文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(3) : 253-259
作者：阳诚 许樟荣 邓武权 邓波
单位：重庆大学附属中心医院 重庆市急救医疗中心内分泌代谢科 战略支援部队特色医学中心内分泌科糖尿病中心
摘要
糖尿病夏科足是一种严重、潜在影响足踝关节的致残性疾病，糖尿病性神经病变是夏科足最常见的病因，但容易与其他疾病混淆，早期诊治困难，易导致关节畸形甚至截肢。该文综述糖尿病夏科足的诊治和研究进展，以期提高对该病的认识和诊疗水平。
一、疾病特点
二、发病机制
目前能够完全解释的机制仍然不够清楚，被广泛认知的主要有神经血管理论、神经外伤理论和神经-骨头-炎症理论［7］。关注的热点主要集中在以下几个方面。
1.炎症因子：糖尿病夏科足被认为是一种炎症综合征，研究炎症尤其是炎症标志物对了解夏科足的发生、发展具有重要意义。早期研究认为，炎症标志物（如C反应蛋白、白细胞和红细胞沉降率）在夏科关节炎中的变化不大［8］；有学者认为上述炎症标志物在急性、亚急性阶段升高，在慢性阶段降至正常范围［9］。但另外的研究发现，上述标志物可以伴随溶骨性改变持续1年以上［10］，而且很多感染性疾病或肿瘤等亦可出现上述指标升高，故而炎症介质并非特异性指标，亦并非鉴别糖尿病夏科足急性或慢性期的重要依据，但这些指标升高时应引起重视，需考虑到是否存在糖尿病夏科足的可能性。
部分学者认为，患者夏科足在骨折时肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）急剧上升，启动了骨碎片的溶解和生理骨折愈合［11］；在急性期时TNF-α和IL-6可明显升高，但当患者夏科足治疗3个月后，二者可明显下降［12］。目前认为IL-17家族亦参与了糖尿病夏科足的炎症反应，包括IL-17A、IL-17E、IL-17F等；IL-17A是一个促炎症因子，可以使促炎症的Th17细胞增加，并促使细胞释放更多炎症介质，导致局部炎症反应明显增强，而且研究发现，在糖尿病夏科足得以及时治疗后，IL-17A的表达水平仍较前无明显减少；IL-17E则可以抑制炎症反应，通过促进Th2细胞表达，并释放抑制炎症因子，可以与IL-17A抗衡；IL-17F在夏科足治疗前表达较少，但当予以减压治疗后，IL-17F表达逐渐增加，在患者的足修复过程中起着重要作用［13］。
2.骨代谢动力学及调控基因：目前研究认为，骨代谢调节信号通路RANK/RANKL/骨保护素（osteoprotgerin，OPG）对急性夏科关节炎的发生发展有进一步影响［14］。核因子kappaB受体活化因子（RANK）主要表达于破骨细胞祖细胞的表面，调节成骨细胞的分化；RANK的配体（RANKL）是成骨细胞表面的膜蛋白，RANK受体被RANKL激活，激活RANK促进破骨细胞的生成和骨吸收，OPG可拮抗RANK的激活；骨转换系统的平衡是由OPG和RANKL相对表达量来进行调控的［15］。这3个信号分子出现异常表达时，最终决定了急性或者非急性夏科足的骨转换率。
针对该信号调节通路的基因水平研究目前亦比较多。目前发现OPG的单核苷酸多态性与糖尿病夏科足的发生发展有关，以1181C/G、245A/C和950T/C这3个位点的相关性较强，但是近期有Meta分析发现1181C/G、950T/C可能并没有明显相关性，而245A/C突变提示患者夏科足的风险明显增加［16］；在RANKL基因中，290C/T、643C/T和693G/C的突变可能与夏科足的发生、发展有关，但尚需动物实验等进一步证实［17, 18］。
3.糖基化终产物：糖基化终产物在夏科足的炎症级联反应中有重要作用，可导致骨膜成骨细胞明显凋亡，其主要是通过糖基化终产物介导的受体丝裂原活化蛋白激酶、胞浆p38和c-Jun N端激酶途径作用［19］。
4.自身免疫：有学者发现在糖尿病夏科足患者的血液中存在氧化性转录后修饰胶原蛋白抗体，尤其是针对Ⅱ型胶原蛋白的抗体明显增多［20］，提示自身免疫异常可能也在糖尿病夏科足的发生发展中扮演重要作用。
