疾病导论系列 l 2020胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）(全)**

CK注：原发于 @CK医学Pro 2020-08-14

疾病导论系列 l 2020胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）**

CK：涉及内分泌的神经内分泌肿瘤有共性也有个性，比如嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、甲状腺髓样癌、胰腺神经内分泌肿瘤（胰岛细胞瘤）、胃肠类癌（或神经内分泌肿瘤）甚至垂体肿瘤。

CK's Endocrine Notes 2020

2019疾病导论系列

胰腺神经内分泌肿瘤

PNETs

陈康编译

胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)）包括较为常见的是胃泌素瘤和胰岛素瘤在内的功能性肿瘤以及偶然发现或通过肿瘤占位效应发现的非功能性肿瘤，另有部分肿瘤分泌激素的处于亚临床水平而没有明显的激素分泌表现。PNETs可以是转移性，并且可能在初期增长并不活跃，但会逐渐进展。此类肿瘤的病理生理学、诊断和治疗较为复杂，尤其是转移性PNETs。肿瘤标志物在PNETs患者的诊断和随访中可能至关重要。胰腺神经内分泌肿瘤领域无论是病理学/分类/分期、成像(68Ga-DOTATE聚酯)，还是生长抑素类似物研发、细胞毒性药物化疗、靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂即TKI药物舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司)、以及肽受体放射疗法PRRT)等方面均正在取得了重大进展。有时，复杂的PENTs在诊断和治疗需要由经验丰富的多学科团队协调进行。

介绍

胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)是源于产生激素的胰岛细胞的神经内分泌肿瘤(NETs)，临床并不常见。胰腺神经内分泌肿瘤的发病率估计不到10万分之一，占所有胰腺肿瘤的1.3%(1-3)。PNETs分为功能性和非功能性，近年一些学者在NETs中提出具分泌性但非功能性的亚类(图1)。一项国际调查显示，在过去的几十年里，发病率有所上升，但根据种族、性别和国家不同，发病率也有所不同。高质量影像应用日趋广泛被认为是PNETs发病率增加的主要因素。

图1 有建议NETs分类中增加分泌性但非功能性亚类

大约10-30%的PNET具有功能，其症状和临床进程多取决于产生的特定激素(如胰岛素、胃泌素)。最常见的临床综合征列于表1。较少见的PNETs功能性分泌包括引起库欣综合征的ACTH分泌肿瘤、引起类癌综合征或高钙血症的PNETs、引起肢端肥大症的GRF瘤和非常罕见的异位分泌黄体生成素、肾素、促红细胞生成素或降钙素的PNETs。

传统上，非功能性PNET（Nonfunctional PNETs，NF-PNETs）占所有PNET的30-50%。然而，近期的病例系列报告认为非功能性病变现在占所有PNETs的60-90%。在大多数病例系列中，NF-PNETs位于胰腺内，特征是占位较大(70%> 5厘米)，并且首诊时约60-85%有肝转移为晚期。尽管如此，其病程多数是惰性的，晚期疾病5年生存率可达30-50%。NF-PNETs或者在影像检查中意外发现，或者表现为肿瘤占位效应引起的症状，包括腹痛(40-60%)、体重减轻或黄疸。虽然NF-PNETS不分泌导致临床综合征的肽，但可能特征性地分泌许多其他肽而不产生症状。这些包括嗜铬蛋白,尤其是嗜铬蛋白A（chromogranin A,CGA）(70-100%)，以及胰多肽（pancreatic polypeptide, PP）(50-100%)。然而，PP或CGA升高在其他神经内分泌肿瘤中也不少见，对于NF-PNETS 不具特异性。

PNETs多为散发，但也可能发生于各种遗传性疾病。PNETs可发生于80-100%多发性内分泌肿瘤I型 (MEN I) 、10-17%的von Hippel-Lindau综合征(VHL)、10%的von Recklinghausen病 (即神经纤维瘤病1型，NF-1)患者，也偶尔发生于结节性硬化症患者。在这些常染色体显性疾病中，MEN 1是最常见的综合征类型。

表1a pNEN常见类型临床表现

表1b 已知功能性胰腺神经内分泌肿瘤及其特征

注:CgA仅在转移性肿瘤中升高。CgA，嗜铬蛋白A；CgB，嗜铬蛋白B；PP：胰腺多肽；VIP：血管活性肠肽；WDHA：水样腹泻，低钾血症和胃酸缺乏。

Current Opinions in Oncology, Milan, S.A. andYeo, C.J. Neuroendocrine Tumors of the Pancreas, 46–55. 2012

Endocrinology and Metabolism Clinics of NorthAmerica, Ardill, J.E. and O’Dorisio, T.M., Circulating Biomarkers inNeuroendocrine Tumors of the Enteropancreatic Tract: Application to Diagnosis,Monitoring Disease, and as Prognostic Indicators, 777–790,2010

Vinik and Raymond. PancreaticNeuroendocrine Tumors: Approach to treatment with focus on Sunitinib. TherapAdv Gastroenterology 6(5): 396-411, 2013.

