文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2023,39(3) : 181-226
作者：中华医学会内分泌学分会 中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会 中华医学会核医学分会 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会 中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会 中华医学会超声医学分会
第二部分 分化型甲状腺癌(ＤＴＣ)
一、 概述
问题 １-１:甲状腺癌的分型
甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，根据肿瘤起源及分化差异又分为PTC、甲状腺滤泡癌(FTC)、嗜酸细胞癌(OCA)、分化型高级别甲状腺癌(DHGTC)、甲状腺低分化癌(PDTC)、甲状腺未分化癌(ATC)以及MTC，前四者被称为DTC[67]。其中PTC最为常见，约占全部甲状腺癌的85%~90%。不同病理类型的甲状腺癌，在发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显不同，DTC大多数生物学行为温和，预后较好，ATC的恶性程度极高，中位生存时间仅5~6个月。
问题1-2：DTC的发病率
全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，主要归因于PTC发病的增加。全球数据报告的2008年至2012年期间年龄标准化PTC发病率：在女性中，从荷兰、英国和丹麦的(3~4.5)/10万人年到韩国的143.3/10万人年；在男性中，从泰国的1.2/10万人年到韩国的30.7/10万人年。而同一时期FTC的年龄标准化发病率为女性(0.5~2.5)/10万人年、男性(0.3~1.5)/10万人年[68]。PTC发病率呈增加趋势，尤其在2000年后的一些亚洲国家女性中，增加尤为显著。美国甲状腺癌的发病率从1974年至1977年的4.6/10万人年增加到2010年至2013年的14.4/10万人年，其中PTC的年变化百分比(APC)为4.4%，FTC的APC为0.6%[69]。从1983年至2011年，直径<2.0 cm甲状腺癌的年发病率增加了4倍以上[70]。
我国甲状腺癌的发病率亦快速增长，2003年至2011年的APC达20.1%[71]。国家癌症中心报告的2016年中国甲状腺癌的年龄标准化发病率分别为男性5.1/10万人年、女性15.8/10万人年。与之对应的甲状腺癌年龄标准化死亡率分别为男性0.29/10万人年、女性0.45/10万人年[72]。我国甲状腺癌5年生存率为84.3%，与美国(98.7%)等发达国家仍存在差距[73]。甲状腺癌发病率的增长，可能是由于超声等影像检查的广泛开展和检查频度增加。此外，其他危险因素也参与甲状腺癌发病的增加[74]。
问题1-3：DTC的治疗原则
DTC的治疗方法主要包括手术治疗、术后131I治疗和TSH抑制治疗。某些情况下辅以靶向治疗和放射治疗等其他疗法。手术治疗最为重要，直接影响后续治疗和随访，并与预后密切相关。规范化术后治疗与随访也是降低患者复发率和提高存活率的关键，是DTC诊治中的重要组成部分[75]。因此，DTC的治疗和随访已发展成由外科联合病理科、影像科、核医学科、放疗科、内分泌科、肿瘤内科等进行的规范化多学科联合诊疗(MDT)，针对不同的患者或者同一患者的不同治疗阶段实施个体化精准治疗[76]。
推荐38：DTC的初始治疗方案以规范化外科治疗为主，术后治疗、随访应实施多学科、个体化的管理(强推荐，高质量证据)。