5.其他：交感神经缺失与远端充血有关，其潜在机制是外周血管收缩功能丧失，神经肽如降钙素基因相关肽可能在其中发挥重要作用［21］。此外，Dardari等［22］发现，糖尿病急性夏科关节炎患者在发病前的6个月，糖化血红蛋白水平从8.25%下降到7.40%，提示糖尿病神经病变患者的血糖过快控制可能是急性夏科神经关节病的一个相关因素。但此研究的样本量尚小，有待更多研究进一步证实。
三、疾病诊断
糖尿病夏科足的诊断需结合详细的病史、症状、体格检查及影像学依据。
1.病史特点：糖尿病周围神经病变导致的外周痛觉、温度觉、触觉减退以及自主神经功能紊乱导致的血管舒缩功能障碍是糖尿病夏科足的易患因素。建立在保护性感觉的丧失和减退基础上的轻微创伤、局部炎症过程、既往的溃疡和感染以及手术和成功的血运重建都可诱发此病。目前认为，肥胖、神经病变、增龄、糖尿病长病程（>5年）、糖化血红蛋白升高、肾功能衰竭、缺铁性贫血、骨质疏松、类风湿性关节炎［23］均可导致患病风险增加。
2.症状：该疾病的最初临床表现轻微，持续性行走及重复性创伤导致病变进行性加重；急性发作前，常出现针刺样疼痛为特征的痛性神经病变症状；急性期夏科足的临床表现类似于急性蜂窝组织炎、急性痛风性关节炎或血栓性静脉炎，典型的临床表现包括脚部明显肿胀、皮温较对侧足稍高和皮肤红斑，同时伴有与病变程度不匹配的轻度到中度疼痛或不适［24］。值得注意的是，并非所有患者都有这种表现，约50%的患者早期由于痛觉缺失，可能并不会有明显的症状，患者仅表现为足踝部的轻度肿胀、发红和局部皮温升高，只有轻微或中度疼痛不适，因此常常被忽视。在糖尿病夏科足的慢性阶段，骨骼畸形可能发展为严重的摇底足畸形，足弓塌陷，最终导致溃疡形成。糖尿病夏科足患者的骨折和骨质疏松症风险显著增加［25］。
3.体格检查：最常见的部位是踝关节，查体可见单侧足踝的肿胀；皮肤温度较对侧升高，患足可比正常测皮肤温度高2℃［26］；足背动脉搏动存在但保护性神经感觉消失等。应与蜂窝组织炎及痛风性关节炎相鉴别。
4.辅助检查：可采用四肢多普勒血流图、数字减影血管造影评估糖尿病周围血管病变情况；采用感觉神经阈值测定及肌电图检查评估糖尿病周围神经损伤情况。早期病变在X线检查上常无明显改变，随疾病进展，逐渐出现阳性的影像学改变，包括骨吸收、脱臼、半脱位或脱位、骨折。若患足X线片检查未见明显异常，可进一步行磁共振成像检查，发现骨髓水肿以及早期的微小骨折让糖尿病夏科足早期诊断成为可能，如果得到及时诊治可避免病情进展和足畸形变［27］；二膦酸盐骨扫描、正电子发射计算机体层成像CT能发现显性骨和关节破坏之前的炎症和潜在骨损伤的早期迹象。在必要的时候可以行骨或滑膜活检，如磁共振成像检查有阳性发现，但其他临床表现或特征又不是很支持的时候，可以考虑行活检得到更准确的结果。由于糖尿病夏科足的相关基因主要有OPG和RANKL基因突变，这2个基因突变导致患病风险增高，故学者认为，可以考虑将此2个基因作为标志物用于筛查患糖尿病夏科足的风险，于临床开展［17］。
四、分级
1.Eichenholtz分级：糖尿病夏科足不同时期表现有所不同。1966年，Eichenholtz根据患者糖尿病夏科足的临床表现和X线片的变化，将其分为3个不同的影像阶段，即炎症、修复、重塑。第1阶段为发展阶段，主要表现为软组织肿胀、关节内骨折、骨软骨碎裂或关节脱位，提示该病处于急性破坏性阶段；第2阶段为融合期，即修复阶段，其特点是软组织肿胀减少，骨痂增生，骨折愈合；第3阶段重塑期是骨的进一步修复和重塑，出现骨性强直和肥大增生［28］。由于该分期主要用于已经发生骨破坏患者的评估，漏掉了早期出现症状但尚未出现骨破坏的患者，对这部分患者的早期干预可以减少患者发生足畸形的可能，同时可减少糖尿病足溃疡甚至截肢的风险。因此，Shibata等［29］提出纳入第0阶段，即患者出现软组织红肿、疼痛，但影像学尚未见明显异常的阶段。有学者研究发现，在第0阶段及时干预处理，可以阻止病情进展以及发生慢性的足畸形。若在第0阶段得到积极干预，约67%患者可以治愈，而在第1阶段进行干预时只有7%患者可以治愈，故而在第0阶段时发现和及时处理至关重要［30］。