表1c pNEN罕见分泌类型和表现

关键问题

对PNETs的生物学、病理生理学和遗传学知识的不断增加使分类和分期、影像诊断和治疗得到重大改进。
包括WHO 2017年在内的分类系统已经更新完善，以识别肿瘤异质性。
循环生物标志物仍然是诊断、评估治疗反应和检测复发的关键。需要更好的生物标志物以预测治疗反应。
68Ga DOTATE-PET是成像领域的一大进步，已被FDA作为孤儿药诊断方法批准。
外科手术仍然是许多/大多数早期肿瘤的初始治疗方法。扩大范围切除原发性肿瘤及其转移可能对高度选择的晚期疾病患者有益。
多种生长抑素类似物可供临床使用。主要的治疗获益是使疾病稳定。生长抑素与其他生物活性化合物的结合可以增强生物反应性。
铂类化疗可能对转移性G3肿瘤亚组有益。舒尼替尼和依维莫司等靶向治疗在转移性G1/G2肿瘤的治疗中发挥着越来越大的作用。
肽受体放疗（PRRT）加177 Lu DOTA为晚期SRS阳性PNETs患者增加了另一种治疗选择，已获欧美批准。
即使治疗很复杂，生活质量的改善仍然是可能的。
只要有可能，所有患者都应考虑进行临床试验。
更新的共识指导方针有助于提供一个总体管理框架。然而，考虑到治疗的多样性和主要未解决的问题，一个有经验的多学科团队对于协调诊治至关重要。

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病理生理和诊断

PNETs的诱发因素

在胰腺再生和肿瘤形成方面已经建立几种模型。胰管腺结构(PDGs)具有转化为内分泌细胞的能力，这似乎提示PNETs来源于导管系统中全能干细胞 (图2)。

图2 .胰腺腺泡/导管系统包含

能够分化成多种内分泌细胞的初分化干细胞

此外，这些细胞可以生长和增殖，发展成胰腺导管内肿瘤(PANINS)和PNETs

不同的胰岛细胞类型在体内发育过程中依次出现。多种特异性生长因子参与其中(图3)。在新胰岛形成模型(如胰岛细胞增殖症模型)中，胰腺导管细胞能够在刺激下分化成能够以完全调节的方式分泌胰岛素的成人内分泌细胞。西格列汀治疗HIP大鼠增加内源性GLP-1，可诱导导管化生。对2型糖尿病患者胰腺标本的尸检研究显示，肠促胰素，如艾塞那肽或GLP-1显著增加了人胰腺导管系统中GLP-1受体的表达，导致外分泌和内分泌细胞团的扩张，并伴有增殖、发育异常和增生(PanIN) 。在临床中，进行肠促胰素临床治疗改善血糖的患者很多，但目前没有明确临床证据证明其有致肿瘤作用，但前述发现提示GLP-1可能在某些腺瘤的形成中起作用。

图3 初分化胰腺干细胞分化成多种细胞类型的全能性，

分化后可产生各种激素分泌导致的临床综合征

EC =肠嗜铬细胞，GHRH=生长激素释放激素，VIP =血管活性肠多肽，CGRP=降钙素释放肽，HHM =恶性肿瘤体液高钙血症因子，IGF=胰岛素样生长因子，INGAP =胰岛新生生长相关肽。

病理学、分类和分期

不少PNETs初始是通过内镜超声过程联合细针抽吸(FNA)活检进行诊断或确诊的。细胞学发现包括具有大量胞质和独特神经内分泌染色质的浆细胞样细胞。然而，与FNA肝转移瘤相比，原发灶FNA活检对确定肿瘤分级的准确性较低。部分PNETs初诊是使用影像引导的病灶活检，特别是肝转移瘤或术前病理学诊断。

由于没有公认的分类系统，此类病变的病理学仍然有很大争议。主要的分类系统有两种，即世界卫生组织(WHO)和欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)所提出的系统。细胞分化指标包括有丝分裂指数、Ki67、血管侵犯的存在、细胞大小和功能活性(图4)。在ENET共识指南中，肿瘤分级是基于有丝分裂速度和Ki67指数的，已显示在预后评估中的重要性。图5显示了分级在评估预后中的价值。

图4 肿瘤神经内分泌性质、分类分期的病理参数

肿瘤神经内分泌性质可通过对嗜铬粒蛋白A(E)的阳性染色得到证实。肿瘤分级基于有丝分裂计数和Ki67指数。有丝分裂计数在标准的HE切片上进行，例如低计数(A,C)和高计数(B，D)。增殖指数Ki67低(F)和高(G)。

图5 WHO分级系统及预测价值

显示了基于有丝分裂计数和KI67指数的分级系统，给出了染色阳性细胞的百分比。分级等级对时间（月）的累积存活率有非常显著的影响（具体分级见表2）

在大多数情况下，嗜铬粒蛋白A染色通常会证实病变的神经内分泌性质(图4)。然而，一些高级别病变，特别是低分化神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC），CgA是阴性的。在这些情况下，应该对突触素进行染色。其他标记如神经元特异性烯醇化酶（NSE）或CD56的特异性较低。在某些情况下，可能很难区分NEC和低分化腺癌。尽管各分类系统之间存在差异，但共同的部分包括区分高分化(低级别和中级)和低分化(高级别)神经内分泌肿瘤。不幸的是，形态学本身无法准确预测肿瘤行为。某些情况下，一些明显分化良好的肿瘤可能会广泛转移到淋巴结、肝脏和骨骼。

世卫组织（WHO）分类近期于2017年更新。相较于2010年版的内容，主要变化包括G1肿瘤的Ki67指数切点从< 2%变为< 3%，G3肿瘤分为高分化神经内分泌癌和低分化神经内分泌癌(小细胞和大细胞类型)，混合腺神经内分泌癌（Mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）类别变为混合内分泌非内分泌肿瘤(Mixed endocrine non-endocrine neoplasm，MINEN/MENEN)(表2)。G3肿瘤根据形态学分为不同的亚组，以反应预后和治疗反应异质性。另外，对Ki67指数执行和解释过程的标准化提出一些推荐意见。

表2 WHO内分泌器官肿瘤分类，第4版，2017年

有经验的NETs病理学家或病理医生能够在大多数切除标本中确定肿瘤等级。Ki-67值可用于大多数当前的分类和分级系统，并具有预测价值，如前所示。在小活检标本中，可能没有足够的材料来区分1级和2级神经内分泌癌，无论有无检测Ki-67。美国病理学家学会(CAP)已经提出了一个最小病理学数据集，用于标准化病理学报告中的信息。

