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大约一百年前，Starling创造了hormone（激素）这个术语来描述secretin（分泌素），一种由小肠分泌到血流中刺激胰腺分泌的物质。在Croonian演讲中，Starling认为内分泌和神经系统是协调和控制器官功能的两种不同机制。因此，内分泌学在哺乳动物生理学学科中找到了自己的第一个位置；关于近代内分泌的历史，可见：
在接下来的数十年里，生物化学家、生理学家和临床研究者对从弥散的内分泌腺或其他器官分泌到血流中的肽和类固醇激素进行了表征。通过替代特定激素，甲状腺功能减退和糖尿病等疾病首次得到成功治疗。这些最初的发现和成就形成了内分泌学临床专业的基础。
在接下来的数年里，细胞生物学、分子生物学和遗传学的进展开始揭示内分泌腺疾病发病机制、激素分泌和作用的潜在机制。尽管这些进展将内分泌学纳入分子细胞生物学的框架内，但并未改变内分泌学的基本学科——协调和控制多器官和过程功能的信号传递。本文涉及学科的基本观点和原理，用于支持临床医生、生理学家、生物化学家、细胞生物学家和遗传学家理解内分泌系统的各种方法。
WE14 l 2020 l 01
内分泌学原理
编译：陈康
目录：
进化视角
内分泌腺体
激素在血液中的转运
作为活动参与者的目标细胞
激素分泌控制
激素测定
内分泌疾病
激素的诊断和治疗用途
未来展望
要点
内分泌学是一门独特的科学和医学学科，专注于激素，采用多学科方法来理解正常和病理激素的产生和作用，以及与激素信号异常相关的疾病。
内分泌和旁分泌系统在重要方面存在差异，这说明了对这些独特的细胞信号策略的进化压力。
分化的激素分泌细胞能够高效合成激素并以受调控的方式分泌激素。
血流中的激素通常与结合蛋白相关联，以提高其溶解度，保护其免受降解和肾脏排泄，并调节其在细胞外空间的稳定性。
激素或者作用于靶细胞质膜上的受体，或者进入细胞与细胞内受体结合。在任何一种情况下，靶细胞都不是信号的被动接受者，而是在调节激素反应中起关键作用。
激素分泌的控制涉及来自多个远处靶的整合输入、神经系统输入以及局部旁分泌和自分泌因子，所有这些都会导致昼夜节律分泌、脉冲分泌、稳态刺激驱动的分泌或导致一生中长期变化的刺激的复杂模式。
内分泌疾病分为激素分泌过多或过少、组织对激素的反应改变或内分泌组织引起的肿瘤等大类。
激素，以及设计为与激素受体相互作用的合成分子，用于诊断和治疗疾病。
进化视角
激素的广义定义是分泌到血流中的化学信号，通常以调节方式作用于远处组织。激素信号传导是细胞间信号传导一般过程的一个特例。即使是单细胞生物，如面包酵母、酿酒酵母，也分泌短肽交配因子，作用于其他酵母细胞的受体，引发两种细胞之间的交配。这些受体类似于普遍存在的七种跨膜哺乳动物受体家族，对不同的配体如光子和糖蛋白激素作出反应。由于这些酵母受体与哺乳动物受体一样会触发异源三聚体G蛋白的激活，因此这种保守的信号通路可能存在于酵母和人类的共同祖先中。
从一个细胞到相邻细胞的信号，称为旁分泌信号，通常使用与激素信号相同的分子途径。例如，sevenless受体通过响应来自邻近细胞的膜锚定信号，控制果蝇眼视网膜细胞的分化。Sevenless是一种跨膜受体，具有细胞内酪氨酸激酶结构域，与胰岛素受体酪氨酸激酶等激素受体的信号传递非常相似。
由于旁分泌因子和激素可以共享信号机制，因此毫不奇怪，在某些情况下，激素可以充当旁分泌因子。例如：
睾酮分泌到血流中，但也在睾丸中局部发挥作用，以控制精子发生。
胰岛素样生长因子1 (IGF1)是一种从肝脏和其他组织分泌到血流中的多肽激素，但也是大多数组织局部产生的控制细胞增殖的旁分泌因子。
此外，一种受体可介导甲状旁腺激素(PTH)等激素和甲状旁腺激素相关蛋白等旁分泌因子的作用。
在某些情况下，“激素”的旁分泌作用表现出与激素功能完全无关的功能。例如，巨噬细胞合成活性形式的维生素D，1，25-二羟基维生素D3 (1，25[OH]2D3)，然后可与同一细胞中的维生素D受体结合并刺激抗菌肽的产生【Science. 2006;311:1770–1773】。此实例说明，负责激活25-羟基维生素D的维生素D 1α-羟化酶(P45027B1)是在其中其功能与1，25(OH)2D3激素的钙稳态作用无关的组织中合成的。
