多囊卵巢综合征的历史
CK2019
部分综合征之所以被称为综合征，是因为其缺乏明确或单一的病因，或者缺乏诊断的金标准。比如Conn综合征（原发性醛固酮增多症），其由于缺乏组织病理学金标准，在定性诊断和定义上只能依赖于RAAS的病理生理改变。这种情况通常会引起很大的争议。
多囊卵巢综合征也是如此。本文可结合以下文章复习PCOS的内容，了解争议、妥协和共识：
速览版
Stein和Leventhal（斯坦和莱文塔尔）被认为是多囊卵巢综合征(PCOS)的第一批研究者；然而，早在1721年，意大利科学家瓦莱丽·内里就已经描述过一个已婚不孕的女人，卵巢胀满，表面白色，如鸽子蛋一样大小。历经多年，此病直到20世纪90年代初，在美国国家卫生研究院（NIH）主办的PCOS问题会议上，才正式的诊断标准才被提出，并随后得到广泛应用。在此期间和之后，许多学者试图解释PCOS的病理生理学，并进行了许多研究。现在人们公认它是多因素的，但至少部分是遗传因素，并且已经确定一些候选基因。胰岛素抵抗在多数PCOS女性中一直都被关注，特别是在高雄激素血症的女性中，但胰岛素抵抗并未包括在任何诊断标准中。就PCOS的危害而言，现有很多证据表明，与健康人群相比，PCOS患者的心血管疾病危险因素和糖脂代谢紊乱都有所增加。2003年在鹿特丹举行的一次会议上，一个专家组（鹿特丹ESHRE/ASRM发起的PCOS共识工作组）制定了相对成熟的标准，此“鹿特丹标准”将卵巢的大小和形态(超声确定)纳入诊断标准。
早期阶段疾病的描述
1721年，意大利医学科学家、内科医生和博物学家瓦莱丽内里（Vallisneri）年描述了一位已婚不孕妇女，卵巢胀满，表面白色，如鸽子蛋一样大小。
1844年，奇洛（Chereau）和罗基坦斯基（Rokitansky）在报告中描述了卵巢纤维性和硬化性病变，这种病变具有退化特征，并伴有液化的卵泡。
1879年劳森·泰特（Tait L.）提出需要双侧卵巢切除术来治疗症状性卵巢囊性变性。卵巢的部分切除也很快被提出。
1897年，Bulius和Kretschmar首次描述了卵泡膜细胞增生症。
1902年，冯·卡尔登（von Kahlden）发表了一篇关于这些卵巢的病理学和临床意义的重要综述。
1915年，许多关于卵巢切除术的批评声音四起，约翰·麦克格林（John A. McGlinn）建议穿刺“那些位于表面上的囊肿”，而不是采取卵巢切除术。
1935年，斯坦（Stein）和莱文塔尔（Leventhal）提出了一组7位女性病例的共同特征：月经紊乱、多毛症和卵巢增大、多发小卵泡，斯坦和莱文塔尔被认为是多囊卵巢综合征(PCOS)的最早研究者，也是最早描述卵巢体积增大伴女性月经缺乏的人，他们建议使用卵巢楔形切除术。在手术干预后，所有7名患者都恢复了正常的月经周期，其中2人怀孕。而后期发现双侧卵巢楔形切除术后，近90%的妇女月经恢复，65%的妇女可怀孕。然而，随着使用克罗米芬柠檬酸盐、卵泡刺激素和尿源进行药物治疗，外科治疗变得不太常用。
PCOS的机制研究
PCOS被描述为明显的男性化和黄体化综合征。许多科学家试图解释表现为囊性卵巢的病因。
1910年，福格（Fogue）和马萨阿布（Massabuau）提出了三种潜在的机制：炎症、充血和营养不良。
斯坦和莱文塔尔在他们最初的报告中认为双侧囊性卵巢是激素刺激异常的结果，这一点后来得到了证实（Stein，1935）。
1938年，Plate指出女性雄激素的来源可能不仅仅是肾上腺，还有卵巢。