大多数分期系统没有直接纳入肿瘤等级，更依赖解剖肿瘤范围(TNM)，见下图。美国癌症联合委员会(AJCC)第7版诊断包括与腺癌分期相同的PNETs分期。在更新后的AJCC 第八版中，PNETS分期与ENETS一致。改良ENETs（mENETS）分类似乎优于AJCC 8/ENETS分类。

补充：pNET的TNM分期（AJCC 8th，WHO 2017）

分子遗传学

虽然大多数PNETs是散发性的，也可合并遗传综合征如MEN 1。MEN-1基因种系突变可导致MEN-1综合征，MEN-1基因是一种肿瘤抑制基因，位于染色体11q13上，编码与诸如junD、SMAD3和NF-kB等核蛋白相互作用的核蛋白menin。在散发性PNETs中，只有21%的病例检测到MEN-1基因突变，不同组织学类型的突变范围为13-44%。而散发PNETs中没有发现VHL基因突变。有趣的是，超过50%的PNETs在染色体11q13和/或染色体长臂的更远侧部分出现丢失。这表明在menin基因的远端可能存在一个肿瘤抑制基因，该基因可能参与PNETs的肿瘤发生。1号染色体上的缺失和9Q染色体获得似乎对散发性PNETs的发生也很重要。PNETs中肿瘤形成的另一个机制包括沉默肿瘤抑制基因表达的启动子高甲基化。最常见的沉默基因是RASSF1A (75%)、 p16/INK4A (40%)和O6-MGMT(40%) 。已知癌基因如Kras和p53的改变在PNETs中少见。NET的基因或遗传变化很常见，并且在同一患者中在瘤内和肿瘤间的异质性也常见。

PNETs中三种最常见的突变基因是MEN-1和DAXX/ATRX(25)。这些突变的患者比其他突变的患者生存时间更长。这些基因与染色质重塑有关。14%的肿瘤中发现mTOR途径的突变。这清楚地表明遗传因素可能决定对治疗的反应性，例如mTOR抑制剂的使用。

近期一项里程碑式的研究涉及102个原发性PNETs的全基因组测序。以往未报道的修复基因种系突变，如MUTYH、CHECK2和BRCA2，在散发性PNETs中被发现。总的来说，生殖系突变，包括MEN-1和VHL突变，在17%的PNETs中被发现。体细胞突变通常出现在涉及染色质重塑、DNA损伤修复、mTOR信号传导和端粒维持的基因中。一组肿瘤亚组表现出缺氧诱导因子信号。

尽管PNETs中所观察到的基因或遗传变化更为心痛，但没有发现明显的基因型/表型相关性。目前，特定遗传变化的鉴定在临床管理中还没有被证明是有用的。因此，除临床综合征之外，不建议进行常规基因检测(6)。

PNETs的生化评估和监测

生化标记物在PNETS的初始诊断、监测治疗反应和检测复发中均非常重要。如表1所概述的，需要特定的激素测定来确定每个功能性PNET诊断。功能性PNETs和NF-PNETs也经常分泌许多其他物质，如CGA、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、人绒毛膜促性腺激素亚单位、神经降压素（neurotensin）和生长素释放肽(ghrelin)。

嗜铬粒蛋白A(CgA)

CgA可用作功能性和非功能性PNETS患者的标志物，包括不分泌已知激素的低分化NETs。根据组织学亚型，50-100%的PNETs患者CgA水平升高，而CgA水平取决于肿瘤大小、负荷或进展以及肿瘤的恶性性质。小肿瘤更容易出现CgA正常的情况。CgA水平假阳性升高常见于肾功能下降、质子泵抑制剂治疗，甚至原发性高血压；嗜铬粒蛋白B (CgB)没有发现这些问题，因此建议可作为补充指标。CgA水平单独或与其他生物标志物联合应用于监测MEN1伴PNETs患者中似乎意义不大。

CgA的敏感性和特异性取决于许多因素，取决于所用的特异性分析和切点。在使用生长抑素类似物治疗的患者中，应谨慎解释CgA，因为这些药物可显著降低血浆CgA水平，如患者进行奥曲肽治疗试验后CgA水平可显著下降。在使用稳定剂量生长抑素类似物的患者中，如血浆CGA水平随时间的持续增加可能反映了分泌控制的丧失和/或肿瘤进展。

胰抑制素（Pancreastatin）

胰抑制素是CgA翻译后加工产物。多项研究表明，胰抑制素不仅是一个非常有用的诊断标记，更重要的是可用于监测治疗反应。治疗前水平> 500pmol/L是不良结局的独立指标。已知该标记与肝转移的数量相关。生长抑素类似物治疗后胰抑制素水平的增加与生存率低相关。

胰腺多肽（Pancreatic Polypeptide ,PP）

PP是另一种非特异性生化标记物，当单独使用时，其在PNETs中的敏感性仅为63%。但是当结合CgA时，PNETs的敏感性增加到94%，优于单独使用任何一种标记物。

神经元特异性烯醇化酶（NSE）

神经元特异性烯醇化酶是高度敏感的(100%)，但是由于特异性低(32.9%)，其作为NETs的血生化标记物的用途受到限制。

其他标记物

有几种标记物可用于检测骨转移。NETs的转移可以是溶骨性的和/或成骨性的。用于筛查骨转移的标志物包括反应成骨细胞功能指标的骨碱性磷酸酶(bAP)以及反映破骨细胞活性或骨吸收的尿N端肽，而只有成骨性转移显示两种标记物都有增加。破骨细胞活性增加预示着不良结果(。

生物标志物的组合可用于监测对靶向药物治疗的反应(表4)。CgA和NSE可作为依维莫司治疗的晚期PNETs患者的预后标志物。然而，胰抑制素和神经激肽A可能是更好的治疗反应和预后标志。据报道，可溶性血管内皮生长因子受体（EGFR）2和3、白介素-8和基质细胞衍生因子1α具有作为舒尼替尼应答相关生物标志物的潜力。