靶细胞对来自血流(激素)或邻近细胞(旁分泌因子)的信号做出类似的反应；细胞反应机制不区分激素信号的起源位点。然而，激素和旁分泌信号使用的共有最终共同通路不应掩盖激素和旁分泌信号系统之间的重要差异(图1.1)。激素合成发生在专门为其产生而设计的特殊细胞中，然后激素在血流中流动，并以有效浓度扩散到组织中。因此，相对于作用于特定局部位置的旁分泌因子所需的量，激素必须以更大的量产生以充当激素。激素必须能够在从生产场所到远处作用场所的运输过程中行进并受到保护以免降解。因此，例如，亲脂性激素与可溶性蛋白质结合，使其以相对高的浓度在血液的水介质中行进。激素通过细胞外空间扩散的能力意味着当激素的腺体分泌停止时，靶位点的局部激素浓度将迅速降低。由于激素会迅速扩散到整个细胞外液中，因此激素代谢可在肝脏和肾脏等特殊器官中发生，其方式决定了其他组织中的有效激素浓度。
图1.1 内分泌和旁分泌信号通路决定因素的比较。
旁分泌因子有相当不同的约束形式。旁分泌信号不会传播很远；因此，旁分泌因子的特定起源位点决定了它将在何处起作用并为该作用提供特异性。当旁分泌因子骨形态发生蛋白4 (BMP4)由发育中肾的细胞分泌时，BMP4调节肾细胞的分化；当骨中的细胞分泌相同的因子BMP4时，其调节骨形成。因此，BMP4的起源位点决定了其生理作用。相比之下，由于激素分泌到血流中，它们的起源部位往往与其功能脱节。例如，与BMP4一样，甲状腺激素在许多组织中发挥作用，但颈部腺体中甲状腺激素的来源部位与该激素的作用部位在功能上并不相关。
由于旁分泌因子作用的特异性如此依赖于其确切的起源位点，因此已进化出复杂的机制来调节和限制旁分泌因子的扩散。例如，hedgehog家族的旁分泌因子与胆固醇共价结合，以抑制这些分子在细胞外环境中的扩散。大多数旁分泌因子与阻断其作用并控制其扩散的结合蛋白相互作用。例如，chordin、noggin和许多其他独特的蛋白质与BMP家族的不同成员结合，以调节其作用。然后tolloid等蛋白酶破坏特定位点的结合蛋白，释放BMPs，使其能够作用于适当的靶细胞。
因此，激素和旁分泌因子有几种不同的策略来调节生物合成、作用位点、转运和代谢。这些不同的策略可能部分解释了为什么IGF1等激素与其近亲分子胰岛素不同，具有多种结合蛋白来控制其在组织中的作用。IGF1作为激素和旁分泌因子表现出双重作用。推测IGF1的作用需要一个复杂的结合蛋白装置来实现适当的激素信号传导。
所有主要的激素信号传导程序--G蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、丝氨酸/苏氨酸激酶受体、离子通道、细胞因子受体、核受体——也可由旁分泌因子使用。相比之下，一些旁分泌信号程序仅由旁分泌因子使用，而不由激素使用。例如，Notch受体对基于膜的配体产生反应，以控制细胞命运，但没有已知的血源性配体使用Notch型信号。也许Notch使用的复杂细胞内策略(涉及受体的切割和随后受体细胞质部分的核作用)太不灵活，无法达到激素的目的。
对多种细菌物种、酿酒酵母、果蝇、秀丽隐杆线虫、植物拟南芥、人类和许多其他物种的完整基因组进行分析，可以全面了解各种生命形式所使用的信号机制。酿酒酵母（S. cerevisiae）使用G蛋白偶联受体；然而，这种生物体缺乏在胰岛素信号通路中使用的酪氨酸激酶和类似于雌激素/甲状腺受体家族的核受体。相比之下，蠕虫和苍蝇与人类共同使用这些信号通路中的每一个，尽管每个通路中的基因数量有很大差异。例如，果蝇基因组编码21种核受体，秀丽隐杆线虫基因组编码约284种，人类基因组编码48种这样的受体。这些模式表明，古代多细胞动物必须已经建立了信号系统，这是我们所知的哺乳动物内分泌系统的基础。
对内分泌系统和新生理生物学的理解正不断扩大。甚至在人类基因组测序之前，序列分析就已经表明，在哺乳动物基因组中发现了许多受体基因，但这些基因的配体或功能尚不清楚。对这些“孤儿”受体的分析拓宽了目前对激素信号传导的理解。例如，肝脏X受体(LXR)就是在寻找未知推定核受体时发现的一种孤儿受体。随后的实验发现胆固醇的氧化衍生物是LXR的配体，后者调节参与胆固醇和脂肪酸代谢的基因【Science.2001;294:1866–1870】。LXR和许多其他类似的例子，提出了一个问题，即什么是激素。激素的经典观点是，它们在弥散的腺体中合成，除激活细胞膜或细胞核中的受体之外，没有其他功能。相反，胆固醇在细胞中转化为氧化衍生物，激活LXR受体，使用激素策略来调节自身代谢。其他孤儿核受体对胆汁酸和脂肪酸等配体也有类似的反应。这些“激素”具有与其信号特性完全不同的重要代谢作用，尽管激素样信号允许调节代谢功能。钙敏感受体就是G蛋白偶联受体家族中一个对非经典配体离子钙产生应答的例子。钙从骨、肾和肠释放到血流中，作用于甲状旁腺细胞、肾小管细胞和其他细胞上的钙敏感受体，协调细胞对钙的反应。因此，许多重要的代谢因子具有激素特性，作为复杂生物体内调节策略的一部分。对这些新代谢因子的更广泛理解正在导致治疗或预防人类疾病的新治疗方法。