当PCOS雄激素的来源还在争议之中，科学家们在1953年已经建议使用糖皮质激素或外源性睾酮治疗硬化性囊性卵巢。
1958年，首次描述双侧囊性卵巢妇女尿液中黄体生成素（LH）和17-酮类固醇水平升高。黄体生成素（LH）和睾酮水平升高因此被认为是诊断PCOS的关键。随后，促性腺激素、黄体生成素/卵泡刺激素比率和雄激素的异常（1961）释放均被证实。最后，诊断PCOS时，促性腺激素浓度异常这一条件被拒绝。
在1961年，血浆睾酮水平测量的新方法应用之后不久，就证明了PCOS病妇女体内雄激素循环水平的增加。由于当时实验室检查在检测总睾酮水平方面的局限性，许多妇女符合PCOS的临床标准，但在实验室检测中没有证实激素分泌紊乱。垂体和性腺释放的激素分泌是脉冲性的，因此一天中的最大和最小浓度可能会有显著差异，而单一的测定可能会产生误导，尤其是女性雄激素非常低的情况下（相对于男性）。
研究人员努力寻找一种诊断工具，能取代以前曾用于诊断多囊卵巢的X光照相术或剖腹探查术。此时，难治性无排卵的外科治疗随着腹腔镜技术的复兴又有了新的发展。而生殖系统的超声检查是临床实践中的一大进步。这种方法的优点包括，无创性、可重复性、使用简单，并且在评估卵巢基质和卵巢卵泡方面有精确性，因此立即得到了重视。
1981年，斯旺森（Swanson）成为第一个用超声描述PCOS女性卵巢结构的人。超声技术的改进和在医学上的应用导致了新的多囊卵巢超声定义的出现，这一定义基于小窦状卵泡的形态和数量上。
1991年，福克斯（Fox）进行的一项研究，旨在比较经阴和经腹超声的使用，证明在多达30%受检女性中，通过腹壁进行检查时存在假阴性结果。
超声诊断的进展使得能够验证以往的超声标准。而有学者提出，卵巢间质面积与总面积之比似乎是PCOS诊断的最佳条件。而且近四分之一育龄女性在超声检查时出现多囊卵巢，但其中一半以上没有临床症状或体征。这些情况被称为“多囊卵巢”。现在，可在文献中找到类似的各种名称列表，如：多囊卵巢疾病、多囊卵巢综合征、功能性卵巢雄激素缺乏症、高雄激素血症、慢性无排卵、多囊卵巢综合征、卵巢代谢异常综合征、硬化性多囊卵巢综合征、多囊卵巢综合征。
多囊卵巢综合征的现代标准
NIH标准
直到20世纪90年代初，在美国国家卫生研究院(NIH)主办的PCOS会议上，正式的诊断标准才被提出，并在后来得到广泛应用。这一标准被称为“美国国立卫生研究院标准（NIH标准）”，此标准作为会议纪要发表，并在当时各种相关研究和临床实践中得到广泛认可。根据这一标准，PCOS被定义为原因不明的高雄激素血症无排卵。如果符合以下标准，可以在女性中诊断PCOS:
雄激素过多的症状(临床或生物化学)、
稀发排卵、
排除其他具有类似临床症状的疾病。
根据这一定义，PCOS仍然是排他性的诊断。
在建立起广泛认可的标准后，在这一领域的研究也迅猛增长，而许多研究的新发现也在推动这一标准的修改。
鹿特丹标准
2003年在荷兰鹿特丹举行的一次会议上，一个专家组（鹿特丹ESHRE/ASRM发起的PCOS共识工作组）制定了2004年标准，这是带有强制性的标准。随后发布的“鹿特丹标准”将超声确定的卵巢大小和形态纳入诊断标准，认为以下三个标准中至少有两个达到标准，并且排除后面所列的相关疾病后，才可以诊断PCOS:
稀发排卵或无排卵，
经临床或实验室检查证实的高雄激素血症，
超声中多囊卵巢的特征
需要排除其他以高雄激素血症为特征的病理性情况(如促肾上腺皮质激素依赖性或非依赖性皮质醇增多症、甲状腺疾病、经典和非经典形式的先天性肾上腺皮质增生、产生雄激素肾上腺肿瘤或卵巢肿瘤，以及排除药物的影响。