PNETs影像学

无论PNET是功能性的还是非功能性的，影像检查对于评估疾病的程度都至关重要。影像检查方法包括常规检查(CT、MRI、超声、血管造影)、内镜超声(EUS)、检测激素梯度的功能定位检查、术中超声、生长抑素受体闪烁照相术(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)和PET。激素梯度评估现在较少使用，除了偶尔用于胰岛素瘤或胃泌素瘤的诊断。

常规影像检查的结果在很大程度上取决于肿瘤大小。虽然常规影像检查可以检测到> 70%的PNETs > 3厘米，但对于大多数< 1厘米的PNETs而言则< 50%，经常遗漏小的原发PNETs(尤其是胰岛素瘤和十二指肠胃泌素瘤)和小的肝转移瘤。增强扫描是最常见的初始成像方式。55名PNET患者的最新数据表明磁共振标准可用于预测肿瘤等级，但这有待于前瞻性验证。

EUS联合细针穿刺活检(FNA)有助于确认诊断和定位隐匿性病变，区分PNET与腺癌或其他胰腺肿块(1)(78)(79)。EUS定位胰腺内PNETs如胰岛素瘤比胰腺外PNETs如十二指肠胃泌素瘤或生长抑素瘤更有效。也有人建议用EUS来选择MEN1或VHL病人是否应做手术。

PNETs常(> 80%)过度表达生长抑素受体(特别是SSTR2型和5型)，其可高亲和力结合生长抑素的合成类似物。胰岛素瘤是一个例外，只有40-50%表达SSTR 2受体。生长抑素受体闪烁显像（SRS）最广泛使用的放射性标记生长抑素类似物是111铟-DTPA奥曲肽(Octreoscan)。奥曲肽SRS扫描和CT(SPECT影像)相结合是高度敏感的，可检测50-70%的原发性PNETs(胰岛素瘤或十二指肠胃泌素瘤则较少)和> 90%的肝、骨和其他部位转移性疾病患者。奥曲肽扫描改变了24-47%的PNETs患者的管理。高达12%的患者影像定位会出现假阳性。结合临床，假阳性率可降至3%。胰岛素瘤患者可使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为放射性示踪剂用于SRS ，报告敏感性为95% 。

传统的FDG-PET主要用于高增殖指数的未分化肿瘤；它对分化良好的PNETs效用稍差。它可能有助于识别MEN1患者恶性潜能增加的PNETs。新型PET开发是成像领域的重大突破。使用11C-5羟基色氨酸标记或68镓（68Ga）标记的生长抑素类似物SRS已被证明对PNETs具有比奥曲肽扫描SRS或常规影像检查更高的敏感性。图6对比了68Ga-DOTATOC-奥曲肽PET与标准奥曲肽SRS扫描的敏感性。显然Ga标记的PET(图右)比奥曲肽扫描(图左)更灵敏。

图6 .同一病人的奥曲肽扫描SRS(左)和

Ga DOTAPET(右)的比较

与其他影像检查相似，Ga-DOTATEPET可能会出现假阳性。假阳性的原因包括胰腺钩突活动、炎症、成骨细胞活动和脾肿大。

现有数据显示Ga PET优于常规影像检查(包括CT或MRI)和功能影像检查(包括奥曲肽扫描。此外，Ga-DOTATE PET在发现骨转移方面非常敏感，在许多情况下可以避免额外的影像学检查。Ga PET在寻找未知的原发PNETs 中显示出效用。Ga PET可使约33%-41%的患者治疗计划发生有利变化。小规模研究显示GaPET在MEN1患者中检测PNETs和其他NETs具有优势，但一些其他研究则没有。

诚然，大多数研究涉及异质性的人群，但多数研究包括20-30%的PNETs。许多研究样本小，几乎所有的研究都是回顾性的。因此，总体数据远非完美，但支持使用Ga PET而不是奥曲肽。除了更高的敏感性之外，Ga PET的其他优点还包括患者便利(只需要40分钟而不是更长时间)，以及更低的辐射暴露。GaPET在定量生长抑素受体表达方面也可能比奥曲肽SRS显像更好，因此有利于靶向治疗，如PRRT ，下文将进一步讨论。

这些优势导致FDA在欧洲上市多年后，于2016年美国批准了Ga PET上市。此外，随着FDA批准的68GaDOTATE发生器，不再需要现场回旋加速器，从而使这一技术更广泛可用。国内也在推动该技术的临床应用。一个工作组建议Ga PET取代奥曲肽的使用，除非Ga PET不可用。该工作组还制定了适当的使用标准，并于最近发布。我们建议美国临床内分泌学协会认可将这一新技术应用于某些神经内分泌肿瘤患者的评估，或根据符合神经内分泌肿瘤的症状或生化异常怀疑患有神经内分泌肿瘤的患者。

毫无疑问，其他的PET显像剂也会随之而来，因为PNETs表达多种受体，而这些受体有潜在的配体。GLP-1用于靶向胰岛素生成肿瘤就是如此。

pNENs诊断流程和疑似胰岛素瘤的诊断流程（见下图）

补充：pNENs诊断流程

补充：疑似胰岛素瘤的诊断流程

非功能性pNET的鉴别诊断和预后因素（见下图）

补充：非功能性pNET的鉴别诊断

补充：非功能性pNET的预后因素

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管理和治疗

随着对该病异质性的更好理解和治疗选择的增加，这些患者的管理变得更加复杂，但缺乏头对头的比较数据。治疗必须个性化，需要考虑患者的年龄和总体健康状况、潜在治疗副作用或毒性、成本以及对生活质量的潜在影响。这些治疗决策不能孤立地做出。一个有经验的多学科团队与他们的初级保健医生应共同协调这些病人的管理，这一点非常重要。

