WE14笔记 l 2021-28 l 1-2
老年内分泌学
衰老和内分泌变化
陈康 编译
要点
老年人亚临床甲状腺功能减退的治疗与临床获益无关。在年轻人中，其与较少的缺血性心脏病事件相关，但在老年人(> 70岁)中不明显。
亚临床甲状腺功能亢进症与总死亡率和缺血性心脏病死亡率增加以及偶发房颤相关。目前，当促甲状腺激素水平< 0.1μ/L时，建议治疗亚临床甲状腺功能亢进症，并在3-6个月后对以下人群中进行确认：所有65岁或以上的患者；未使用双膦酸盐或雌激素的绝经后妇女；具有心脏危险因素、心脏病或骨质疏松症的患者。当促甲状腺激素水平在0.1-0.5μ/L之间时，应仅考虑对65岁或以上的个体以及有心脏病或甲状腺功能亢进症状的患者进行治疗。
衰老与傍晚和夜间皮质醇水平升高有关；清晨皮质醇最大值较早(时相提前)—即上午6:30(老年组) vs. 上午9:00(青年组)；较低的昼夜节律幅度；和更不规则的皮质醇分泌模式。
一、衰老和身体虚弱
在整个成年期，所有生理功能开始逐渐下降。细胞蛋白质合成能力下降，免疫功能下降，脂肪量增加，肌肉量和力量损失，骨矿物质密度降低【Endocrinology and Metabolism in the Elderly. Oxford: Blackwell Scientific; 1992】。大多数老年人死于动脉粥样硬化、癌症或痴呆，但在越来越多的“健康”最年长的老年人中，肌肉力量损失是决定其独立生活直至死亡的机会的限制因素。
年龄相关性残疾的特征是全身无力、活动能力和平衡能力受损以及耐力差。在最年长的老年人中，这种状态被称为身体虚弱（physical frailty），定义为“一种与残疾易感性增加相关的生理储备减少的状态”【 Clin Geriatr Med. 1992;8(1):1–17】。身体虚弱的临床相关因素包括跌倒、骨折、日常生活活动能力受损和丧失独立性。跌倒占疗养院收治人数的40%【N Engl J Med. 1988;319(26):1701–1707】。
肌肉力量的丧失是虚弱发展的一个重要因素。肌肉无力可由肌肉纤维及其神经支配的老化、骨关节炎和慢性衰弱性疾病引起【J Gerontol. 1990;45(3):M82–M88】。然而，久坐的生活方式、体力活动的减少和废用也是肌肉力量下降的重要决定因素。
在一项对100名身体虚弱的疗养院居民(平均年龄87岁)进行的研究中，下肢肌肉质量和力量密切相关。在监督下进行的阻力锻炼(每周3次，每次45分钟，持续10周)使肌肉力量增加了一倍，并显著增加了步态速度和爬楼梯的力量。这一发现表明，老年人群的虚弱不是衰老和疾病的不可逆转的影响，而是可以影响甚至预防的【N Engl J Med. 1994;330(25):1769–1775】。此外，在生活在社区中的非残疾老年人中，下肢功能的客观检测高度可预测随后的残疾【N Engl J Med. 1995;332(9):556–561】。可以通过热量和蛋白质支持、维生素D补充、减少多种药物和工作(培训)来预防虚弱【Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):27–32】。然而，在老年人群的日常生活中很难进行锻炼，并且从锻炼项目中退出的人数非常高。
涉及身体组成的部分衰老过程(即肌肉[力量]和骨骼的丧失，脂肪量的增加)也可能与内分泌系统的变化有关【Women Health. 1992;18(4): 77–89】。目前的知识已经阐明了长期激素替代治疗对身体组成的影响，以及对动脉粥样硬化、癌症形成和认知功能的影响。
二、衰老的内分泌学
衰老过程中内分泌活动的两个最重要的临床变化涉及胰腺和甲状腺。约40%年龄在65-74岁之间，以及50%年龄在80岁以上的人，有葡萄糖耐量异常或糖尿病，近50%的老年糖尿病患者未诊断【Diabetes UK. Prevalence of diabetes. In: Facts and Stats. Revised February 2016】。这些成年人有加速发生继发性(主要是大血管性)并发症的风险。与衰老相关的胰腺、胰岛素受体和受体后变化是衰老内分泌学的重要组成部分。除了β细胞分泌的胰岛素(相对)减少之外，与不良饮食、缺乏运动、腹部脂肪量增加和瘦体重减少有关的外周胰岛素抵抗也会导致葡萄糖代谢恶化【Int Psychogeriatr. 1997;9(suppl 1): 65–69】。饮食管理、锻炼、降糖药物和胰岛素是这些患者治疗的四个组成部分，其医疗护理费用昂贵且强度大。
年龄相关的甲状腺功能障碍也很常见。5%至10%的老年女性出现血浆甲状腺素(T4)降低和促甲状腺素浓度升高【The aging thy-roid. Endocr Rev. 1995;16(6):686–715】。这些异常主要由自身免疫引起，因此是年龄相关疾病的表现，而不是衰老过程的结果。正常衰老伴随着血清促甲状腺素水平的升高，并且似乎依赖于区域碘的摄入【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2): 489–499；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1554–1562；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):3944–395；Thyroid. 2017;27(11):1370–1377】。在衰老过程中，血清游离T4水平基本上未受影响，但是T4外周降解/转化的减少导致血清三碘甲状腺原氨酸(T3)浓度随年龄逐渐降低【Endocr Rev. 1995;16(6):686–715；Eur J Endocrinol. 2016;175(1):49–54】。