ng/ml，应先排除诸多生理性或药理性因素、甲状腺病变等引起的高PRL血症；

2）通常血PRL水平高低与泌乳素瘤体积大小相平行，若血PRL水平持续＞100ng/ml，有临床症状者应行鞍区MRI平扫+增强检查明确有无占位性病变，以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌泌乳素的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等。 

3）与病理性因素引起的高泌乳素血症相鉴别，无明确病因者为特发性高催乳素血症。

泌乳素瘤诊断：

需结合胃复安或促甲状腺素释放激素刺激试验来进行诊断。

高泌乳素血症与泌乳素瘤的治疗指征和目标

治疗指征：

1.垂体PRL大腺瘤伴压迫症状；

2.PRL微腺瘤、特发性高PRL血症伴有症状；

3.垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平高及症状持续存在。

治疗目标：

1.PRL微腺瘤和特发性高PRL血症患者：抑制异常泌乳，恢复正常月经和排卵生育功能；

2.大腺瘤患者：缩小瘤体、解除压迫，保留垂体功能，同时改善神经症状；

3.预防复发及远期并发症。

高泌乳素血症与泌乳素瘤的治疗方法

药物治疗

高PRL血症、垂体PRL腺瘤（无论微腺瘤或大腺瘤）的治疗，首选多巴胺受体激动剂(DA）治疗，常用药物有溴隐亭、卡麦角林。

1.溴隐亭（国内首选）：第1个临床应用的多巴胺 D1、D2受体激动剂，可抑制垂体PRL分泌和PRL瘤细胞增殖从而缩小瘤体；不良反应主要是胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘）和体位性低血压（头晕、头痛），多数在短期内消失。

2.卡麦角林（欧美地区首选）：高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，对溴隐亭抵抗（15mg/d 溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL瘤患者改用卡麦角林仍有50%以上有效；副作用少，很少出现恶心、呕吐等，只需每周给药1～2次，患者的依从性较高。

3.溴隐亭vs.卡麦角林：研究表明，卡麦角林在促使PRL正常化和肿瘤缩小方面更有效；卡麦角林无妊娠期使用的资料，假如患者有生育要求，溴隐亭可能是更好的选择。

手术治疗

随着神经导航及内镜等仪器的发展及微创技术水平的提高，经蝶窦入路手术成为垂体PRL腺瘤患者的另一治疗选择。以下情况可考虑手术治疗。

1.药物治疗无效或效果欠佳；

2.药物治疗不耐受；

3.巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；

4.药物治疗 2～3 个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者；

5.侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；

6.拒绝长期服用药物者；复发性垂体腺瘤。

放射治疗

1.主要适用于侵袭性大腺瘤、术后肿瘤残留或复发、药物治疗无效或不耐受、有手术禁忌或拒绝手术、不愿长期服药的患者；

2.采用传统放疗加DA治疗者，1/3的患者血PRL水平正常且显效时间可长达20年以上；

3.主要并发症为全垂体功能低减、恶变、视神经损伤、放射性颞叶坏死等；

4.应用时间尚短，有待积累资料。

特殊情况该如何应对？

多巴胺受体激动剂的耐药抵抗性

• 定义：使用常用的最大药物剂量(7.5mg/天的溴隐亭或2.0mg/周的卡麦角林），未能使PRL水平正常化，且未能使泌乳素大腺瘤的大小缩小≥50%。

• 处理：对溴隐亭有耐药性的患者应改用卡麦角林进行治疗，至少有50%的病例会出现泌乳素正常化；对于卡麦角林的耐药性，应首先采用逐步增加剂量的策略，至少在70%的患者中有效；当药物治疗失败时，减瘤手术可能改善对DA的反应；联合DA治疗下，放疗和替莫唑胺也可以控制难治性肿瘤的生长。

与多巴胺激动剂相关的心脏瓣膜疾病风险

多项研究表明，使用高剂量的卡麦角林治疗，与心脏瓣膜返流的风险增高有关。据此，FDA建议接受卡麦角林治疗的泌乳素瘤患者应该每年做一次超声心动图来筛查瓣膜心脏病，但超声心动图检测到的亚临床瓣膜异常不能作为停药的指标；若在随访中发现瓣膜病变或进展，需要进一步的评估来甄别是否卡麦角林为病因。

多巴胺受体激动剂的停药：为何停？何时停？如何停？

为何停？众所周知，泌乳素瘤对DA有很好的反应，但最佳治疗时间仍不清楚；尽管需要长期治疗，但由于药物治疗的副作用、对心脏瓣膜潜在的长期后果以及治疗费用，应该考虑到停药治疗。

何时停？内分泌学会指南建议，经过两年的治疗后，在PRL水平< 10ng/ml和使用最低剂量DA的情况下，对于所有泌乳素微腺瘤和未见肿瘤或有小的肿瘤残留的泌乳素大腺瘤患者，应强烈考虑停用DA；在停药前，建议逐渐减少DA的剂量。

如何停？DA停药后的随访在不同的研究中存在差异。一般情况下，患者在终止治疗后观察1-5年；大多患者在一年内复发，在此期间应接受更严格的PRL水平监测(3个月一次)。

• 巨泌乳素血症：对于临床上部分病人表现为泌乳素水平高，但无闭经泌乳的症状或症状不明显，可怀疑巨泌乳素血症，确诊后无需治疗，密切随访。

• 钩状效应：临床高PRL症状明显，而实验室检查测定值却很低或正常；对每个表现为大的(≥3cm)垂体大腺瘤且泌乳素水平在正常范围内或仅略有升高的患者应该考虑钩状效应。

• 泌乳素瘤与妊娠：泌乳素瘤孕妇面临的主要问题是妊娠期间腺瘤快速生长，而胎儿的主要问题是暴露于DA的潜在致畸作用。妊娠期泌乳素瘤的处理如下图所示：

  

• 男性泌乳素瘤：男性泌乳素瘤诊断时一般较大，常向鞍上发展，但发病率较低，主要表现为性功能减退的症状，约占83%，可为完全性或部分性，由于症状进展缓慢且有较大波动，不易引起患者注意，就诊时大多较晚，此时影像学检查证实已多为大腺瘤，神经压迫症状较明显。首选药物治疗，若产生压迫症状，及早手术和放射治疗。

总结

高泌乳素血症是最常见的下丘脑-垂体功能障碍，是年轻女性月经紊乱和不孕不育的重要原因；临床和实验室的检查对于确定高泌乳素血症的病因和正确的治疗是至关重要的，泌乳素瘤是病理性高泌乳素血症最常见的病因；多巴胺受体激动剂治疗对80%至90%的高泌乳素血症和泌乳素瘤患者有效，能导致血清泌乳素水平正常和肿瘤体积的缩小，必要时可联合手术和放射治疗；对于面临的特殊情况，临床医师应当结合患者的个体化差异，谨慎应对。

• 中国人民解放军联勤保障部队第900医院内分泌科主任医师
• 中华医学会糖尿病学分会常委
• 中华医学会糖尿病学分会糖尿病胰岛调控与再生医学学组组长
• 全军内分泌专业委员会副主任委员
• 福建省医学会第三届糖尿病学分会主任委员
• 福建省医学会糖尿病学分会名誉主任委员
• 福建省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员
• 《中华内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《国际内分泌代谢杂志》 杂志编委，《中华内分泌代谢杂志》通信编委

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）