然而，有几个一般的管理原则需要考虑。区分功能性肿瘤和非功能性肿瘤通常是有帮助的，尽管这一长期原则受到质疑。功能性肿瘤的分泌应受到医学控制，以减少症状和发病率，并且必须在任何侵入性或外科手术之前实现，以免给患者带来灾难性后果。关于更详细的讨论，读者可以参考各种指南，如维也纳会议共识（Vienna Consensus Conference）。

必须考虑肿瘤的等级/分化和阶段/范围。基于这些因素，不同的治疗方案需要有所变化。例如，手术切除通常被提倡用于早期功能性肿瘤。鉴于大多数肿瘤的惰性，观望态度通常适用于非功能性、小(< 2厘米)、低级别(G1/G2)早期肿瘤。

对于转移性疾病患者，治疗选择很多，包括手术减瘤、全身治疗(包括化疗或靶向治疗)、肝脏定向治疗和肽受体放射性核素治疗(PRRT)。没有比较不同模式的头对头随机试验。大多数患者在病程中会接受多种治疗方式。没有关于最佳治疗顺序的数据。欧洲SEQTOR试验正在对比链脲佐菌素(STZ)/5-FU随后依维莫司治疗，与相反顺序治疗的效果。关于相对成本的数据也很少。一项美国模型研究显示，与舒尼替尼相比，依维莫司的成本效益没有显著的提高趋势。

管理计划根据治疗反应和疾病进展而改变并不少见。目前的共识指导方针并没有特别针对再活检的指征。然而，当治疗无效或疾病速度发生意外变化时，考虑再活检(如果可行)似乎是合理的，因为肿瘤去分化和肿瘤异质性在PNETs中已有很好的描述。

外科管理

外科手术在PNETs患者的管理中发挥重要作用。经验丰富的胰腺外科医生能够以较低的发病率和死亡率切除胰腺神经内分泌肿瘤。手术适应症包括直接肿瘤相关并发症，如出血、肠梗阻或剧烈疼痛，帮助控制生化综合征，并在许多情况下达到治愈。

尽可能考虑手术切除功能性PNETs。这包括存在功能性PNETs(胃泌素瘤除外)的MEN1患者，因为这些患者通常具有高治愈率。胃泌素瘤患者的手术仍有争议，因为很难治愈，积极切除未能显示能提高生存率。

切除对NF-PNETs患者生存的积极影响已被反复证实。小肿瘤(< 2cm)常有惰性生物行为，可以进行观察。在决定手术时要考虑的因素包括肿瘤大小、肿瘤等级和分化以及患者的总体健康状况。淋巴结转移发生在30%的NF-PNETs患者中，与影像学淋巴结状态和肿瘤分级有关，并会降低无病生存率。因此，一些人主张在健康状况良好的患者中切除甚至更小的NF PNETs。

MEN1患者NF-PNETs手术指征与散发性疾病患者相似。直径2cm或更小NF-PNETs伴MEN1患者，其疾病特异性死亡率较低，可考虑保守治疗。部分建议MEN1患者中切除尺寸超过1cm和/或在6-12个月内有显著增长的NF-PNETs。

传统的手术方法是开腹手术。进行彻底的腹部探查，包括胰腺和肝脏的双手触诊和术中超声检查。对于十二指肠小肿瘤(尤其是十二指肠胃泌素瘤)，建议采用经皮内镜手术和常规十二指肠切开术。

似乎某些病变，特别是那些适于剜除的病变或远端胰腺切除术的病变，可以用腹腔镜或机器人技术来处理，通常具有相似或略好于开放式切除术的结局。胃泌素瘤是一个例外，因为十二指肠切开术和触诊对于检测这些通常很小的病变仍然很重要。采用纯腹腔镜或机器人方法治疗这些肿瘤将取决于触觉反馈技术的改进。对于需要胰头/十二指肠切除术的肿瘤，腹腔镜和/或机器人胰十二指肠切除术((Whipple切除)正在几个中心进行，迄今为止其结果与开放式手术相似，但通常成本增加。这项技术仍在不断演进。

最常见的远处转移部位是肝脏，同步转移约占30%。肝转移患者有多种选择，包括手术切除，在特定患者中，手术切除似乎可以提高生存率。功能性PNETs患者的肝脏减瘤手术可通过降低激素水平改善临床症状，并可提高长期存活率。NANETS指南建议，在仔细选择的患者中，尤其是那些功能性肿瘤患者中，肿瘤可以安全切除，应考虑减瘤手术。手术减瘤可能与对伴随治疗如栓塞和总生存率的改善反应相关。

考虑到治疗肝转移的非手术选择，在肝转移的情况下切除原发性肿瘤仍然有争议。国家综合癌症网络(NCCN)指南(153)和美国国家癌症研究所（ENETS）共识指南都建议采用系统性治疗进行肝脏区域治疗，但并未提供同时治疗原发性肿瘤的指南。而切除原发性肿瘤可防止疾病进展可能出现的一些并发症，并可提高存活率。对SEER数据库的分析表明，切除所有疾病阶段的原发肿瘤都有获益，包括处于第4阶段（stage 4）肿瘤。

重要的考虑因素包括原发性肿瘤切除的程度、肝转移瘤的程度及其已计划的治疗，以及患者的年龄和总体健康状况。据报道，在特定患者中进行了原发性和转移性病变的激进手术切除，结果良好，即使原发性病变局部进展需要血管切除。

总之，多种外科争议仍然存在，包括MEN1和胃泌素瘤患者的外科手术作用(除了病变> 3cm以外)，外科切除的范围，淋巴结切除的作用和范围，转移性疾病患者原发灶切除的作用，以及当不能完全切除时外科切除的作用。

PNETs的系统治疗（全身治疗）

系统全身药物治疗的使用仅限于局部晚期或转移性疾病患者。系统治疗的一些当前靶标如图7所示。在临床试验之外，对于成功完成完全切除的患者，辅助治疗没有公认的作用。

图7 .目前对促进PNETs细胞生长生物过程进行靶向治疗的方法。生长抑素类似物结合生长抑素受体控制症状和细胞生长。舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体。依维莫司是mTOR抑制剂，抑制肿瘤血管生成和/或癌细胞增殖。:mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标；PDGFR，血小板衍生生长因子受体；SSR，生长抑素受体；VEGFR，血管内皮生长受体。Faivre, S., et al.Novel anticancer agents in clinical trials for well-differentiated NETSEndocrinol Metab Clin North Am 2010,31(4)-811-26.

