特殊类型糖尿病种类繁多！如何诊断和治疗？

糖尿病发病机制复杂，除了常见的1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病，特殊类型糖尿病也是不容忽视的一大群体。而且，这一群体根据病因不同又分为很多类型。在7月22~23日举办的2022年（第十四届）北京医学会糖尿病和内分泌学分会学术年会暨第八届京津冀糖尿病和内分泌学术论坛的“学术热点大讨论——糖尿病的精准医学”专题中，北京协和医院内分泌科肖新华教授就特殊类型糖尿病的诊断和治疗结合最新研究进展和临床经验进行了学术分享，以期让临床医生更好地了解这一疾病类型。

特殊类型糖尿病分类的变迁

随着对糖尿病发病机制研究和认识的深入，糖尿病分型经历了多次变迁，其中特殊类型糖尿病的分类也发生着变化。在世界卫生组织（WHO）1999年糖尿病的病因分型^[1]中，特殊类型分为8类（图1）。在2019年WHO糖尿病分类中，其他特殊类型分为7类，β细胞功能的单基因缺陷、胰岛素作用中的单基因缺陷被归类至单基因糖尿病（图2）。

图1. 糖尿病的病因学分型（WHO 1999）

图2. 2019年WHO糖尿病分类

单基因糖尿病的定义及分类

单基因糖尿病是由在β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变导致的异质性疾病，可在家系内以常染色体显性、隐性或非孟德尔方式进行遗传，包括青少年发病的成人型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病（NDM）、糖尿病相关的遗传综合征、单基因胰岛素抵抗综合征4大类^[2]。

01

NDM

NDM是指出生后6个月内发生的糖尿病，但也有6个月后发病的报道，发生率约为1/1 000 000。胰岛自身抗体常为阴性，且大多存在宫内发育迟缓及胰腺外病变。可分为永久性NDM（PNDM，45%）、暂时性NDM（TNDM，45%）及以NDM为主要临床表现的综合征如Wolcott-Rallison综合征等（10%）。目前已发现23余种基因突变可导致NDM。TNDM的常见基因突变为染色体6q24区印迹异常，PNDM的常见基因突变为ATP敏感钾通道的编码基因KCNJ11和ABCC8的激活突变及INS基因突变^[3]。

分子遗传学进展已确定TNDM的3个遗传亚群、PNDM的4个遗传亚群和包括NDM的5种遗传综合征。NDM基因KCNJ11、ABCC8、INS和HINF1B突变为显性遗传，GCK、PTFIA、EIFIA、EIF2AK3、IPF1以及一些INS和ABCC8突变为隐性遗传（图3）。FOXP3是性别连锁，TNDM常见6q24印迹区域异常。

图3. NDM分类及基因突变

02

MODY

在MODY的遗传学病因中，GCK约占30%，HNF1A和HNF4A约占60%，其他罕见病因包括HNF1B、ABCC8、KCNJ11、INS、IPF1、NEUROD1、CEL等。目前已知MODY有14种亚型，根据发病机制可分为五大类（表1）。

表1. MODY亚型的分类与病理生理机制

MODY患者的临床特征与T1DM和T2DM重叠^[4]。过去经典的MODY指25岁前发病的非依赖于胰岛素的常染色体显性遗传的糖尿病。然而，越来越多携带MODY致病变异者在成人期发病，越来越多儿童青少年中出现T2DM，T2DM也已不再局限于指代成人糖尿病或非胰岛素依赖的糖尿病。

03

Wolfram综合征（WFS）

WFS也称为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋综合征，为常染色体隐性遗传，常首先表现为非自身免疫性、胰岛素缺乏性糖尿病，平均发病年龄6岁，平均在糖尿病诊断4年后出现视力丧失，也可被误诊为糖尿病视网膜病变^[5]。因此，若患者在16岁之前出现糖尿病和进行性视神经萎缩，要高度考虑WFS。90%以上的WFS为WFS1基因纯合突变所致。近年来又发现了与WFS相关的第2个致病基因——CISD2，其突变导致的WFS不会出现尿崩症，而是表现为出血倾向、消化性溃疡。