内分泌腺体
激素形成可能发生在内分泌腺(特定细胞的局部集合)或具有额外作用的细胞中。许多蛋白质激素，如生长激素(GH)、PTH、催乳素(PRL)、胰岛素和胰高血糖素，都是通过所有细胞共有的标准蛋白质合成机制在特定细胞中产生的。这些分泌细胞含有专门的分泌颗粒，旨在储存大量激素并根据特定信号释放激素。在这些腺体和特殊细胞中产生的激素被认为是典型的内分泌系统。小激素分子的形成始于通常发现的前体，通常在特定腺体如肾上腺、性腺或甲状腺中。就类固醇激素而言，前体是胆固醇，其通过各种基于细胞色素P450的羟基化和碳-碳键断裂以及特定的氧化还原酶进行修饰，形成糖皮质激素、雄激素、雌激素及其生物活性衍生物。
然而，并不是所有的激素都是在专用和专门的内分泌腺中形成的；脂肪、肠内分泌和其它系统现在也被认为是复杂的内分泌系统。因此，随着新型肽类、氨基酸类或甾体类分子及其调节功能的发现，内分泌和代谢领域近年来得到了极大的拓展。例如，调节食欲和能量消耗的蛋白质激素瘦素在脂肪细胞中形成，向中枢神经系统提供反映生物体营养状态的特异性信号。肠内分泌系统由独特的激素系统组成，其中调节对经口营养物的代谢和其他反应的肽激素由分散于整个肠上皮的特异性内分泌细胞产生和分泌。胆固醇衍生物7-脱氢胆固醇是维生素D3的前体，在皮肤角质形成细胞中通过光化学反应转化为维生素D3前体。
甲状腺激素的合成通过一种独特的途径进行。甲状腺细胞合成660，000-kDa同型二聚体甲状腺球蛋白，然后在特定酪氨酸处碘化。一些碘酪氨酸酶促结合，在甲状腺球蛋白中形成碘甲状腺氨酸分子，然后储存在甲状腺滤泡腔中。要使酪氨酸碘化发生，甲状腺细胞必须从血液中浓缩出痕量的碘化物，并通过特定的过氧化物酶将其氧化。甲状腺球蛋白释放甲状腺素(T4)需要相同细胞的吞噬和组织蛋白酶催化消化。
激素是根据各种调节系统产生的生化信号合成的。这些系统中有许多对激素产品的作用具有特异性；例如，PTH合成受离子钙浓度调节，胰岛素合成受葡萄糖浓度调节。对于性腺、肾上腺和甲状腺激素等其他激素，激素合成的控制是通过下丘脑-垂体轴的稳态功能实现的。下丘脑和垂体中的细胞监测循环激素浓度并分泌营养激素/促激素，这些激素激活激素合成和释放的特定途径。典型的例子有GH、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)。
这些促激素增加激素合成和分泌的速率，并且它们可以诱导靶细胞分裂，从而引起各种靶腺的增大。例如，生活在世界缺碘地区的甲状腺功能减退个体，TSH分泌会导致甲状腺细胞明显增生。在这些区域，甲状腺可能是其正常大小的20-50倍。皮质醇形成遗传缺陷的患者会出现肾上腺增生。肾功能不全或钙吸收不良的患者会出现甲状旁腺细胞肥大和增生，由对低钙血症应激的内在反应引发。
激素释放到血流中时可能是完全活性的(如GH或胰岛素)，也可能需要在特定细胞中激活才能产生生物效应。这些激活步骤通常受到高度调控。例如，甲状腺细胞释放的T4是一种前激素，必须经过特异性脱碘才能形成活性3，5，3 '-三碘甲腺原氨酸(T3)。这种脱碘反应可发生于靶组织，如中枢神经系统；在促甲状腺激素中，其中T3提供TSH产生的反馈调节；或在肝和肾细胞中，从这些细胞释放到循环中以被所有组织摄取。类似的由5α-还原酶催化的分泌后激活步骤导致靶组织（包括男性泌尿生殖道、前列腺、生殖器皮肤和肝脏）中睾酮的组织特异性激活为双氢睾酮。维生素D在肝脏中25位和肾脏中1位发生羟基化。必须发生两次羟基化才能产生活性激素1，25-二羟基维生素D。PTH和低磷酸盐血症刺激1α-羟化酶而非25-羟化酶的活性，但钙、1，25-二羟基维生素D和成纤维细胞生长因子23 (FGF23)抑制该活性。
大多数激素按需要以每日、每小时或每分钟一次的方式合成，储存量最少，但也有显著的例外情况。一个是甲状腺，它含有足够维持2个月的储存激素。这种储存允许甲状腺激素的持续供应，尽管碘的可用性存在显著差异。然而，如果碘缺乏症延长，正常的T4储库可能会枯竭。
前面举例说明的反馈信号系统支持几乎所有内分泌系统的激素稳态特征。调控可能包括中枢神经系统或腺细胞中的局部信号识别机制，如甲状旁腺细胞的钙敏感受体。腺体或中枢调节系统功能障碍导致的激素稳态破坏具有临床和实验室后果。识别和纠正这些系统的紊乱是临床内分泌学的精髓。
激素在血液中的转运
