​郭立新教授：稀有元素硒与甲状腺疾病都有哪些故事？

编者按：

提到甲状腺疾病，大家都会首先想到碘元素，实际上，硒元素在甲状腺功能和疾病中也发挥重要作用！2022年西京国医糖尿病内分泌论坛中，北·国家老年医学中心郭立新教授以“硒与甲状腺疾病”为题进行了精彩的报告，《国际糖尿病》整理其精萃，以飨读者。

前世今生：硒元素的发现与人体健康

1817年，瑞典学者Berzelius从硫酸厂铅室中的红色废泥中首次发现硒元素！硒元素的名称来源于希腊文月亮女神Selene，得名于还原氧化硒过程中得到灰色晶体硒与月亮相似。60年后，Schwarz研究发现硒是营养性肝坏死的重要保护因子，是人体必需的微量元素^[1]。在其后的深研中，Beckett研究证实硒是甲状腺素1型5-脱碘酶的成分，以及缺硒对甲状腺素代谢的影响^[2]。至1988年，中国营养学会将硒列为15种每日必须摄入的膳食营养素之一，成人每日应摄入50~200μg。

在自然界中，硒是一种稀有元素，在地壳中的含量为0.05x10^-6。由于地质特点，我国是世界上缺硒最严重的地区，全国低硒地区占全国总面积的72%（图1）。1935年黑龙江省克山县发生的克山病，其主要诱因就是缺硒！

图1. 中国土壤硒元素含量分布图

而在人体中，硒元素分布广泛，存在于各组织器官，在甲状腺、眼睛、肾脏、肝脏、垂体、毛发、心脏、肌肉、骨骼等组织中浓度较高。硒在体内以无机硒、有机硒2种活性形式存在，可通过十二指肠吸收，通过肾脏排泄。

众所周知，缺硒会导致克山病、大骨节病，降低机体的解毒功能，影响甲状腺激素合成与代谢等，并与糖尿病、甲状腺疾病、心脏病、免疫力下降、视力下降、脑功能障碍、前列腺功能障碍、肝病、癌症有关。不过，在进行硒补充时需要注意的是硒的安全范围很窄。硒过量也会引起一系列问题，如盲目蹒跚症、碱性病以及职业性硒中毒等。但是，如前所述，我国普遍缺硒，硒缺乏的现状更需高度关注。

抽丝剥茧：缺硒与哪些甲状腺疾病的相关？

我国施秉银教授团队在山西省富硒地区紫阳县（n=3038）和缺硒地区宁陕县（n=3114）进行了大规模人群研究，2个县的受试者的生活方式和碘盐摄入情况相似，结果发现缺硒地区总体甲状腺疾病患病率显著高于富硒地区（30.5% vs. 18.0%)，包括亚临床甲减（21.4% vs. 11.7%）、临床甲减（4.2% vs. 2.0%），自身免疫性甲状腺病（3.4% vs. 2.2%），甲状腺肿大（12.3% vs. 7.7%）。具体地，血硒水平<47 ug/L者上述疾病患病率最高，随着血硒水平升高其患病率逐渐下降^[3]。

• 甲状腺肿大：一项探讨低碘地区实施碘强化前后血清硒浓度与甲状腺体积关系的横断面研究纳入1997~1998年的405例受试者，经强化碘干预并平均随访7年后，结果表明硒缺乏显著增加甲状腺肿大的风险（P=0.007），血清硒浓度与甲状腺体积呈显著负相关（P=0.006），且在补碘后、女性人群中这种相关性更显著，而在60~65岁男性中这种相关性无统计学差异^[4]。

• 自身免疫性甲状腺病：不仅如此，西安交通大学第一医院内分泌科开展的一项研究显示，Grave’s病（GD）、桥本甲状腺炎(HT)患者的血清硒水平明显低于健康对照组，分别为41.13±10.83μg/L、(40.84±12.16)μg/L、75.95±24.19μg/L(P均<0.05)。而按甲状腺功能分组后，各组患者血清硒差异无统计学意义(P>0.05)^[5]。
• 甲状腺癌：一项探讨硒浓度与甲状腺癌关系的研究纳入65名因甲状腺癌、疑似甲状腺癌或结节性疾病行甲状腺切除术的甲状腺功能正常患者，结果显示甲状腺癌分期水平越高，血硒水平越低(P=0.011)^[6]。

明察秋毫：不同甲状腺疾病中补硒的治疗价值

01

可降低亚临床甲减患者自身抗体水平

一项入选64例亚临床甲减伴相关抗体阳性患者的随机对照研究，观察组常规治疗+补硒200μg/d，对照组常规治疗3个月，结果表明补硒治疗甲减可显著降低自身抗体水平^[7]。

02

可预防抗体阳性女性发生产后甲状腺炎

一项前瞻性、随机对照研究纳入169例甲状腺功能正常、但抗体阳性的女性，随机分为补硒治疗（QD）组和安慰剂组，其结果表明与安慰剂相比，补硒治疗组产后甲状腺炎发生率更低^[8]。《2012 ENDO临床指南：妊娠期和产后甲状腺炎功能障碍的管理》指出：经常性流产女性头发和红细胞中硒水平较低，补硒可降低疗甲状腺功能正常受试者的TPO抗体水平，但是目前仍缺少大型临床研究来证实补硒对该人群的益处^[9]。