生长抑素类似物

生长抑素类似物(SSAs)长期以来一直是治疗晚期和转移性神经内分泌肿瘤(包括PNETs)的主要药物。虽然大部分数据来自混合人群的NET病人，但收集关于PNETs的数据是可能的。一项前瞻性多中心试验评估了兰瑞肽（lanreotide）、干扰素α及其联合治疗转移性NETs的疗效。在所有3个治疗组中都发现疾病反应/稳定率为25-32%，并且功能性和非功能性肿瘤的结果相似。PNETs占入选肿瘤的32.5%。这项研究表明，前肠（foregut）肿瘤(包括PNETs)对生长抑素治疗的反应不如中肠（midgut）肿瘤。CLARINET试验显示，在兰瑞肽治疗组中，PNET(危险比0.58,0.32-1.04)和中肠亚组(0.35,0.16-0.80)也有类似的无进展生存率。仅限于中肠NETs的研究，如PROMID试验，显示奥曲肽LAR组的疾病稳定率为67%(图9)。因此，PNETS对生长抑素类似物的应答率是否低于中肠NETS仍是一个未解的问题。目前正在进行的临床试验将有助于回答这个问题。如果有区别，也可能并不大。

FDA于2014年12月16日批准了用于GEP-NETs（包括PNETs）治疗的兰瑞肽Somatuline depot，索马杜林)。ENETS指南支持高级别PNETs使用SSA，特别是那些肝转移负担较重的PNETs。

图8 .CLARINET试验入选包括PNETs在内的混合人群

包括奥曲肽LAR (PROMID试验)、索马杜林(Lanreotide，兰瑞肽) (CLARINET试验)、ELECT试验和Som 230(Pasireotide，帕瑞肽)在内的各种SSA在NETs和PNETs中都显示出了希望(图8)，但是由于这些研究具有不同的设计，并且着眼于不同的患者群体和终点，因此在目前的关头很难明确地说一种药物在PNETs的治疗中优于其他药物。正在进行的前瞻性试验将有助于回答这个问题。

细胞毒性药物化疗

常规细胞毒性化疗的患者选择因素，应包括诸如原发肿瘤部位和分期、肿瘤分化和增殖指数等。ENETS指南包括诸如SSA治疗期间的进展、症状恶化和/或Ki67值> 10% 等适应症。目前的标准治疗是链脲佐菌素(STZ)和5-FU，而不是STZ和阿霉素。最近的研究表明，用STZ/5-FU治疗晚期PNETs有28-43%的良好客观反应率和66-92%的疾病控制率，但毒性相当大。有限的数据表明，达卡巴嗪(DTIC，Dacarbazine)的单一治疗有相似的有效率，但毒性较小。

其他治疗也显示出可能有效。最近的数据显示，铂类化疗在GI-NEC G3中具有显著的治疗活性，应被视为转移性疾病患者的一线治疗。替莫唑胺(TMZ)似乎对晚期PNETs具有显著活性，特别是当与多种药物联合使用时，包括卡培他滨、贝伐单抗、贝伐单抗和奥曲肽LAR 、沙利度胺和依维莫司。

分子靶向制剂

新开发的分子靶向治疗包括酪氨酸激酶(TK)抑制剂苹果酸舒尼替尼(SUTENTÒ，辉瑞公司)和雷帕霉素(mTOR)抑制剂依维莫司(AFINITORÒ，诺华制药) (图7)。这些药物改变了晚期转移性PNETs的治疗方法(表3)。

在一项对107例晚期神经内分泌肿瘤患者(类癌41例，胰腺内分泌肿瘤66例)进行的研究中，舒尼替尼的总有效率为16.7%，68%的患者病情稳定。PNETs的平均进展时间为7.7个月，类癌患者为10.2个月。最近报道的一项多国随机双盲安慰剂对照试验(SUN 1111)证实了舒尼替尼在晚期分化好的PNETs患者中的治疗活性(图9)。共有171名患者参与了这项研究。舒尼替尼组中位无进展生存期为11.4个月，而安慰剂组为5.5个月。舒尼替尼组报告了9例死亡(10%)，安慰剂组报告了21例死亡(25%)。非常重要的是对提高生活质量的影响，以及最近证明生活质量、肿瘤负担和NETs生化标记物之间关系 (表4)。

单独或与奥曲肽治疗相结合的mTOR抑制剂的研究也发现一些价值。一项多国2期研究，RATIONAL1试验，报道了依维莫司单独和与奥曲肽联合治疗进展的转移性PNETs患者的疗效。依维莫司单药治疗可使67.8%的患者疾病稳定，在9.6%的患者中有部分反应，而联合治疗可使80%的疾病稳定和4.4%的部分反应。依维莫司还可使50.7%和68.2%的患者嗜铬粒蛋白A和NSE水平下降(表4)。而早期肿瘤标志物反应(>减少50%，减少4周)与明显更长的无进展生存期相关。RATED 3试验研究了依维莫司作为晚期PNETs患者的一线治疗(图9)。410名影像学疾病进展的患者被随机分配到依维莫司10mg/日或安慰剂组。依维莫司的中位无进展生存期为11个月，而安慰剂组为4.6个月，表明进展或死亡的估计风险降低了65%。依维莫司组18个月时存活和无进展的患者比例为34%，安慰剂组为9%。毒性大多为一级或二级。无论患者是未经化疗还是之前接受过化疗，都有类似的无进展生存期。与单独依维莫司相比，向依维莫司中添加帕瑞肽LAR并未改善PFS(179)。