蛋白质激素和一些小分子，如儿茶酚胺，是水溶性的，容易通过循环系统转运。其他激素几乎不溶于水(如类固醇和甲状腺激素)，其分布存在特殊问题。这些分子与50-kDa至60-kDa载体血浆糖蛋白如甲状腺素结合球蛋白(TBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)和皮质类固醇结合球蛋白(CBG)紧密结合，或与大量白蛋白弱结合。配体-蛋白质复合物充当激素库，确保水不溶性配体无处不在的分布，并保护小分子免受快速失活或在尿液或胆汁中排泄。与蛋白质结合的激素与含水血浆中通常极少量的激素平衡存在，循环激素的“游离”部分可被靶细胞吸收。例如，如果将示踪甲状腺激素以无蛋白溶液形式注射到门静脉中，它会与肝血窦周围的肝细胞结合。使用含蛋白溶液重复相同实验时，示踪激素在整个肝小叶中均匀分布【Endocrinology. 1987;120:1742–1749】。尽管一些结合蛋白对其各自的配体具有很高的亲和力，但某种特定的蛋白可能不是激素分布所必需的。例如，在先天性TBG缺乏症患者中，其他蛋白质——甲状腺素运载蛋白(TTR)和白蛋白——也包含其作用。由于这些次级甲状腺激素转运蛋白的亲和力比TBG蛋白低几个数量级，下丘脑-垂体反馈系统有可能在低得多的总激素浓度下将游离甲状腺激素维持在正常范围内。TBG缺乏症患者体内的游离激素浓度正常，这一事实表明下丘脑-垂体轴保护着游离的活性激素【Endocr Rev. 1989;10:232–274】。
基因靶向技术的可用性允许对激素结合蛋白的生理作用进行特异性评估。例如，产生了靶向灭活维生素D结合蛋白(DBP)的小鼠【J ClinInvest. 1999;103:239–251】。尽管没有DBP会显著降低维生素D的循环浓度，但小鼠在其他方面是正常的。然而，由于这种甾醇的储存量减少，他们对维生素D缺乏饮食的敏感性增加。此外，DBP的缺乏通过加速25-羟基维生素D的肝摄取而显著缩短了其半衰期，使小鼠对维生素D中毒的敏感性降低。
蛋白质激素和一些小配体(如儿茶酚胺)通过与细胞表面受体相互作用而发挥作用。其他激素，如类固醇和甲状腺激素，必须进入细胞与胞质或核受体结合。过去，人们认为激素的许多跨膜转运是被动的。现在的证据表明，特定的转运蛋白参与细胞摄取甲状腺和一些类固醇激素，提供了另一种机制【J Clin Invest. 2014;124:1987–1999】，以调节激素的分布至其作用地点。在缺乏巨蛋白(一种低密度脂蛋白(LDL)受体家族中的大细胞表面蛋白)的小鼠中进行的研究表明，与SHBG结合的雌激素和睾酮利用巨蛋白进入外周组织，同时仍与SHBG结合【Cell.2005;122:751–762】。在这种情况下，进入细胞的活性部分是与SHBG结合的激素，而不是“游离”激素。尚不清楚“游离激素”假说的这一明显例外出现的频率。
MicroRNA(miRNAs)最近也被证明可以引发远程代谢作用。例如，来自脂肪组织的外泌体miRNA可调节远端组织基因表达、葡萄糖耐量和循环成纤维细胞生长因子21 (FGF21)水平。因此，微小核糖核酸可能起循环脂肪因子的作用【Nature. 2017;542:450–455】。其他小脂质信号分子正在被发现，特别是它们在激活或抑制以前被称为孤儿受体中的作用。
作为活性参与者的目标细胞
激素通过以高特异性结合受体蛋白来决定细胞靶作用。外周细胞是否具有激素反应性，在很大程度上取决于特异性和选择性激素受体以及下游信号通路分子的存在和功能。因此，受体表达和激素信号激活的细胞内效应子途径是决定哪些细胞会应答以及如何应答的关键因素。受体蛋白可能定位于细胞膜、细胞质或细胞核。广义上，多肽激素受体与细胞膜相关，但类固醇激素选择性结合可溶性细胞内蛋白(图1.2)。
图1.2 细胞表面和细胞内受体介导的激素信号通路
膜相关受体蛋白通常由识别和结合配体的细胞外序列、跨膜锚定疏水序列和启动细胞内信号传导的细胞内序列组成。细胞内信号传导是通过细胞内信号传导分子(如信号转导子和转录激活子[STAT/ signal transducers and activators of transcription]蛋白)的共价修饰和激活来介导的，或通过激活异三聚体G蛋白产生小分子第二信使(如环磷酸腺苷)来介导的。这些G蛋白的亚基(α亚基、β亚基和γ亚基)激活或抑制产生第二信使的效应酶和离子通道。这些受体中的一部分(例如生长抑素受体)实际上可能表现出较低的组成型活性，并且已显示出在不存在添加配体的情况下发出信号。
一些生长因子和激素受体(如胰岛素的)表现作为固有酪氨酸激酶或激活细胞内蛋白酪氨酸激酶。配体激活可能导致受体二聚化(如GH)或异二聚化(如白细胞介素6)，随后激活细胞内磷酸化级联。这些被激活的蛋白质最终决定了特定核基因的表达。