高雄激素血症的临床特征是：多毛症（根据Ferriman-Gallwey评分）、脂溢性皮肤病、雄激素性脱发，和以阴蒂过度肥大或声调降低为表现的男性化症状。睾酮、17-羟孕酮、皮质醇、性激素结合球蛋白、白蛋白和垂体激素(包括促甲状腺激素、催乳素)等检验可用于评估高雄激素血症。
超声标准是诊断性的（客观标准），如果在滤泡期使用经阴道超声进行，可见12个以上直径小于10mm的滤泡，或者卵巢体积增大值大于10ml。重要的是，这些损伤不一定是双侧的。
相对于NIH标准，鹿特丹的定义要宽泛得多，包括了更多的患者，特别是那些没有临床或生化高雄激素血症的患者，而在美国NIH的定义中，生化高雄激素血症是进行POCS诊断所必需的。鹿特丹标准被认为纳入更温和或更轻的表型，尤其是多囊卵巢和月经过少的组合。鹿特丹标准的批评者认为，雄激素过量患者的检查结果不应外扩展至正常雄激素者。这些较轻的表型可能导致治疗PCOS的临床检验被泛化，也可能因为标准降低而人为增加了PCOS在普通人群中的患病率。
雄激素过多协会的诊断
2006年，雄激素过多协会（AES）发表了一份立场声明（Positions statement: Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: An Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4237–4245.）---标准试图将雄激素过多症确定为与该综合征的其他症状相结合的必要诊断条件。将高雄激素血症作为必要条件的重点是排除那些症状较为温和的表型(即没有过多的雄激素、但伴有月经失调和典型的超声图像PCOS)，并且这是基于高雄激素血症倾向于与该综合征的生殖(即痤疮、多毛症和雄激素性脱发)和代谢症状(即胰岛素抵抗、血脂异常和心血管风险升高)相联系的证据。然而，协会还强调，要在医学、研究和患者治疗方面取得适当进展，就必须进一步界定PCOS的框架，因为PCOS不仅会导致月经紊乱、不孕、产科并发症和高雄激素血症，还会增加心血管疾病和生殖系统癌症的风险。
在此之后，更多的学会加入到PCOS的指南讨论中，比如2013年美国内分泌学会发布的指南，和2014年欧洲内分泌协会的立场声明。2018年，中华医学会内分泌学分会和妇产科分会分别发布了指南和专家共识。这也体现出PCOS的多学科管理特征。
国内PCOS的指南和共识见：
确定与不确定的延续
自从关于PCOS的第一篇文献问世以来，已经过去多年，但是PCOS的病因仍然令人费解。现在人们公认它是多因素的，部分是遗传因素，并且已经确定一些候选基因。
胰岛素抵抗在许多PCOS女性中一直被关注到，特别是在高雄激素血症的女性中，但目前它不包括在任何诊断标准中。
现在有明确的证据表明，与健康人群相比，PCOS患者的心血管疾病危险因素和糖脂代谢紊乱都有所增加。
另一个非常重要的观点是，治疗的基础是改变生活方式。由于主要的生化异常是胰岛素抵抗，二甲双胍可用于治疗。已经有许多关于使用胰岛素增敏剂的建议，不仅用于恢复排卵，而且用于促进体重减轻、抵消雄性激素症状、预防长期并发症、降低早孕丢失的风险、降低卵巢过度刺激综合征的风险，甚至改善体外受精治疗的结果。
改善PCOS诊断和治疗如GLP-1RA或SGLT2i改善代谢等仍在继续......
全文完，3800字
陈康 2019.10
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