图9。该图比较了SUN1111试验中舒尼替尼治疗的晚期转移性PNETs患者的无进展生存期(PFS)与RATED-3试验中依维莫司的无进展生存期。虽然PFS相似，但副作用有显著差异；因此，选择需要个体化。

根据最近的数据，预计PNETs的治疗流程将会改进。欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2012年指南建议在G1/G2高级别胰腺NETs中使用分子靶向药物，如依维莫司或舒尼替尼。北美神经内分泌肿瘤学会指南同样推荐舒尼替尼或依维莫司治疗进展性转移性肿瘤。观察单独的试验，PFS(图9)和应答率(表3)看起来相当。生物标志物和结局的相关性如表4所示。由于还没有直接比较这两种药物的试验，药物的选择可能基于潜在的副作用和患者的健康状况。例如，对于激素症状控制不好的患者，尤其是高胰岛素血症、充血性心力衰竭、高血压控制不佳、胃肠道出血风险高或有心肌梗死或中风史的患者，依维莫司被认为是首选。对于糖尿病控制不佳、肺部疾病或高感染风险的患者，舒尼替尼将是更合适的选择。

表3 舒尼替尼和依维莫司在PNETs中的

二期和三期研究结果

* 27%的PNET患者和54%的类癌患者中同时使用SSA

†在PNET患者中

‡26.7%的患者同时使用SSA

AE，不良事件；CDD，每日连续给药；CR，完全响应；LAR，长效释放；ORR，客观反应率。PD，进行性疾病；PFS，无进展生存；PNET，胰腺神经内分泌肿瘤；PR，部分回应；RADIANT，RAD001在晚期神经内分泌肿瘤中的应用试验；RCT，随机对照试验；SD，疾病稳定；SSA，生长抑素类似物；TTP，到进展的时间。

Molecular Diagnosis and Therapy, Mateo,J., Heymach, J.V. and Zurita, A.J., Biomarkers of Response to Sunitinib in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: Current Data and Clinical Outlook, 151–161

表4 PNETs中可溶性生物标志物及其与

靶向治疗结果的相关性

*患者随机分为依维莫司+SSA或安慰剂+ SSA。

5-HIAA，5-羟基吲哚乙酸；CBR，临床受益率；CgA，嗜铬粒蛋白A；HR，危险比；IL-8，白细胞介素-8；MDACC，安德森癌症中心；NET，神经内分泌肿瘤；NSE；neuron-specific enolase，OS，整体生存；PFS，无进展生存；pNETs胰腺神经内分泌肿瘤；RADIANT，RAD001在晚期神经内分泌肿瘤中的应用；SDF-1α，基质细胞衍生因子-1α；SSA，生长抑素类似物；sVEGFT，可溶性血管内皮生长因子受体；VEGF，血管内皮生长因子

肝脏定向疗法

有多种肝脏定向治疗方法可用于治疗肝转移患者。这些方法包括肝动脉化学栓塞或凝胶泡沫温和栓塞，或如下所述的放射栓塞。鉴于缺乏随机数据，很难确定哪种方法更可取。

最近一项化疗栓塞联合生长抑素治疗的研究使78%的患者得到系统缓解。对血清胰腺抑制素水平（pancreastatin）的监测可预测对这种治疗的反应，其中45%接受肝动脉化疗栓塞术(HACE)的类癌患者的影像学改善或稳定性。治疗前血浆胰抑素水平高于5000 pg/ml与围手术期死亡率增加相关。

放射栓塞术(也称为选择性肝内放射治疗，SIRT)涉及嵌入树脂微球(Sir-Sphere)或玻璃微球(TheraSphere)中的90钇栓塞。与90钇微球栓塞相关的急性毒性似乎低于其他栓塞技术，主要是因为该手术不会诱发缺血性肝炎。因此，该操作可以在门诊基础上执行。放射性肠炎是一种罕见但潜在的严重并发症，如果颗粒意外注入胃肠道供血动脉，就会发生放射性肠炎。慢性放射性肝炎是另一种潜在毒性。转移性神经内分泌肿瘤放射栓塞治疗的反应率令人鼓舞。在一项对148名接受SirSpheres治疗的患者进行的回顾性多中心研究中，客观放射学反应率为63%，中位生存期为70个月，无放射性肝衰竭。另一项对42名接受治疗的患者进行的研究显示，治疗有效率为51%；然而，在42名登记的患者中，只有29名可评估反应。

肽受体放射性核素疗法(PRRT)

肽受体放射性核素治疗(PRRT)是一种新的治疗方法，利用放射性标记的生长抑素类似物治疗生长抑素受体阳性的局部晚期和/或转移性GEP-NETs，包括PNETs。

在一项对504名患者的研究中，用类似物177Lu-DOTA 0、TYR3奥曲肽治疗显示出在GE-NETs中有治疗价值。具体到PNET亚组，NF-PNETs有6%完全反应和36%部分反应，功能性PNETs无完全反应和47%部分反应。还注意到应答者生活质量显著改善。最近一项对68例经PRRT治疗的PNETs患者的研究显示，41例患者(60.3 %)部分缓解，8例患者(11.8 %)轻微缓解，9例患者病情稳定(13.2 %)，10例患者病情进展(14.7%)。作者的结论是，应答率和存活结果表明，与其他治疗方式相比，PRRT在晚期G1/2 PNETs中是非常有效的。存活的独立预测因子是肿瘤增殖指数、患者的表现状态、肿瘤负荷和基线血浆NSE水平。最近报道的NETTER-1试验结果表明，与中肠NETs中的奥曲肽相比，PFS有所改善。