每个细胞表达的受体数量及其反应都受到调控，从而为激素作用提供进一步的控制水平。几种机制解释了受体功能改变。受体内吞导致细胞表面受体内化；激素-受体复合物随后解离，导致激素信号的消除。然后，受体转运可能导致再循环回到细胞表面(例如，对于胰岛素受体)，或者内化的受体可能经历溶酶体降解。由受体激活触发的这两种机制都有效地导致受体的激素信号下调受损。激素信号通路也可能被受体脱敏下调(如肾上腺素)；配体介导的受体磷酸化导致受体的可逆失活。脱敏机制可由受体的配体(同源脱敏)或另一种信号(异源脱敏)激活，从而在配体持续存在的情况下减弱受体信号。受体功能也可能受到特定磷酸酶(如Src同源性磷酸酶[SHP/ Src homology phosphatase])作用或信号级联的细胞内负调控(如细胞因子信号传导抑制剂[SOCS/ suppressor of cytokinesignaling]蛋白抑制Janus激酶/信号转导子和转录激活子[JAK-STAT]信号传导)的限制。某些配体-受体复合物也可能易位至细胞核。
受体结构的突变也可以决定激素的作用。即使在没有配体的情况下，激活突变(如TSH受体)也可能导致内分泌器官功能亢进，从而诱导组成型受体激活。相反，受体失活突变可能导致内分泌功能减退(如睾酮或加压素受体)。这些综合征特征明确(表1.1)，在后续章节中有详细描述。
表1.1 G蛋白偶联受体突变引起的疾病
受体信号通路的功能多样性导致细胞内通路重叠或冗余。例如，GH、PRL和细胞因子均激活JAK-STAT信号，而这些刺激的远端效应明显不同。因此，尽管存在共同的上游信号通路，激素仍可引发高度特异性的细胞效应。组织型或细胞型遗传程序或细胞表面的受体-受体相互作用(例如，多巴胺D2与生长抑素受体的异源寡聚化，或胰岛素与IGF1受体的异源寡聚化)也可能赋予对激素的特异性细胞反应，并提供相加的细胞效应【Science. 2000;288:154–157】。此外，效应蛋白的表达在特定的细胞中可能不同，以调节激素反应。例如，导致胰岛素介导的葡萄糖摄取的葡萄糖转运蛋白-4蛋白在肌肉、肝脏和脂肪组织中表达最丰富，使这些组织成为胰岛素介导的葡萄糖处置的最敏感组织。
核受体调节的最后一个机制是通过细胞内酶进行受体前调节，这些酶将循环分子转化为或多或少强效的激素。除了前面描述的T4和睾酮的激活之外，在一些细胞中发生选择性激素失活。在远端肾单位，酶11β-羟基类固醇脱氢酶2型将盐皮质激素受体配体皮质醇转化为非活性皮质醇，从而阻止受体活化。这种机制允许醛固酮(不是酶的底物)调节肾脏中盐皮质激素的活性，尽管循环醛固酮的浓度比皮质醇的浓度低1000倍。
激素分泌的控制
解剖学上不同的内分泌腺由合成、储存和分泌激素的高分化细胞组成。循环激素浓度是腺体分泌模式和激素清除率的函数（受二者的影响）。激素分泌受到严格调节，以达到最有利于引发适当靶组织反应的循环水平。例如，纵向骨生长是由循环GH精心调节的水平启动和维持的，但轻度GH分泌过多会导致巨人症，而GH缺乏会导致生长迟缓。环境循环激素浓度不均匀，分泌模式决定适当的生理功能。因此，胰岛素分泌发生在营养素和其他信号引发的短脉冲；促性腺激素分泌是间歇性的，由下丘脑脉冲发生器决定；并且PRL分泌似乎是相对连续的，在哺乳期间引发分泌峰。
激素分泌也遵循节律模式。昼夜节律作为对环境信号的适应性反应，由昼夜节律计时机制控制【Annu Rev Med. 1997;48:253–266】。光是调节内源性时钟的主要环境线索。视黄质下丘脑束携带位于下丘脑视交叉上核内的昼夜脉冲发生器。这些信号支持睡眠-觉醒周期的计时机制，并决定激素分泌和作用的模式。昼夜节律计时紊乱会导致激素功能障碍，也可能反映了确定周期（entrainment）或脉冲发生器损伤。例如，下丘脑或垂体受损导致的成人GH缺乏症与24小时综合瘦素浓度升高和瘦素搏动性降低有关，但瘦素的昼夜节律得以保持。生长激素替代治疗恢复了瘦素的脉动性，促进了体脂质量减少【J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3499–3506】。睡眠是调节激素脉动性的重要线索。约70%的总GH分泌发生在慢波睡眠期间，年龄增长与慢波睡眠下降及伴随的GH下降和皮质醇分泌上升有关【JAMA. 2000;284:861–868】。大多数垂体激素以昼夜(昼夜)节律分泌，最典型的例子是上午9点前ACTH峰值，而卵巢类固醇遵循28天月经节律。间歇性节律紊乱通常是内分泌功能障碍的标志。例如，昼夜ACTH分泌节律丧失伴午夜皮质醇水平升高是库欣病的一个特征。