二、 术前临床分期评估
DTC术前通过充分评估(病史、体格检查、辅助检查)确立的临床原发灶-区域淋巴结-远处转移(TNM)分期对判断预后及指导治疗非常重要。
有无颈部淋巴结转移及其所在分区是决定手术方式的重要依据。一般甲状腺癌淋巴结转移的常见位置为颈部Ⅵ区或Ⅲ区、Ⅳ区，但甲状腺上极的肿瘤也可直接转移至Ⅱ区[77]。术前超声检查甲状腺和颈部淋巴结，当超声提示可疑淋巴结转移时，应进一步行FNAB以明确诊断；当细胞学评估困难时，可行FNAB-Tg，但是对于甲状腺未完全切除的患者，Tg结果易受干扰[36]。
纵隔、锁骨下、咽后和咽旁等区域是超声难以探及评估的部位，CT和MRI可以弥补超声的不足。有研究表明，颈部增强CT联合超声评估区域淋巴结的准确性优于单独超声检查[78,79]。MRI成像易受呼吸伪影的影响，灵敏度相对略低，对于无法行增强CT检查的患者可选择颈部MRI检查[80]。18F-FDG PET/CT在评估DTC淋巴结转移方面灵敏度低，特异度高，但性价比不高[81]。10%~15%的DTC初诊时就呈侵袭性表现，对这类患者应行颈部增强CT或MRI检查来评估肿瘤病灶与周围结构及器官(如气管、食管、颈动脉鞘)的关系，同时还建议行胸部CT评估纵隔及肺部有无肿瘤累犯。对于怀疑有消化道和呼吸道侵犯的患者，内窥镜检查可以明确有无腔内侵犯。术前Tg和TgAb水平与肿瘤分期无关，作为术前基线参考值可进行测定。
推荐39：颈部淋巴结超声检查及可疑淋巴结的超声引导下FNAB或FNAB-Tg，可协助术前判断有无颈部淋巴结转移及转移的部位(强推荐，中等质量证据)。
推荐40：对临床上怀疑有淋巴结转移的中高危DTC，建议术前行增强CT或MRI检查作为超声的辅助手段(强推荐，低质量证据)。
三、 手术治疗
手术作为DTC初始治疗最为重要。通过规范的手术完整切除原发灶、周边可能被累及的组织以及规范淋巴结清扫可降低复发和转移风险，是开展后续治疗的关键，并为临床分期及风险分层提供依据[82]。
问题3-1：DTC的甲状腺手术方式选择
确定DTC手术切除范围需要考虑的因素包括以下方面：患者的年龄和性别、是否有甲状腺癌家族史、是否有颈部放疗史(尤其是青少年时期)；术前的肿瘤大小、是否多灶、肿瘤位于一侧腺叶还是累及双侧腺叶；术前评估是否有甲状腺包膜外软组织被侵犯的可能(影像学征象或声嘶、吞咽困难等)、是否有临床可疑淋巴结转移；是否为特殊类型的DTC、肿瘤是否合并BRAF、RAS突变和(或)TERT融合等分子改变；是否合并有其他基础疾病，以及患者由于职业、性格、意愿等原因作出的倾向性选择等。权衡各种术式的利弊和患者意愿，细化外科处理原则，不可一概而论。
甲状腺全切或近全切除术不仅有利于提高生存率，降低复发风险和尽可能减少残留病灶的可能，也便于术后131I治疗和血清Tg水平监测的实施。而单侧腺叶(加峡部)切除可以减少低危患者的过度治疗以及手术相关并发症的风险[82]。由于缺乏前瞻性随机对照临床研究，对于DTC的手术切除范围仍存在较多争论，尤其是针对直径1~4 cm的肿瘤。但目前对于DTC手术治疗的最小范围为患侧腺叶(加峡部)切除已达成广泛共识。
对于无任何高危因素(如青少年头颈部放疗史、甲状腺癌家族史、多灶、甲状腺外侵犯、临床可疑转移淋巴结、血管侵犯、远处转移等)的最大径<1 cm的DTC，单侧腺叶(加峡部)切除与甲状腺全切在提高生存和降低复发风险上无明显差异，已得到广泛的循证医学证据支持[83,84,85]。
推荐41：DTC标准的腺体手术方式主要为甲状腺单侧腺叶(加峡部)切除、甲状腺全切或近全切除术，应综合考虑多种因素进行个体化选择(强推荐，中等质量证据)。
推荐42：对于病灶直径<1 cm且无高危因素的DTC，推荐行单侧腺叶(加峡部)切除(强推荐，中等质量证据)。
