作者：高丽丽
免疫检查点抑制剂（ICPis）通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，而发挥抗肿瘤作用，可用于黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌等的治疗。目前用于临床的ICPis主要包括3类，即CTLA-4抑制剂（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原，如替西利姆单抗、伊匹单抗）、程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗）以及程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂（如阿维单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）。
ICPis在调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应（irAEs），如内分泌功能紊乱。其可涉及胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱，如糖尿病、肾上腺皮质功能减退（PAI）等。
壹
胰岛功能损伤
糖尿病是ICPis治疗较少见的内分泌irAEs 之一，主要见于PD-1抑制剂，少数见于PD-L1抑制剂。通常发生于药物使用后几周至1年内，前6个月内发生的概率更大，平均20周左右发病，临床表现个体间差异显著，轻者可仅表现为血糖升高，严重者可出现糖尿病酮症（DK）或糖尿病酮症酸中毒（DKA）。
ICPis相关糖尿病的治疗以胰岛素注射为主，起始胰岛素治疗有利于预后，在糖尿病难以分型时也建议胰岛素治疗。除部分1~2级者外，均建议使用每日多次胰岛素注射方案。1级治疗部分可启用口服降糖药物，若有血糖急性升高或考虑酮症者应及时启用胰岛素；2级治疗可调口服降糖药物剂量或添加胰岛素，存在DKA迹象者优先使用胰岛素。不推荐给ICPis相关糖尿病患者使用糖皮质激素。
注意事项：不良反应有低血糖、增加体重等。
ICPis相关糖尿病的治疗建议
《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》推荐 | |||
等级 | 空腹血糖 | 糖尿病治疗 | 是否停用ICPis |
1级：无症状或轻度症状，无酮症或自身免疫性糖尿病的证据 | 大于正常上限，但小于8.9 mmol/L | 糖尿病治疗：部分可启用口服药物治疗，若有血糖急性升高或考虑酮症需及时启用胰岛素治疗。 | 否 |
2级：中度症状，能进行日常活动，有酮症或自身免疫性糖尿病的证据 | 8.9~13.9 mmol/L | 经评估，可调整口服药物剂量或添加胰岛素治疗，无法进行早期评估或存在DKA迹象，优先使用胰岛素 | 暂停ICPis治疗直至血糖得到控制 |
3级：有严重症状，有医学上重大后果或生命危险，无法进行日常活动 | 13.9~27.8 mmol/L | 及时启用胰岛素，需住院治疗 | |
4级：有严重症状，有医学上重大后果或生命危险，无法进行日常活动，危及生命 | 大于27.8 mmol/L | ||
注：CTCAE即不良反应通用术语标准
贰
肾上腺皮质功能减退
ICPis相关PAI是较罕见的内分泌irAEs，多于PD-1抑制剂单药治疗几个月后出现，CTLA-4抑制剂单药治疗或联合治疗可提前出现，临床表现常与垂体炎类似，严重者可发生肾上腺危象。治疗根据病情分级，选择相应的糖皮质激素种类和剂量进行替代治疗，再评估病情是否需补充盐皮质激素。
怀疑ICPis导致的急性PAI，在给予其他激素替代治疗前即开始补充氢化可的松或泼尼松。若确诊为PAI，还需补充盐皮质激素（氟氢可的松0.05~0.2 mg/d）。PAI很难恢复，甚至可能是永久性的，通常需长期激素替代治疗。给予激素治疗，应激状态时需及时增加糖皮质激素剂量（通常为替代剂量的2~3倍）。若发生肾上腺危象，立即停止ICPis，且静脉给予氢化可的松100mg，每8h 1次，或地塞米松4mg，同时大量补液，补充糖皮质激素后再根据病情需要补充盐皮质激素。ICPis相关PAI一般不需给予糖皮质激素冲击治疗。
糖皮质激素比较
免疫检查点抑制剂致肾上腺损伤的治疗建议
《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》推荐 | ||
等级 | 糖皮质激素或盐皮质激素使用建议 | 是否停用ICPis |
1级：无症状，只需临床或诊断性观察 | ①泼尼松口服5~10 mg/d，或氢化可的松每天清晨口服10~20mg，下午口服5~10mg。 ②部分原发性PAI患者可能需盐皮质激素替代治疗：氟氢可的松0.05~0.2 mg/d，可根据血压、血钾和血浆肾素水平进行调整。 | 考 虑 暂 停ICPis直到糖皮质激素替代使病情稳定 |
2级：有症状，日常活动不受限 | ①出现2~3次症状时需控制急性症状：泼尼松口服20 mg/d，或氢化可的松每天清晨口服20~30mg，下午口服10~20mg；症状控制后5~10d内逐渐将糖皮质激素从应激剂量减少到维持剂量（同等级1）。 ②部分原发性PAI患者可能需盐皮质激素替代治疗：氟氢可的松0.05~0.2mg/d，可根据 血压、血钾和血浆肾素水平进行调整。 | |
3级：严重症状，日常活动受限，需住院治疗 | ①考虑肾上腺危象时，静脉补充糖皮质激素：氢化可的松100mg或地塞米松4mg，同时大量补液（生理盐水至少2000ml），出院后7~14 d内逐渐将糖皮质激素从应激剂量减少到维持剂量（同等级1）。 ②考虑肾上腺危象时，补充糖皮质激素后再根据病情需要补充盐皮质激素：氟氢可的松0.05~0.2 mg/d，根据血压、血钾和血浆肾素水平进行调整。 | 暂停ICPis直到糖皮质激素替代使病情稳定 |
4级：危及生命，需紧急干预处理 | ||
注意事项：糖皮质激素不良反应有代谢紊乱、感染、血压异常、出血倾向、体重增加、骨质疏松、股骨头坏死等，应监测儿童患者的生长和发育情况。慎用于胃溃疡、胃炎或食管炎、高血压、充血性心衰、重症肌无力、糖尿病、甲减、骨质疏松、高脂蛋白血症、癫痫、情绪不稳定和有精神病倾向、肝功能损害、肾功能损害或结石、眼部单纯疱疹、青光眼、憩室炎、结核病者等。禁用于活动性溃疡、十二指肠溃疡、新近胃肠吻合术后、严重的精神病史、较重的骨质疏松，抗微生物治疗未能控制的病毒、细菌、真菌感染者等。
参考文献
1.免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）[J].中华内分泌代谢杂志,2021,37(1):1-13.
2.中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）[J].中华内科杂志,2018,57(9):626-634.
3.糖皮质激素类药物临床应用指导原则[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28:增录2a-1-32.
4.糖皮质激素急诊应用专家共识[J].中华急诊医学杂志,2020,19(6):765-769.
5.陈华等.糖皮质激素在系统性红斑狼疮治疗中的应用[J].内科理论与实践,2008,3(3):175-179.
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