然而，衰老过程中甲状腺功能变化的幅度和模式在个体之间具有高度的可变性【Thyroid. 2017;27(11):1370–1377；J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6403–6409】。血浆T3浓度的这种轻微降低主要发生在健康老年群体的广泛正常范围内，并且与衰老过程中的功能变化没有令人信服的联系，血清促甲状腺激素(TSH)水平随年龄增长而升高的原因仍有待明确。已经提出了几种机制，如改变垂体敏感性或影响TSH糖基化从而影响TSH生物活性【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1554–1562】。明确认识到老年个体明显甲状腺功能障碍的有害影响。然而，轻度甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的临床相关性是一个有争议的问题。
在美国，大约4%-8.5%没有已知甲状腺疾病的成人中存在亚临床甲状腺功能减退症(SCH)【JAMA. 2004;291(2):228–238】。在老年人口中年龄最大的部分(即> 85岁的人)中常常存在轻微的甲状腺功能障碍。尽管较年轻个体的SCH与动脉粥样硬化风险增加有关【Ann Intern Med. 2002;137(11):904–914】，但这种关联在年龄超过65岁的老年受试者中不存在【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):2998–3007；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2): 533–540】。此外，从英国全科医生研究数据库(the United Kingdom General Practitioners Research Database)获得的数据中进行的现实生活实践的观察性研究表明，使用左旋甲状腺素治疗SCH与较年轻个体较少的缺血性心脏病事件有关， 但这在老年人(> 70岁)中并不明显【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):2998–3007】。在患有SCH的65岁以上的患者中使用左旋甲状腺素治疗1年并未改善甲状腺功能减退症状或疲劳【N Engl J Med. 2017;377(14):e20】。事实上，在85岁的“健康”个体中，与甲状腺功能正常的个体相比，在随后的4年中甲状腺功能减退伴有较低的全因死亡率和心血管死亡率【JAMA. 2004;292(21):2591–2599】。在一组400例平均年龄为78岁的男性中， 低血清游离T4和T3(具有正常的反T3 /rT3)浓度与更好的身体表现和4年生存率相关，而低血清T3和高rT3浓度(即满足“低T3综合征”标准)的受试者未表现出生存优势，且体力活动减少 (图1) 【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6403–6409】。这些发现在其他研究中得到证实，这些研究将甲状腺激素水平降低与虚弱程度降低联系起来【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4524–4532；J Clin Endocrinol Metab. 2017】。这些研究支持以下观点，即组织水平上某种程度的生理性甲状腺活性降低甚至可能对年龄最大的老年受试者产生有利影响，但在解释老年受试者甲状腺功能障碍的预测值时应谨慎，如果不在适当的背景下考虑，可能会出现双面“Janus反应”（Janus/双面神）【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6735–6737；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8): 2969–2971】。
亚临床甲状腺功能亢进症似乎与总死亡率和缺血性心脏病死亡率以及发生房颤的风险增加有关，这是由最近汇总的10项前瞻性队列研究的个体数据得出的结论【Arch Intern Med. 2012;172(10):799–809】。此外，亚临床甲状腺功能亢进症与骨折风险增加有关【J Intern Med. 2018;283(1):56–72】。关于是否需要治疗的争议仍然存在。最新共识指南建议在诊断潜在疾病后，根据TSH抑制水平治疗亚临床甲状腺功能亢进症。
当TSH低于0.1μ/L且在3-6个月后确诊时，治疗建议包括以下个体：
有甲状腺功能亢进症状；
年满65岁或以上；
未使用双膦酸盐或雌激素的绝经后妇女；
具有心脏危险因素、心脏病或骨质疏松症的患者。
TSH水平在0.1至0.5 mU/L之间时，应仅考虑对65岁或以上的个体以及患有心脏病、骨质疏松症或甲状腺功能亢进症状的患者进行治疗【Thyroid. 2016;26(10):1343–1421】。
此外，最近的一项系统审查得出结论，有大量证据支持亚临床甲状腺功能亢进与认知功能损害之间的关联。然而，缺乏证据表明抗甲状腺治疗可能延缓痴呆的发展【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12): 4945–4954】。
此外，皮质醇稳态受年龄影响，主要通过未知机制。大多数临床研究显示皮质醇昼夜节律随年龄变化(由Veldhuis等综述；Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(2):201–225)。衰老与以下皮质醇变化相关：
皮质醇水平的傍晚和夜间升高；
清晨皮质醇最大值时间提前(时相提前)—即上午6:30(老年组) vs. 上午9:00(青年组)；