对于双侧甲状腺均有可疑病灶、有明显的甲状腺包膜外侵犯、一级亲属有非髓样甲状腺癌史、青少年时头颈部放疗史、临床淋巴结转移(数目≥5枚或直径≥3 cm)、肿瘤无法完整切除等术中即可明确术后需要131I治疗、高危复发风险组、预后不良的PTC亚型的患者均推荐甲状腺全切术，这样不仅可以显著改善患者生存而且可以降低复发风险[86,87]。对于直径>4 cm的DTC，应选择甲状腺全切术[3,48]。对于直径>1 cm的位于峡部的病灶，甲状腺全切是更好的术式，与单侧腺叶加峡部切除相比可获得更长的无复发生存期[88,89]。
对于直径<4 cm的DTC患者，单侧腺叶(加峡部)切除术被认为安全有效的，可以替代甲状腺全切术，两者对10年总生存、疾病特异性生存和无复发生存的影响无明显差异[90]。目前，国际上对于直径<4 cm、无高危因素的DTC，推荐趋于保守，可以仅采用单侧腺叶(加峡部)切除术。但是，这种手术方式上的保守选择，使得相当比例的DTC患者在初次手术病理结果将其归于高危组后，又不得不补充残叶切除术[91]。因此，对癌灶直径1~4 cm的DTC患者应进行充分的术前评估，若具有相对的危险因素(如风险分层属于中危、肿瘤局限于甲状腺但有包膜浸润、临床可疑转移淋巴结、年龄<20岁或>50岁、男性、有BRAF或RAS突变等分子改变等)或患者有强烈要求切除对侧腺叶以尽量减少再次手术风险的意愿，在手术并发症可控的情况下考虑行甲状腺全切或近全切除术。
虽然病灶大小不是一个决定术式的独立因素。但仅从病灶直径考虑，<2 4=''>4 cm的肿瘤的预后存在差异。对于肿瘤大小为1~4 cm且无明确指征需要全切的DTC，手术方式仍存在争论。Adam等[92]基于美国国家癌症数据库(NCDB)中61 775例DTC患者的随访数据，经过多因素变量调整后分析发现，对于直径1~4 cm的DTC，腺叶切除和甲状腺全切术术后的总生存差异无统计学意义，但2~4 cm亚组分析显示HR值达1.93。而当肿瘤直径>2 cm、转移淋巴结数目>2枚时，甲状腺腺叶切除术后的长期复发风险明显增高[93]。此外，一些多中心研究及NCDB数据库数据分析发现，甲状腺全切与腺叶切除相比，主要可以提高直径2 cm及以上的T2N0M0及高危患者的总生存率[94]。因此，对于肿瘤直径>2 cm的PTC患者，选择患侧腺叶切除一定要非常慎重。
推荐43：满足以下任何一项者推荐甲状腺全切或近全切除术：肿瘤直径>4 cm，肿瘤直径>1 cm且位于峡部、阳性切缘、肉眼可见的甲状腺外侵犯、血管浸润、双侧多灶性、临床淋巴结转移(数目≥5枚或直径≥3 cm)、远处转移、青少年时期头颈部放疗史、明确的非髓样甲状腺癌家族史、其他预后不良的PTC亚型、风险分层属于高危、任何其他因素需要术后行131I治疗(强推荐，中等质量证据)。
推荐44：肿瘤直径在1~4 cm范围，应充分评估患者是否具有相对的高危因素并结合患者是否有要求切除对侧腺叶以尽量减少再次手术风险的意愿，在手术并发症可控的情况下行甲状腺全切或近全切除术(强推荐，中等质量证据)。
问题3-2：颈部中央区(Ⅵ区)淋巴结处理
颈部淋巴结转移是PTC主要的转移方式，其中，中央区淋巴结是PTC颈部淋巴结常见的转移区域。文献报道，甲状腺乳头状微小癌(PTMC)中央区淋巴结的转移率为24.1%~64.1%[95]。临床病理学及超声影像学特征的分析有助于临床医师对中央区淋巴结转移情况的判定[96,97]。
清扫中央区淋巴结所带来的担忧主要是术后并发症，主要包括甲状旁腺功能低下和喉返神经的损伤，可以通过加强培训、提高手术技能和经验来减少其发生[98]。再者，由于甲状腺术后，不可避免会带来组织粘连、手术瘢痕等问题，再次手术时，在完整、彻底地清除病变和降低术后并发症方面的困难将极大增加，尤其是喉返神经和甲状旁腺的功能性保留，并且肿瘤复发对患者的生活及心理会造成明显的不良影响[99,100]。因此，基于中央区淋巴结转移率高、再次手术难度及风险大，建议DTC术中在有效保护甲状旁腺和喉返神经的情况下，至少行病灶同侧中央区淋巴结清扫术。