激素分泌是由多种特定的生化和神经信号诱导的。这些刺激的整合导致激素的净时间和定量分泌(图1.3)。下丘脑激素(生长激素释放激素[GHRH]、生长抑素)、外周激素(IGF1、性激素、甲状腺激素)、营养素、肾上腺素能通路、应激及其他神经肽等诱发的信号均汇聚于生长激素细胞，形成GH分泌的最终模式和数量。相互作用的网络允许环境信号的动态适应和变化。这些调节系统涉及下丘脑、垂体和靶内分泌腺，以及脂肪细胞和淋巴细胞。外周炎症和应激引发与神经内分泌系统交界的细胞因子信号，导致下丘脑-垂体轴激活。甲状旁腺和胰腺分泌细胞不受下丘脑的严格控制，但其功能受其引发的远端效应的严格调节。例如，当血清钙水平下降时诱导PTH分泌，持续PTH分泌的信号被升高的钙水平消除，而胰岛素分泌在血糖升高时诱导，但在葡萄糖浓度下降时被抑制。
图1.3 外周反馈机制和
百万倍放大级联激素信号
几个层次的控制，形成最终的总体腺体分泌。首先，中枢神经系统信号包括传入刺激、神经肽、应激等，是下丘脑激素和神经肽合成与分泌的信号(图1.4)。四种下丘脑释放激素(GHRH、促肾上腺皮质激素释放激素[CRH]、促甲状腺素释放激素[TRH]和促性腺激素释放激素[GnRH])穿过下丘脑门静脉血管，并结合各自的跨膜营养激素/促激素分泌细胞受体。这些不同的细胞分别表达GH、ACTH、TSH和促性腺激素。相反，下丘脑生长抑素和多巴胺分别抑制GH或PRL和TSH的分泌。促激素维持内分泌器官的结构和功能完整性，包括甲状腺、肾上腺和性腺。反过来，靶激素作为其各自促激素的强大负反馈调节因子，通常也抑制下丘脑释放激素的分泌。在某些情况下(如青春期)，外周性激素类固醇可正向诱导下丘脑-垂体-靶腺轴。例如，LH会诱导卵巢雌激素分泌，后者会积极反馈以诱导进一步的LH释放。垂体激素本身在一个短的反馈回路中，也调节各自的下丘脑控制激素。下丘脑释放激素以纳克量级分泌，半衰期短至几分钟。垂体前叶激素的产生量为微克量级，半衰期较长，但外周激素的产生量每天可达毫克量级，半衰期更长。
图1.4 三级控制调节垂体前叶激素分泌的模型
进一步的分泌控制发生在腺体本身。腺内旁分泌或自分泌生长肽用于自动调节垂体激素分泌，例如表皮生长因子(EGF)控制PRL或IGF1控制GH分泌。内分泌细胞内的分子也可能为细胞内反馈环服务。例如，由与gp130连接的细胞因子诱导的促肾上腺皮质激素SOCS-3可消除配体诱导的JAK-STAT级联反应，阻断阿片样物质前体(POMC)转录和ACTH分泌。ACTH分泌的这种快速开关调节为内分泌对环境信号变化的反应提供了可塑性，并用于维持稳态完整性【J Clin Invest. 2001;108:1563–1566】。
除下丘脑化学信号转导介导的中枢神经系统-神经内分泌交互外，中枢神经系统还直接控制多种激素分泌过程。垂体后叶激素分泌表现为直接传出神经延伸。节后交感神经还调节肾素、胰岛素和胰高血糖素分泌的快速变化，而节前交感神经向肾上腺髓质细胞发出信号，引发肾上腺素释放。
激素测定
内分泌功能可通过检测基础循环激素、诱发或抑制激素或激素结合蛋白的水平来评估。或者，可以评估激素功能。当下丘脑-垂体轴与靶腺之间存在反馈环路时，垂体促激素(如TSH或ACTH)的循环水平通常分别是甲状腺或肾上腺皮质功能缺陷或过度的灵敏指标。激素检测时机的有意义策略因系统而异。在某些情况下，可以在随机采集的血清样本中测量循环激素浓度。当对空腹、环境应激、年龄和性别进行标准化检测时，只有在水平没有明显波动时，才反映真实的激素浓度。例如，可以在空腹早晨血清样本中准确评估甲状腺激素、PRL和IGF1水平。另一方面，当激素分泌明显呈间歇性时，可能需要在规定的时间过程中采集定时样本，以反映激素的生物利用度。因此，清晨和深夜测量皮质醇是最合适的。GH测量的24小时采样(每2、10或20分钟采集一次)成本高昂且繁琐，但可能产生有价值的诊断信息。随机取样也可能反映分泌峰值或最低点，因此混淆了对结果的充分解释。
一般而言，可尝试通过识别的刺激诱发激素分泌来确认腺体功能衰竭。垂体激素储备的检测可通过注射适当的下丘脑释放激素来完成。注射促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)等促激素会引起特异性靶腺激素分泌。药理学刺激(例如，用于诱导PRL分泌的甲氧氯普胺)也可能是有用的激素储备试验。相反，抑制腺体功能可最好地诊断激素分泌过多。在标准葡萄糖负荷后未能适当抑制GH水平意味着GH分泌过多。低血糖期间未能抑制胰岛素分泌表明胰岛素分泌不当，应提示寻找原因，如分泌胰岛素的肿瘤。