因此，越来越多的证据表明PRRT在PNETs和中肠NETs的有效性和安全性。最近，FDA根据NETTER-1在中肠类癌中的试验结果，批准使用177 Lu DOTATE。因此，尽管从1996年开始在欧洲使用这种治疗方法，但在美国可以获得这种治疗方法的中心数量预计会增加。已经制定了联合社会实践指南。ClinicalTrials.gov上列出了许多正在进行的国际临床试验。第三方付费报销是一个持续的问题，希望能得到解决。

NETs处理的新靶标

虽然成功治疗NETS的能力有了巨大的飞跃，但要“治愈”这种疾病，我们还有很长的路要走。幸运的是，在临床前或II期试验中有许多药物有希望。PI3激酶抑制剂，生长因子VEGFR/FGFR/PDGFR抑制剂，Burton酪氨酸激酶抑制剂(BTK)，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制CDK4/6，泛素蛋白酶体，PD1和CTLA-4的抑制。尽管高突变负荷被认为是免疫检查点抑制剂（ICPis）治疗反应的主要驱动因素之一，但在参与PD-1阻断单克隆抗体早期研究的类癌患者中观察到了有希望的结果。在此基础上，目前正在进行几项专门为NET患者设计的免疫疗法试验(NCT02939651、NCT02955069)。有很多推测认为PRRT细胞毒性药物将诱导遗传毒性并增加新抗原负荷，从而增强免疫疗法的功效。

PNETs患者的生活质量

健康相关生活质量（HRQOL）的评估对于评估疾病过程和治疗对患者症状、社会、情感、心理和身体功能的影响至关重要。EORTC QLQ-C30工具是为肿瘤患者开发的，而EORTC QLQ-GINET 21工具是为多种NET患者(28% PNETs)开发的。NorfolkQOLNET也是专门开发的，可能对中肠NETs(类癌)有一些优势。

GEP-NETs (包括PNETs)中最常用的QOL工具是EORTC QLQ C30。生长抑素类似物和舒尼替尼在不同的GEP-NET患者组中显示出改善生活质量。在CLARINET研究中，QLC-C30数据被映射到EQ-5D效用，毫不奇怪，与稳定疾病相比，疾病进展时效用值更差。值得注意的是，肿瘤位置(中肠与胰腺)并不影响效用。用依维莫司治疗的PNET患者显示稳定的生活质量评分，而非PNET患者的评分更差。PRRT对PNET患者的治疗极大改善了全身健康状况、社会功能和减轻身体不适。

因此，PNET患者的高生活质量数据正在出现。然而，就患者群体和治疗干预措施而言，大多数研究过于多样化，无法得出明确的结论。展望未来，作为临床试验的一个关键组成部分，评估人类生活质量将是非常重要的。

展望和预期

随着68镓DOTATE-PET的发展，以及酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司等靶向治疗技术的发展，生物学和病理生理学知识的不断增加导致了影像学检查的迅速进步。这些肿瘤的遗传学越来越被理解，但迄今为止还没有基于基因的治疗，也没有阐明基因型-表型相关性。随着更多肿瘤特异性显像剂的开发，影像技术将继续发展。还将开发出对晚期疾病患者的其他有效治疗方法。另外，需要能够更好地预测对特定疗法反应的生物标志物。

经过多年的挫折，终于有了治疗晚期和转移性疾病的有效方法。但最佳治疗和治疗顺序尚未确定。PNETs的相对少见，使得设计和完成足够功效的随机研究具有挑战性，但是正如最近几个成功的试验所证明的那样，它仍然可以完成。许多或大多数肿瘤相对惰性，需要长期随访以评估治疗相关结局的差异。目前尚缺乏治疗标准化，大多数患者接受过多种治疗，以及不同顺序的治疗，很难评估特定治疗相对于其他治疗的有效性，同时缺乏治疗方法头对头的随机比较。

可用的共识指导原则建立了广泛的原则，但通常对管理特定患者缺乏帮助。目前为晚期疾病提供了多种有效的治疗方法，但没有一种方法能令人信服地证明优于其他方法，这使疾病管理变得更加复杂。因此，一个经验丰富的多学科团队对于指导这些患者的管理至关重要。鉴于疗效的相对均等性，选择治疗的决定需要基于多种考虑，包括患者的总体健康状况、疾病负担、症状、进展速度、治疗毒性和对QOL的影响以及成本。这些考虑通常会导致一种待遇优于另一种待遇。

这些肿瘤的不寻常性质使得单个机构很难有足够数量的患者来进行足够效用的研究。因此，需要更多同质化患者群体中进行多机构多国研究，这是一种合作趋势。最近在肿瘤分类和分期方面的改进将会使研究设计更为改善。一些权威机构建议，只要可行，所有这些患者都应进入临床试验。Clinicaltrials.gov以及其他机构和组织网站极大促进了研究可用性和患者入选标准的确定。需要通过克服参与障碍让更多患者参与临床试验，以推进患者诊治。

生物学和遗传学知识将继续积累。这会使疾病的分类、分期和个性化治疗的进一步完善。对于某些肿瘤，如胰岛素瘤，肿瘤进行定位的PET分子将更为具体（GLP-1）。基因图谱将在临床上变得有用。数据将在患者亚组中积累，更适合的治疗将逐渐清晰。更具价值的生物标记将被鉴定出来，更好用于预测对特定疗法的反应。正在进行的生长抑素类似物和靶向药物的临床试验结果将增加可用治疗的方法数量。关于最佳治疗顺序的证据也会积累。设计足够效用的随机临床试验仍然是一个挑战，原因很多，包括这些肿瘤稀少和部分肿瘤惰性生长。共识指导将不断完善，但患者管理将继续需要一个经验丰富的多学科团队。

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