中央区淋巴结的解剖界限及组成的界定[101]：上界为舌骨，下界为无名动脉平面，外侧界为颈总动脉，前界为颈深筋膜浅层，后界为颈深筋膜深层。由喉前、气管前及左右气管食管沟淋巴结组成(图2)。
推荐45：DTC术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经的情况下，至少行病灶同侧中央区淋巴结清扫术(强推荐，高质量证据)。
问题3-3：颈部非中央区淋巴结处理
DTC患者的颈部淋巴结转移也可累及侧颈部淋巴结(Ⅱ~Ⅴ区)和上纵隔。罕见情况下还可出现于Ⅰ区。手术切除这些转移的淋巴结可降低肿瘤复发率和患者死亡率；按分区整体切除优于仅切除受累淋巴结[2,76,102]。
2017年AJCC TNM第八版[20]发布后，上纵隔淋巴结目前归属于中央区淋巴结，DTC非中央区淋巴结的概念更新为颈部Ⅰ~Ⅴ区淋巴结。由于DTC中Ⅰ区淋巴结鲜少出现转移，常规的DTC侧颈区淋巴结清扫术的范围上至二腹肌，下至锁骨上，内侧界为颈动脉鞘内侧缘，外界至斜方肌前缘，包括Ⅱ~Ⅴ区的淋巴结和软组织。
对术前穿刺病理证实或影像学怀疑或术中冰冻病理证实的颈部非中央区(Ⅵ)淋巴结转移(N1b)的DTC患者，建议行治疗性侧颈区淋巴结清扫术(Ⅱ~Ⅴ区)[3,103]。综合考虑DTC淋巴结转移特性与患者术后颈部功能保护，平衡肿瘤根治与生活质量，目前DTC侧颈清主要采取锁骨上低领横弧形切口，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB区的颈侧区淋巴结清扫术。对于术前评估Ⅱ、Ⅴ区未见明确转移淋巴结的病例，也可以考虑清扫Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区[2,76,102]。
对于DTC患者，建议行治疗性的颈侧区淋巴结清扫，不主张进行预防性清扫[2,76,102]。然而，研究证明，肿瘤突破包膜或肿瘤的直径>1.0 cm是颈侧区淋巴结转移的重要影响因素[3,48]。根据Ⅵ区转移淋巴结的情况、DTC原发灶的位置(上极且有被膜侵犯者)、大小、病理分型等进行综合评估，对部分高危临床N分期(cN)1a患者行择区性颈部淋巴结清扫术。
推荐46：对临床颈部非中央区(Ⅵ)淋巴结转移(N1b)的DTC患者，行侧颈区淋巴结清扫术(强推荐，高质量证据)。
推荐47：对部分高危cN1a患者可以考虑行择区性颈淋巴结清扫术(弱推荐，中等质量证据)。
问题3-4：腔镜/机器人甲状腺外科手术在甲状腺癌中的应用
随着器械与设备的更新，尤其是高清腔镜与机器人辅助系统的应用，腔镜下甲状腺外科手术(ETS)应用日益广泛[104]。按入路、工作空间维持(是否二氧化碳充气)、视觉化、使用设备，目前的腔镜甲状腺手术技术可归纳如表4所示。
国内外应用较广泛的包括颈前入路(如小切口腔镜辅助方法即Miccoli术式)、颈外入路(主要包括胸前入路、腋窝入路、腋窝-乳晕入路和口腔前庭入路等)，不同方法各有优缺点[105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115]。ETS的主要优点在于：(1)隐蔽或缩小了甲状腺手术切口，满足了部分患者的美容需求。(2)放大了手术视野，利于甲状旁腺及喉返/喉上神经的识别与保护。(3)机器人系统的引入进一步提高了手术精细程度、减少了盲区。然而，ETS也存在诸多缺点，如颈外入路引入了新的潜在并发症，由于设备局限可能存在盲区，学习曲线较长等。肿瘤手术的彻底性和安全性是最重要的考虑因素。