放射免疫分析使用能唯一识别激素或激素片段的高度特异性抗体来定量激素水平。酶联免疫吸附试验(ELISAs)使用酶结合抗体，酶活性反映激素浓度。免疫测定法使用两种针对多肽激素不同表位的抗体:一种是将激素分离到固体支持物上的“捕获”抗体，一种是与信号产生分子如吖啶酯（acridinium ester）或酶偶联的“信号”抗体。这些敏感技术允许对生理激素浓度进行超灵敏测量。在放射性受体分析中，激素特异性受体可用于代替抗体。然而，所有基于抗体的分析都可能出现伪影/误差，尤其是当分析结果与临床表现不一致时，应牢记这一点。
内分泌疾病
内分泌疾病分为四大类:
激素分泌过多，
激素分泌不足，
组织对激素的反应改变，
内分泌腺肿瘤。
另一个非典型的第五类，例如一种甲状腺功能减退，其中肿瘤中激素失活酶的过度表达导致甲状腺激素缺乏。激素失活不足(不能失活)的其他疾病包括表观盐皮质激素过量、维生素D 24-羟化酶缺乏和X连锁低磷血症性佝偻病(PHEX缺乏)。
激素过度生产
由于导致激素合成或释放异常调节的遗传异常，激素分泌偶尔会增加。例如，在糖皮质激素可治性醛固酮增多症中，异常染色体交叉事件会产生一个融合基因，该基因编码一种在ACTH调节的11β-羟化酶启动子控制下具有醛固酮合酶活性的蛋白。更常见的是，激素分泌过多的疾病与激素分泌细胞总数的增加有关。例如，Graves病相关的甲状腺功能亢进症(其中抗体模拟TSH并激活甲状腺细胞上的TSH受体)会伴有甲状腺细胞增殖的显著增加以及各甲状腺细胞合成和释放甲状腺激素的增加。在此实例中，甲状腺细胞数量的增加代表甲状腺细胞的多克隆扩增，其中大量甲状腺细胞响应于异常刺激而增殖。然而，大多数内分泌肿瘤不是多克隆扩增，而是单个突变细胞的单克隆扩增。例如，垂体和甲状旁腺肿瘤通常为单克隆扩增，其中多种肿瘤抑制基因和原癌基因发生体细胞突变。这些突变导致突变细胞的增殖或存活增加。有时这种增殖与每个肿瘤细胞的激素分泌异常有关。例如，生长激素中的突变Gsα蛋白可导致细胞增殖增加和每个肿瘤细胞GH分泌增加。
激素分泌不足
激素分泌不足可由多种过程引起，从颈部手术中甲状旁腺的手术切除到肾上腺的结核性破坏，再到血色素沉着症胰岛的胰腺β细胞中的铁沉积等等。激素生成细胞破坏的常见原因是自身免疫。1型糖尿病中β细胞的自身免疫破坏或慢性淋巴细胞性(桥本)甲状腺炎中甲状腺细胞的自身免疫破坏是内分泌学家治疗的两种最常见疾病。最近，已证明通过胰岛向淋巴组织的胞吐作用使胰岛素片段直接通过可在小鼠中引发自身免疫性糖尿病【Pancreatic islets com-municate with lymphoid tissues via exocytosisof insulin peptides. Nature. 2018;560:107–111】。多种遗传异常也可导致激素产生减少。这些疾病可由激素产生细胞的异常发育(例如，由KAL基因突变引起的促性腺激素分泌不足性性腺功能减退)、由激素的异常合成(例如，GH基因的缺失)或由激素分泌的异常调节(例如，与甲状旁腺细胞的钙敏感受体的激活突变相关的甲状旁腺功能减退)引起。药物是导致内分泌腺功能障碍的重要原因，导致多种内分泌疾病的免疫检查点抑制剂就是例证。
对激素的组织反应改变
对激素的抗性可由多种遗传失调引起。例如，Laron侏儒症的GH受体突变和1A型假性甲状旁腺功能减退症低钙血症的Gsα基因突变。肌肉和肝脏中的胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心原因，其起源复杂，由许多基因的遗传变异以及理论上可逆的生理应激所致。2型糖尿病也是一种疾病的例子，在该疾病中，来自其他器官的信号（如来自脂肪细胞的信号）使终末器官的不敏感性恶化。在其他疾病中，激素作用的靶器官更直接地显示功能异常，如肾衰竭时发生的PTH耐药性。
终末器官功能增强可由信号接收和传播中的突变引起。例如，TSH、LH和PTH受体的激活突变可导致甲状腺细胞、睾丸间质细胞和成骨细胞的活性增加，即使在缺乏配体的情况下也可如此。同样，在McCune-Albright综合征中，Gsα蛋白的激活突变可导致性早熟、甲状腺功能亢进和肢端肥大症。
内分泌腺体肿瘤
内分泌腺肿瘤常可导致激素分泌过多。一些内分泌腺肿瘤产生很少(如果有的话)激素，但通过局部压迫症状或转移扩散导致疾病。例子包括所谓的无功能垂体肿瘤，通常为良性，但由于邻近结构受压可引起各种症状，以及甲状腺癌，可转移而不引起甲状腺功能亢进。
激素过度失活或破坏