较低的昼夜节律振幅(峰值减去最低点或减弱的醒觉-傍晚斜率的24小时减量)；
更不规则(不太有序)的皮质醇分泌模式。
问题仍然是这些变化在多大程度上反映或导致了与衰老相关的功能能力、认知和可能的抑郁症的变化。一些研究调查下丘脑-垂体-肾上腺轴参数与功能参数之间的相关性。下丘脑-垂体-肾上腺轴的动态活动更明尼县(即更大的昼夜下降)似乎与晚年更好的身体表现【Psy-choneuroendocrinology. 2013;38(1):40–49】以及更好的认知功能有关【Eur Rev Aging Phys Act. 2017;14:6】。在纵向观察中，更高的尿皮质醇水平与阿尔茨海默病病理的风险增加有关【Neurology. 2017;88(4):371–378】。此外，来自400多例平均年龄为61岁的男性和女性的前瞻性队列研究的数据表明， 皮质醇水平在一天中的变化斜率越平缓，与6年全因死亡率的风险增加相关【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1478–1485】。来自阿姆斯特丹老龄化纵向研究(the Longitudinal Amsterdam Study of Aging)的结果表明，较高的清晨唾液皮质醇水平与男性死亡率增加相关，较高的夜间唾液皮质醇水平与女性死亡率增加相关【Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(6):779–786】。有必要进行未来的临床研究，以确定检测昼夜皮质醇水平是否与确定可能受益于干预治疗的患者相关。
其他三种激素系统在正常衰老期间表现出循环激素浓度降低，这些变化迄今为止被认为主要是生理性的(图2和3)。已经开发了激素替代策略，但许多方面仍存在争议，将激素血水平补充至30-50岁的水平尚未被一致证明是有益和安全的。
图2 衰老过程中，几种激素系统活性下降
图3 正常女性(左)、男性(右)
在衰老过程中激素水平的变化
在50岁左右的女性中，最显著和发生最迅速的变化是绝经。生殖期雌二醇的生产周期被非常低的、恒定的雌二醇水平所取代。多年来，普遍观点认为绝经是由于卵泡衰竭。另一种观点认为，中枢神经系统和下丘脑-垂体单元中与年龄相关的变化启动了绝经过渡期。卵巢和大脑都是更年期的关键起搏位点的证据是令人信服的【Science. 1996;273(5271):67–70】。
男性下丘脑-垂体-性腺轴活动的变化较慢且更微妙。在衰老过程中，血清总睾酮和游离睾酮水平会逐渐下降【J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(2):221–224】。
雄激素分泌停滞/ Andropause的特征是睾丸间质细胞数量及其分泌能力下降，以及与年龄相关的偶发和刺激的促性腺激素分泌减少【J Clin Endocri-nol Metab. 1980;51(1):35–40；J Clin Endocrinol Metab. 1982;54(3):547–551】。衰老效应的主要部位似乎是间质细胞增加睾酮产生能力对黄体生成素(LH)的反应。
显示年龄相关变化的第二个激素系统是肾上腺停滞，该术语描述了脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)循环水平的逐渐下降【Lancet. 1995;345(8959):1193–1194；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1173–1178】。DHEA的肾上腺分泌随着时间的推移逐渐减少，而与血浆皮质醇水平有生理联系的促肾上腺皮质激素分泌基本保持不变。因此，两种性别中DHEA和脱氢表雄酮水平的下降与血浆皮质醇水平的维持形成对比，似乎是由肾上腺皮质中功能性网状带细胞数量的选择性减少引起的，而不是由衰老的中枢(下丘脑)起搏位点调节的【Ann N Y Acad Sci. 1995;774:29–46】。
衰老过程中活性逐渐下降的第三个内分泌系统是生长激素(GH)——胰岛素样生长因子1 (IGF1)轴 (见图3) 。平均脉冲幅度、持续时间和GH分泌分数(而非脉冲频率)在衰老过程中逐渐降低。与此同时，循环IGF1水平的进行性下降在两种性别中均发生【J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):530–535；Endocrinol Metab Clin North Am. 1987;16(4):981–994.】。没有证据表明在这一躯体化过程中存在外周因素，其触发起搏位点似乎主要位于下丘脑，因为即使在最年长的老年人中，通过使用GH释放肽的治疗，垂体生长激素也可以恢复到其年轻的分泌能力(见后面的讨论)。
目前尚不清楚性腺功能的变化(绝经，雄激素停滞)是否与肾上腺停滞和躯体化过程相关，这两种过程在男性和女性中都有发生。此外，尚未证明功能相关性(肌肉大小和功能、脂肪和骨量减少、动脉粥样硬化进展和认知功能下降)与内分泌活动的这些变化有直接因果关系。然而，正常衰老的一些影响与(孤立的)激素缺乏症(性腺机能减退、生长激素缺乏症)的特征非常相似，在成年中期的受试者中，通过替代适当的激素成功逆转了这些特征【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):82–88；J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2839–2853】。尽管衰老不仅仅是由各种激素缺乏状态引起的，但对绝经、雄激素暂停、肾上腺暂停或躯体发育过程的医疗干预可能会防止或延迟衰老过程的某些方面。
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