尽管已有部分研究显示，在成人甚至青少年患者中，在严格选择病例的前提下，ETS手术可取得同开放手术同样的效果；但报道中接受ETS的绝大多数是低危PTC，且随访时间较短；目前，仍缺乏随机对照研究和长期随访数据来评价ETS与常规手术的等效性，尚无一种ETS可替代传统开放手术[113,114,115,116,117,118,119]。因此，将ETS应用于低危PTC患者，必须严格把握适应证，在充分评估的基础上，由经验丰富的外科医师来完成。手术治疗原则的顺序：(1)肿瘤切除的彻底性。(2)神经等功能保护。(3)美容需求。由于机器人手术的花费明显增加，因此，机器人甲状腺手术的选择还需综合考量卫生经济学因素。
推荐48：腔镜甲状腺癌手术的治疗原则和手术范围必须同开放手术一致；应综合考虑肿瘤因素、患者意愿和手术入路特点等选择ETS(强推荐，低质量证据)。
四、 手术并发症
DTC手术常见的并发症包括喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、大出血、乳糜漏等。
问题 ４-１:喉返神经损伤
文献报道，永久性喉返神经损伤的发生率在甲状腺全切除术中为0.9%~3%[120,121]。与术中单纯躲避神经相比较，常规显露喉返神经，可以降低损伤率[120,121]。术中神经监测(IONM)技术可帮助术中快速寻找、辨认喉返神经，预警损伤的发生，从而减少喉返神经损伤[122]。对二次手术、巨大甲状腺肿物、局部晚期甲状腺癌、术前已有一侧神经麻痹以及术前预判肿瘤可能侵犯喉返神经等情况，建议尽可能使用IONM，有利于降低神经损伤的发生率[123]。
推荐49：甲状腺癌术中宜仔细辨认、常规显露喉返神经。有条件时，可使用IONM，特别对再次手术、疑难复杂手术，有利于减少喉返神经的损伤(强推荐，高质量证据)。
问题4-2：甲状旁腺损伤
甲状腺癌行全甲状腺切除术后暂时性和永久性甲状旁腺功能低下还与是否行中央区淋巴结清扫有关，其发生率分别为27.7%~51.9%(暂时性)和6.3%~16.2%(永久性)[124]。甲状旁腺损伤主要包括挫伤、血供障碍及意外切除。由于甲状旁腺位置变异较大，术中精细解剖、肉眼识别甲状旁腺是甲状旁腺保护最重要的步骤[125]。
提倡精细解剖甲状腺固有被膜，尽量避免结扎甲状腺上、下动脉的主干、保留营养甲状旁腺的终末血管分支；若发现甲状旁腺血运障碍或无法原位保留，经术中冰冻病理确认后及时将甲状旁腺自体移植到带状肌或胸锁乳突肌中[3]。除快速冰冻病理外，纳米碳负显影、甲状旁腺素(PTH)免疫胶体金试纸以及荧光正显影对识别甲状旁腺也有一定的帮助。
推荐50：提倡甲状腺手术中尽可能原位保留每个甲状旁腺及其血供，需要时宜及时自体移植未能原位保留的甲状旁腺(强推荐，高质量证据)。
推荐51：除快速冰冻病理外，纳米碳负显影、PTH免疫胶体金试纸、荧光正显影对鉴别甲状旁腺有一定的辅助作用(弱推荐，低质量证据)。
问题4-3：术后大出血
甲状腺血运丰富，术中需仔细严密止血，合理使用能量器械如电刀、双极、超声刀等，必要时采用结扎、缝合或夹子可靠止血。术前宜短期停用抗血小板药物，控制高血压等。甲状腺术后出血的发生率为1%~2%，多见于术后24 h以内。主要表现为血性引流量增多，颈部肿胀，甚至出现呼吸困难。当引流量>100 mL/h、考虑存在活动性出血时，建议急诊手术探查，清创止血。如果患者已并发急性呼吸困难，应迅速果断拆开颈部切口，清理血肿，解除气道压迫，重新止血。有时尚需紧急气管插管或切开。术后并发咽食管瘘或严重感染可导致延迟性大出血，须认真防治瘘及其感染。
推荐52：甲状腺术中宜仔细严密止血，尽量避免术后大出血，一旦观察发现，应打开颈部伤口，清创止血，解除气道压迫，必要时气管插管或切开(强推荐，中等质量证据)。