04

线粒体糖尿病

最常见的线粒体糖尿病是m.3243A>G突变所致^[6]。此类患者通常起病较隐匿，约20%急性起病，可合并酮症。如糖尿病患者同时存在感音神经性耳聋和母系遗传家族史，应高度怀疑这一诊断。线粒体糖尿病早期对口服降糖药有反应，起病数月或数年后需依赖胰岛素。对此类患者，二甲双胍可通过影响线粒体功能诱发乳酸酸中毒，应避免使用。

05

单基因胰岛素抵抗综合征

严重胰岛素抵抗相关亚型如表2所示。其中，脂肪营养不良是一组全身或部分皮下脂肪组织缺乏，导致脂肪在肝脏、骨骼肌等部位异位沉积的临床综合征，表现为严重胰岛素抵抗、黑棘皮征、糖耐量减低或糖尿病、高雄激素血症、卵巢多囊样改变、严重高甘油三酯血症（胰腺炎、黄色瘤）、严重脂肪肝或肝硬化。

表2. 严重胰岛素抵抗相关亚型

其他特殊类型糖尿病概述

胰腺外分泌疾病：任何弥漫性损伤胰腺的过程都会引起糖尿病，包括纤维钙化性胰腺病、胰腺炎、创伤/胰腺切除术、胰腺肿瘤、囊性纤维化、血色病等。胰腺疾病后糖尿病（发生率2.59/100 000人年）比T1DM（发生率1.64/100 000人年）更常见。临床医生将胰腺疾病后的大多数糖尿病归类为T2DM（87.8%），很少归类为胰腺外分泌糖尿病（2.7%）。急性胰腺炎后糖尿病发生率为20.9%，慢性胰腺疾病后糖尿病发生率为45.8%^[1]。

内分泌疾病：多种激素（如生长激素、皮质醇、胰高糖素、肾上腺素）可拮抗胰岛素的作用。与这些激素分泌过多相关的疾病也与糖尿病有关，如库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高糖素瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、原发性醛固酮增多症等^[1]。

其他特殊类型糖尿病的常见病因^[1]如图4所示。

图4. 其他特殊类型糖尿病

基因检测对单基因糖尿病诊治的意义

随着基因测序技术的迅速发展，单基因糖尿病不断取得突破性进展，基因检测不再只是为了验证，而是能够诊断并指导患者的临床治疗和改善预后^[8]。其作用体现在两大方面：①指导治疗：基因检测有助于80%的NDM患儿找到明确病因，且对患者的及时治疗有指导作用^[9]。②精确分型：基因检测有助于辨别MODY患者致病基因，完成精确分型，促进更经济有效的个体化治疗^[10,11]。

2021年ADA指南^[11]推荐以下人群需进行基因检测：①出生后6个月内诊断为糖尿病（少数病例出现时机较晚，主要为INS和ABCC8突变）；②不具有典型T1DM或T2DM临床特征的糖尿病患者（糖尿病相关自身抗体阴性、非肥胖、缺乏其他代谢特征，尤其有明显糖尿病家族史）；③病情稳定，轻度空腹高血糖（5.5~8.5 mmol/L），HbA_1c持续稳定在5.6%~7.6%，尤其是非肥胖患者更明显。

特殊类型糖尿病的治疗

01

MODY

MODY存在遗传异质性，表型差异较大。因此，应根据MODY分型实施个体化治疗，对MODY不同类型特点的识别以及与其他类型的鉴别非常重要^[12]。

MODY3

MODY3是最常见的亚型，占所有MODY的30%~65%^[13]，此类患者全因死亡和心血管疾病（CVD）死亡率高^[14]。MODY3的一线治疗是低剂量磺脲类药物，并应进行滴定。使用磺脲类药物时，降低胰岛素剂量或停用，避免低血糖发生。若发生低血糖，应降低磺脲类药物剂量（胰岛素减量/停用）。磺脲类药物的替代治疗是GLP-1RA。SGLT2i亦可尝试用于MODY3治疗^[15]。