磁共振成像技术的出现也让糖尿病夏科足的诊断和治疗更加及时和精确［31］。有学者提出以磁共振成像为基础的Balgrist Score评分法可预测大致的治疗周期［32］，磁共振成像对原有以X线片为基础的分级标准提出了挑战，部分学者甚至认为应该摒弃Eichenholtz分级法［27］。原因在于，第一，这种分级方法是以影像学结果为导向的，并没有体现出糖尿病夏科足临床表现的变化；第二，Eichenholtz分级法并没有覆盖所有夏科足患者，如并没有覆盖早期X线片表现阴性但是存在骨髓水肿的患者；第三，X线片在急性期的诊断中存在极大的弊端，如不能发现急性期存在的皮质骨折、骨髓水肿等。但结合我国国情，尤其是对于基层医院，X线结果仍然可以作为重要依据。
2.Sanders-Frykberg分级：此分级的基础是病变的解剖位置，虽不能表明疾病的阶段及活跃性，但能更准确地识别足底溃疡与足部畸形的解剖部位及与足畸形的关系。这5种特征模式是区域Ⅰ-跖骨/指骨关节、区域Ⅱ-跖骨/跖骨关节（Lisfranc关节）、区域Ⅲ-跖骨中关节（Chopart关节）、模式Ⅳ-踝关节和距下关节、模式Ⅴ-跟骨［33］。其中，最常受累的是第Ⅱ部分，占所有患者的45%；其次是第3区域，占35%。这样解剖分类有助于手术评估。
五、治疗进展
目前糖尿病夏科足的基础治疗包括血糖控制、糖尿病周围神经病变和血管病变的综合管理，而对足部病变的主要治疗包括完全减压和制动［26］。局部病变的治疗方案则根据疾病的活跃程度、骨和关节受累的解剖模式、受累程度（如畸形、骨折、骨碎裂和不稳定）以及是否合并溃疡和感染而定。
1.减压固定推荐使用全接触式减压支具（total contact cast，TCC）或可拆卸石膏夹板：TCC或可拆卸石膏夹板提供了三维固定模式，可限制足踝关节的运动，将足病变部位增高的局部压力转移负荷至胫骨、小腿等。报道显示，TCC中位数使用时间为4个月，骨关节炎可能延长TCC的使用时间［34］。
2.定制鞋：由于糖尿病夏科足的诊断常常被延迟，足部在无TCC情况下持续负重，可能导致严重畸形。中足由于骨、关节和软组织损伤而失去足弓，畸形主要发生在中脚，称为摇椅足畸形，即足弓反向突出，突出部位压力明显增加，最终导致溃疡形成。因此，为了防止后续畸形所致的复发性溃疡，在急性活动性后，建议使用包括定制鞋、靴子或其他承重支具，对于非外科手术治疗的患者而言，无论是国内外研究均显示出很好的效果。据报道，在提供定制鞋后，夏科足患者的年溃疡发病率从73%下降到10%。
3.药物治疗：基于上述的机制研究，在急性糖尿病夏科足发生过程中难以控制的炎症级联反应导致了核转录因子的表达增加，从而导致破骨细胞形成的增加，引起进行性的骨溶解，进一步导致骨质疏松、骨折。抗骨溶解、抗炎症是糖尿病夏科足药物治疗的1个重点，其中研究比较多的是双膦酸盐类（如帕米膦酸二钠、唑来膦酸），但多项结果表明并没有发现这类药物能够缩短患者减压治疗的时间等。另1类抗骨吸收药物人IG2单克隆抗体地诺单抗，可以结合并抑制RANKL，从而抑制骨吸收，其抗骨吸收效果优于双磷酸盐类，但是其在改善糖尿病夏科足预后方面亦未见明显优势［35］。降钙素作为多肽类激素亦有研究，但具体效果仍不明确［36］。此前有研究者提出重组人甲状旁腺激素可能用于急性夏科足的治疗，但最新研究发现每日予以重组人甲状旁腺激素并没有缩短夏科足的缓解时间以及提升骨破坏愈合的作用［37］。目前仍没有确切证实可以有效缓解糖尿病夏科足的药物治疗方案，大多仍存在争议。
4.手术：非手术治疗的已知预后并非最佳。King等［38］通过结合患者临床表现和活检结果，制定出FEMASK评分标准，评分越高，说明截肢风险越高，可以预测患者是否需要截肢手术；127例接受非手术治疗的夏科足，在平均3.8年的时间里，截肢率为2.7%，溃疡复发率为49%。当出现无法适应矫正装置的畸形、难以愈合的伤口、复发性伤口、疼痛和足部结构不稳定时，应考虑外科手术干预。目前比较常见手术治疗方案为关节复位、结合软组织减压的关节固定术、截骨术以及部分截骨切除术。外科技术和固定技术的进步改善了手术效果，但并发症发生率仍然很高。
六、未来的方向和展望
尽管糖尿病夏科足发病率低，但严重影响患者生活质量和生命安全。糖尿病夏科足的确切发病机制仍未明确，进一步阐明其可能的发病机制对该病的预防措施和新药开发具有重要作用。探索可能的诊断标志物利于早期筛查和诊断，探寻切实有效的临床治疗策略对改善疾病预后意义重大。
参考文献略
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