问题4-4：乳糜漏和淋巴漏
甲状腺手术后乳糜漏发生率约为1%~3%[126]。常由于颈部淋巴结清扫时胸导管或淋巴导管损伤所致。避免此并发症以术中预防为主，若术中发现淋巴漏或离断的淋巴管时需及时结扎、缝扎或钛夹等夹闭，术毕关闭切口前应再次仔细检查术野。术后乳糜漏24 h内引流量不多者(少于500~1 000 mL/d)可禁食或无脂饮食，给予负压引流、局部加压包扎等措施，多可治愈。若引流量多或保守治疗无效，多需再次手术探查缝扎淋巴管瘘口；顽固严重的乳糜漏或并发乳糜胸可通过胸腔镜结扎胸导管[127]。
五、 切除标本组织病理评估和预后
DTC包括4个类型，其中PTC约占65%~93%、FTC约占6%~10%、OCA约占5%以及DHGTC占不足1%。不同亚型的甲状腺癌具有不同程度的侵袭性，精确的分类为后续治疗方案的制定以及预后评估等提供重要参考依据。
问题5-1：PTC及其变异亚型
PTC是指显示甲状腺滤泡上皮细胞分化证据且具有一组核特征的恶性上皮性肿瘤，通常为浸润性，诊断PTC需具备乳头、浸润或PTC细胞核特点。PTC主要核特征如下。(1)大小和形状：核增大、重叠/拥挤、核拉长。(2)核膜不规则：轮廓不规则、核沟、假包涵体。(3)染色质特征：染色质边聚、核透明、毛玻璃样核。根据形态学特点，PTC可分为多个亚型，不同亚型可能有不同的分子改变和生物学行为，其中高细胞型、鞋钉型和柱状细胞型为侵袭性PTC，具有中等的复发风险，弥漫硬化型和实性型也可具有侵袭性临床病程(表5)[67]。
预后：多数PTC呈惰性经过且预后良好。与PTC相关的独立危险因素包括年龄、肿瘤大小、分期、甲状腺外侵犯以及远处转移。非独立的不良预后因素包括男性、淋巴结转移、手术切除不全和组织学亚型。不良分子预后因素包括TERT启动子突变、PIK3CA及TP53突变，BRAF V600E突变是否为独立的预后因素尚存在争议[67]。
问题5-2：滤泡癌
FTC定义为甲状腺滤泡上皮细胞起源、缺乏PTC细胞核特征的恶性肿瘤。FTC和甲状腺FA鉴别诊断的组织学特征为包膜和(或)血管浸润，因此，充分的包膜取材对FTC的准确诊断意义较大。FTC分为三种：(1)微小浸润型(仅包膜侵犯)。(2)包裹性血管浸润型。(3)广泛侵袭型。FTC常出现以下的基因突变：RAS(50%)、PPARG融合(30%)、PIK3CA(10%)、PTEN(10%)、TERT启动子突变(20%)[128]。
预后：FTC对131I治疗有效，仅有包膜侵犯而无血管侵犯的FTC预后良好，有血管侵犯的肿瘤即使只有1~2条血管侵犯也可导致血行转移，<4个血管浸润的FTC预后要好于广泛侵袭型，TERT基因突变者预后差。
问题5-3：OCA
OCA是指嗜酸细胞性滤泡来源的肿瘤(>75%区域为嗜酸性肿瘤细胞)，无PTC核特征(如果有则归为嗜酸细胞亚型PTC)及高级别特征(肿瘤性坏死及核分裂象≥3个/2 mm2，如果有则归为嗜酸细胞性低分化癌)[67]。OCA包膜和脉管浸润的判定标准与FTC一致，分为微小浸润型(仅有包膜侵犯的)、包裹性血管浸润型、广泛浸润型。但与FTC不同的是，除血道转移外，OCA可转移至颈部淋巴结。OCA具有广泛的染色体缺失，染色体改变与浸润的范围有关：大部分微小浸润型或包裹性血管浸润型为二倍体，而广泛浸润型一般为多倍体，且几乎总是表现为7号染色体扩增；约60% OCA出现线粒体DNA(mtDNA)突变；除此之外，部分OCA发现有RAS突变(但比FTC中的概率低)、EIF1AX、TERT、TP53、NF1、CDKN1A突变等[129]。
预后：OCA更具侵袭性，转移率更高，对131I治疗通常无效，临床治疗方案较PTC和FTC局限。其预后指标有年龄、肿瘤大小、血管浸润、腺外侵犯、有无远处转移。确诊时有无远处转移是最重要的预后指标，OCA的5年总生存率为85%，但确诊时具有远处转移者这一比例仅为24%。