MODY1

MODY1患者对磺脲类药物和氯茴苯酸敏感，一线治疗可采用磺脲类药物，随着β细胞功能障碍进展，大多数患者需要胰岛素治疗，GLP-1RA可作为磺脲类药物的替代治疗^[13]。

MODY2

与T2DM相比，MODY2患者的CVD发生风险显著降低^[16]。由GCK突变引起MODY2的特征是终身轻度非进行性高血糖。MODY2患者空腹血糖高但不会显著恶化，在儿童期无需治疗，且对口服降糖药及胰岛素的反应性较低，宜进行饮食控制^[12]。妊娠糖尿病需要治疗，胰岛素是唯一的治疗方法^[12,17]。

MODY5

MODY 5患者常发生微血管疾病，需进行相应并发症治疗。MODY 5患者需要强化胰岛素治疗来控制高血糖，对肾脏疾病、肝功能不全和血脂异常的治疗是必要的^[18]。

其他不同基因型的MODY

治疗方式^[18]见表3。

表3. 其他不同基因型的MODY治疗方式

02

NDM

NDM的治疗包括恢复正常体重所需的热量和碳水化合物摄入量（15~18 g/kg/d）之间的平衡，同时避免未来胰岛素抵抗的风险^[18]；充分的胰岛素的基础治疗，以达到代谢平衡^[19]；绝大多数均可以在明确基因诊断后成功转换为口服磺脲类药物治疗^[8,20]。磺脲类药物不仅可以改善患儿的血糖控制，还可显著提高部分患儿的认知能力、肌肉运动能力以及语言能力等^[21]。

03

线粒体糖尿病

线粒体糖尿病的治疗^[22]包括：①一般治疗：患者在日常生活中应尽量避免诱发因素如感染、过度劳累等；患者体重指数大多正常或偏低，可不必太过控制饮食；对线粒体DNA突变个体进行耐力训练和抗性训练可降低突变线粒体DNA比例，改善线粒体功能。②降糖药物治疗：由于线粒体糖尿病患者的胰岛细胞功能障碍，胰岛素分泌进行性减少，确诊者应尽早开始胰岛素治疗，避免使用有潜在乳酸酸中毒风险的二甲双胍。有患者在胰岛功能尚可时选择胰岛素促泌剂如磺脲类药物控制血糖。

04

其他特殊类型糖尿病

• 胰岛素作用的基因缺陷：如A型胰岛素抵抗综合征，需胰岛素控制血糖^[23]。

• 胰腺外分泌疾病：如急慢性胰腺炎伴糖尿病，可口服降糖药治疗，营养不良患者首选胰岛素治疗，但要警惕低血糖出现^[23]。

• 不常见的免疫介导的糖尿病：如僵人综合征，临床首选GABA受体激动剂如苯二氮卓类药物，若病情严重可予丙种球蛋白、血浆置换或免疫抑制剂治疗^[23]。

• 内分泌疾病：如甲状腺功能亢进症，口服磺脲类药物或胰岛素治疗控制血糖^[23]。

总结

2019年WHO对特殊类型糖尿病患者进行再次分类，将其分为7类。临床实践中，应对特殊类型糖尿病进行准确诊断，基因检测、实验室检查是其诊断的手段。不同特殊类型糖尿病患者的治疗方案不同。其中，MODY3全因死亡或心血管事件发生率高，首选磺脲类药物治疗或GLP-1RA替代治疗；MODY1与MODY3相似，可采用磺脲类药物或GLP-1RA治疗；MODY2心血管风险小，一般不用降糖药物治疗；NDM患者可采用胰岛素或磺脲类药物治疗；线粒体糖尿病应尽早开始胰岛素治疗，避免二甲双胍治疗；其他特殊类型糖尿病患者应根据具体类型实施治疗。

参考文献

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