尽管大多数对内分泌系统重要的酶会激活促激素或前体蛋白，但也有一些酶的功能是以生理调节的方式使激素失活。一个例子是3型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D3)，它通过从碘甲腺原氨酸中除去一个内环碘原子，阻断其核受体结合，从而使T3和T4失活。婴儿大型肝血管瘤表达高D3水平，导致“消耗性甲状腺功能减退”，因为甲状腺激素失活的速度比产生的速度快【N Engl J Med. 2000;343:185–189；Endocr Rev.2002;23:38–89.】。此外，其他肿瘤中也可能由酪氨酸激酶抑制剂诱导D3。理论上，其他激素的加速破坏可能发生于类似的过程，但尚未确定。
激素的诊断和治疗用途
一般而言，激素在药理学上用于替代或抑制作用。激素也可用于诊断性刺激效应(如下丘脑激素)，以诱发靶器官反应或通过抑制激素分泌过多(如T3)来诊断内分泌机能亢进。因遗传或获得性原因导致的内分泌腺功能消融，可通过激素替代治疗恢复。甲状腺激素和一些类固醇可口服替代，而肽类激素和类似物(如胰岛素、PTH、GH)可胃肠外给药或通过粘膜吸收(吸入型胰岛素、鼻内去氨加压素)。胃肠道吸收和首过动力学决定口服激素的剂量和有效性。生理性替代既可达到适当的激素水平(如甲状腺)，又可达到近似的激素分泌模式(如通过泵间歇性输送GnRH)。激素也可用于治疗与腺功能亢进相关的疾病。生长抑素受体配体的长效贮库制剂可抑制肢端肥大症中的GH高分泌和胰腺和小肠神经内分泌肿瘤中引起腹泻的介质的高分泌。雌激素受体拮抗剂(如他莫昔芬)可用于某些乳腺癌患者，而GnRH类似物可下调促性腺激素轴，使前列腺癌患者受益。
目前正在临床上开发受体特异性激素配体的新制剂(例如，雌激素激动剂/拮抗剂、生长抑素受体亚型特异性配体或过氧化物酶体增殖物激活受体α[PPARα]配体)，从而产生更具选择性的治疗靶向。激素注射方式(如PTH)也可能决定治疗的特异性和疗效。改进的激素递送系统，包括计算机化微型泵、鼻内喷雾剂(如去氨加压素)、肺吸入器、长效肌内注射和口服生物可利用肽制剂，也将提高患者依从性并改善给药便利性。目前正在积极研究使用基于细胞的治疗，如人细胞重编程来执行分化功能、或者通过诱导性多能干细胞的分化、或者将一种体细胞类型定向分化为另一种体细胞类型【How to make a functional beta-cell. Development. 140:2472–2483】。新技术有望显著延长肽激素的半衰期，因此需要减少给药次数。例如，每周制备一次胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物用于治疗2型糖尿病。
激素的治疗应用取得了重要进展。尽管胰岛素的输送通常仍依赖于频繁的注射给药和患者的密切监测，但胰岛素制剂的纯度以及新型输送设备提高了患者的依从性和生活质量。具有不同药代动力学的制剂可更接近地模拟胰岛素分泌的正常生理学。通过皮下泵输注持续给药可增强精心选择患者的治疗效果。其中包括闭环系统，可根据连续监测的间质葡萄糖浓度自动调节胰岛素剂量。实施此类系统有可能大幅降低该疾病的负担。然而，激素是生物学上强大的分子，发挥治疗效益，有效地取代病理缺陷。在没有明确适应症的情况下不应开具此类药物，在没有适当资质的执业医师仔细评估的情况下，不应使用此类药物。
未来展望
介绍内分泌学的基本原理时，应强调本领域发现的快速变化动态，并尝试预测有待发现的内容。
新的激素不断被发现，从最近对代谢和磷酸盐体内平衡主要调节因子(FGF19、FGF21和FGF23)的关注，到对孤儿核受体和G蛋白偶联受体配体的持续探索【Nuclear receptors, RXR, andthe Big Bang. Cell. 157:255–266】。推测其他同等重要的激素仍有待发现。与大多数转录因子一样，核受体与细胞核内数千个特定位点结合的观察结果强调当前对激素作用的了解仍然不足。甚至“核受体”这个名称在未来也可能被视为误导，因为人们越来越重视核受体的核外快速作用。
当前许多诊断测试都受到技术和无法预测新诊断靶点的严重限制。例如，当具有孤立GH缺乏症诊断的儿童达到成年时，部分孤立GH缺乏症“消失”，这意味着或者是我们对该儿童期缺乏症的病因/发病机制了解甚少，或者是我们今天的诊断工具产生许多假阳性结果。
尽管内分泌学家对许多疾病的合理治疗感到自豪，但这些治疗很少触及其根本原因。我们没有令人满意的工具来预防自身免疫内分泌缺陷或预防良性肿瘤，而良性肿瘤是许多以激素过量为特征的疾病的基础。对1型糖尿病等疾病的治疗虽然非常有效，但在这类疾病患者的生活中的困难仍然非常突出。
重要的是，发病率较高的一些慢性内分泌疾病(如糖尿病和库欣病)仍然对诊断和治疗构成重大挑战。
全文约15000字
陈康 2022-05
内分泌代谢病疾病 @CK医学
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