问题5-4：DHGTC
DHGTC为浸润性、高级别的滤泡细胞来源的癌，但仍具有滤泡细胞来源高分化癌的独特结构和(或)细胞学特征[如PTC的细胞核特征和(或)结构特点、FTC的滤泡状生长]。其特征性组织学表现为坏死和(或)显著核分裂活性(>5个/2 mm2)，常见血管侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯、甲状腺外侵犯。DHGTC大部分为BRAF V600E突变驱动，部分为RAS的驱动突变或RET、NTRK3等较为少见的基因融合。此外，常伴有侵袭性继发突变，如TERT启动子、PIK3CA及TP53突变。
预后：DHGTC的10年疾病特异性生存率为56%，约50%的DHGTC不会摄取RAI。因此，对于这类患者可能需要新型治疗方案，尤其是针对某些分子异常进行的系统性治疗。
问题5-5：病理报告内容
1．大体检查：标本类型，肿瘤部位、大小，大体形态，肿瘤与毗邻组织结构的关系，淋巴结检出数目、大小和分组。
2．光镜检查：组织学类型及亚型，肿瘤大小和侵及范围、腺内播散，切缘状态，淋巴管、血管侵犯(FTC及OCA需评估血管内癌栓数量)、神经侵犯，淋巴结转移数和总数、转移最大病灶大小、转移淋巴结被膜外是否有侵犯[130]。
3．分子病理：BRAF、RAS、TERT等基因突变及RET基因融合情况。
4．pTNM分期。
推荐53：PTC占DTC的绝大多数，多呈惰性经过、预后良好。PTC中高细胞型、鞋钉型、柱状细胞型为高侵袭性亚型，预后相对较差；弥漫硬化型和实性型也可具有侵袭性临床病程(强推荐，高质量证据)。
六、术后分期和初始复发风险分层
DTC的术后分期和复发风险分层有助于：(1)预测患者的预后。(2)指导个体化的术后治疗方案，包括131I治疗和TSH抑制治疗等，以减少复发率和死亡率。(3)指导个体化的随访方案。(4)交流患者医疗信息。目前，最常使用的肿瘤术后分期系统是AJCC与国际抗癌联盟(UICC)联合制定的TNM分期，这是基于病理学参数(pTNM)和年龄的分期体系，主要用于癌症相关死亡风险的评估。2018年1月1日，第八版AJCC甲状腺癌TNM分期系统正式开始执行[20](表6、表7)。
但是，对于DTC这类相对缓慢进展、患者存活期长的恶性肿瘤，仅考虑死亡风险存在欠缺，更应对患者进行复发风险的分层。2009年，ATA根据手术获得的临床病理特征，提出了初始复发风险分层，对指导术后的临床决策起到了重要作用[131]。随着对DTC疾病特点的认识不断加深，2015年ATA对初始复发风险的划分进行了更新和调整(表8)[3]。本指南基于2015年ATA初始复发风险分层进行简化，将DTC划分为复发风险低危、中危和高危三层，其对应的预估复发风险分别为<5%、5%~20%和>20%。
推荐54：对所有DTC患者均应进行术后AJCC TNM分期和初始复发风险(低、中、高危)分层，以助于预测患者预后、指导个体化的术后管理方案和交流患者的医疗信息(强推荐，高质量证据)。
七、DTC手术后的131I治疗
131I治疗是DTC术后综合治疗的主要措施之一。根据治疗目的可分为3个层次：(1)采用131I清除手术后残留的甲状腺组织，称为清甲治疗(remnant ablation)。(2)采用131I清除手术后影像学无法证实的可能存在的转移或残留病灶，称为辅助治疗(adjuvant therapy)。(3)采用131I治疗手术后已证实的，无法手术切除的局部或远处DTC转移灶，称为清灶治疗(therapy of known disease)。以上三种治疗方案不是递进关系，而是根据TNM分期和初始复发风险(低、中、高危)分层、术中所见、术后血清学及影像学的结果，综合评估确定出不同的治疗目的。根据患者评估结果和治疗目的选择不同层次的治疗，避免治疗过度或治疗不足。