03

可降低桥本甲状腺炎患者血清抗甲状腺过氧化物酶抗体水平

2002年开始首个针对桥本甲状腺炎补硒的双盲、安慰剂对照的前瞻性研究显示每日补硒200pg，3个月后可显著降低血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平^[10]。其后多项研究均显示补硒治疗3个月可显著降低TPOAb，继续服用6月、9月、12个月，TPOAb水平可进一步降低，降幅达21％～62％。即使单独补充生理剂量的硒，也可有效地降低TPOAb的水平^[11]。在儿童或青少年人群中开展的研究表明，儿童或青少年桥本甲状腺炎患者补硒治疗12月后，虽然血清TPOAb没有显著降低，但血清抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)水平显著降低，甲状腺体积缩小^[12,13]。

04

联合左甲状腺素钠(L-T₄)可降低甲状腺癌复发风险

一项纳入92例原发性甲状腺功能减退患者的研究中，35例患者单纯应用L-T₄治疗，57例患者在此基础上联合应用硒酵母治疗，结果显示L-T₄联合硒可更好控制TSH水平，进而降低甲状腺癌复发风险^[14]。无独有偶，北京协和医院纳入41例治疗后TGAb阳性患者，将其中34例具备多次硒酵母应用前TgAb测定值纳入研究，结果发现L-T₄联合硒可更好控制Tg-Ab水平，可能有利于降低甲状腺癌复发风险。

05

预防Graves眼病（GO）进展

一项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入159例轻度GO患者，随机分为亚硒酸钠、己酮可可碱或安慰剂3组治疗6个月并随访6个月。结果显示与对照组相比，硒治疗可改善生活质量（P<0.001）、减少眼睛受累（P=0.01），并减缓GO的进展（P=0.01）（图2）；而己酮可可碱组与安慰剂没有差异^[15]。2021年EUGOGO指南^[16]推荐：对于近期发作的轻度和活动性GO患者，应给予6个月的硒补充。

图2. 亚硒酸钠、己酮可可碱或安慰剂对GO生活质量、GO进展的影响 

此外，一项回顾性研究连续测定84例GO患者治疗前的血清硒和硒蛋白浓度，并将其与临床活动评分（CAS）和眼部变化严重程度（NOSPECS）状态以及针对TSH受体（TRAK）或IGF1受体（IGF1R aAB）的自身抗体浓度进行比较，结果表明血清硒和硒蛋白呈线性相关^[17]。

展望未来：硒与甲状腺疾病还有哪些尚待解决的问题？

受到人种、地域、基线硒水平的影响，全球不同国家地区补硒的推荐值存在差异。目前补硒量的推荐依据使得体内谷胱甘肽过氧化物酶活性达到理想水平。基于此，美国推荐55ug/d，英国推荐75ug/d，而2000年制订的《中国居民膳食营养素参考摄入量》18岁以上者的推荐摄入量为50 μg/d，适宜摄入量为50~250 μg/d，可耐受最高摄入量为400 μg/d。

然而，我国含硒药物供给缺乏。据药物临床试验登记与信息公示平台显示，针对含硒的药物临床试验仅有乙烷硒啉分散片与卟硒啉片。利用富硒产品进行膳食补充可能是行之有效的方案。一般来说，人体对食物中硒的吸收率为60%~80%，但硒在体内的吸收、转运、排出、贮存和分布会受良多外界因素的影响，主要是膳食中硒的化学形式和量。海产品、食用菌、肉类、禽蛋、西兰花、紫薯、大蒜等食物中富含硒。值得注意的是，植物性食物的硒含量决定于当地水土中的硒含量。

结语

硒是人体的必需元素之一，但我国硒资源分配不均匀。硒对人体正常生理机能有多方面的作用，缺硒导致多种疾病发生，尤其在甲状腺功能维持和甲状腺疾病治疗中发挥重要作用。然而，目前可选择的含硒类药物比较缺乏；营养学补充是可选的路径之一。

参考文献

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1. K SCHWARZ, Proc Soc Exp Biol Med . Aug-Sep 1957;95(4):621-5.

2. Beckett, Biochem J. 1987, 248 (2): 539–544.

3. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov;100(11):4037-47.

4. Rasmussen LB. Eur J Endocrinol. 2011 Apr;164(4):585-90.

5.  刘莉，等.中华内分泌代谢杂志，2005，21(6)：537-538.

6. Rasmussen LB. Eur J Endocrinol. 2011 Apr;164(4):585-90.

7. 马雅霞.医学理论与实践.2015

8. Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1263-8.

9.The Journal of clinical endocrinology and metabolism2012 Aug;97(8):2543-65

10. Toulis KA, et al．Thyroid，2010，2O(1O)：1163-1173．

11. Nacamulli D, et al. Clinical Endocrinology，2010，73(4)：535-539.

12. Bonfig GartnerR. Scientific World Journal， 2010, Jun 1．10：990-996.

13. OnalH，et al．J Pediatr Endocrinol Metab，2012.

14. 丛 慧.中 国 医 学 科 学 院 学 报.2015

15. Marcocci.The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE.2011

16. Bartalena L, et al. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67. doi: 10.1530/EJE-21-0479. PMID: 34297684.

17. Nora Dehina.European Thyroid Journal.2016

18. 施秉银 ，中华内分泌代谢杂志，2016年1期 4-5页

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）