问题7-1：131I治疗前准备
1．低碘饮食：
为尽量减少患者体内稳定性碘对131I的竞争抑制作用，提高残留甲状腺组织和转移灶对131I的摄取量，服131I前2~4周嘱患者低碘饮食(碘摄入量<50 μg/d)。禁食海带、紫菜及海鲜等高碘食物，暂停服用胺碘酮等含碘类药物。
2．含碘造影剂间隔：
DTC患者甲状腺术前如已行含碘造影剂增强CT检查，1个月后体内碘含量将返回到基线水平[132]。因此，增强CT检查后间隔1个月以上即可考虑行131I治疗，必要时可参考尿碘检测结果。
推荐55：131I治疗前患者低碘饮食2~4周；甲状腺全切术前行增强CT检查者，应间隔至少1个月，再行131I治疗(弱推荐，低质量证据)。
3．停服甲状腺激素：
残留甲状腺和DTC细胞表达钠碘协同转运蛋白(NIS)，接受TSH的调控。为了增强残留甲状腺组织和DTC转移灶对131I的摄取量，DTC患者应停服LT4 2~4周，以使TSH>30 mIU/L，再行131I治疗。
推荐56：131I治疗前应停服LT4 2~4周，使TSH>30 mIU/L(强推荐，中等质量证据)。
4．化验和检查：
检测甲状腺功能和抗体(TSH、FT3、FT4、Tg及TgAb)、血常规、尿常规、肝肾功能及电解质；完成心电图、颈部超声及胸部CT检查。育龄期女性患者，应行血清人绒毛膜促性腺激素测定，排除妊娠可能。哺乳期患者，如决定行131I治疗，应中断哺乳。
5．重组人促甲状腺激素(rhTSH)刺激：
停服LT4 2~4周，DTC患者将处于甲减状态，这会一定程度地影响患者的生活质量。对于体质较为虚弱或合并其他疾病者(如心功能不全)，更为显著。部分老年或体内肿瘤负荷量较大的DTC患者，即使停服LT4 2~4周，TSH仍难以升至30 mU/L，从而影响了Tg测定、诊断剂量131I全身显像(DxWBS)探测DTC病灶的敏感性及131I的治疗疗效[133]。使用rhTSH无须停用LT4又可使TSH短期内迅速升高，避免甲减对DTC患者生活质量的影响。较充足的循证医学证据表明，对于低危、中危DTC患者，与停服LT4相比，rhTSH辅助131I清甲治疗，清甲成功率差异无统计学意义[134,135]。两项前瞻随机对照研究对比了停服LT4与rhTSH辅助131I清甲治疗，对低危、中危DTC患者疾病复发率的影响，发现在平均5.4~6.5年的随访期内，2组DTC患者的疾病复发率差异无统计学意义[136,137]。
rhTSH刺激介导131I治疗DTC转移灶，目前在欧美并未获得批准，仅作为'同情性'使用用于因停服甲状腺激素后不能耐受甲减、因垂体疾病导致血清TSH无法升高或因停服甲状腺激素导致131I治疗延迟可能产生不利影响的特定患者。采用rhTSH辅助131I清灶治疗时，应给予与停服甲状腺激素131I治疗相同或更高的放射性活度[138]。
推荐57：对于低、中危DTC患者，可使用rhTSH辅助131I治疗(强推荐，中等质量证据)。
推荐58：停服LT4 2~4周，TSH仍未升至30 mIU/L以上者；或合并严重的基础性疾病，停服LT4可能加重基础疾病者，可使用rhTSH辅助131I治疗(弱推荐，低质量证据)。
问题7-2：清甲治疗
1．清甲治疗的意义：
清甲治疗利于DTC术后的再分期。借助治疗剂量131I的使用，治疗后131I全身显像(RxWBS)探测术后颈部残留淋巴结转移灶及远处转移灶，敏感性高、准确性好。RxWBS可进一步明确DTC患者术后的疾病分期及初始复发风险分层，指导后续治疗及制定随访方案[139]。清甲治疗利于监测疾病的复发和转移。血清Tg测定和DxWBS是监测DTC术后复发和转移的主要手段。残留甲状腺本身具有分泌Tg、摄取131I的能力，因此，彻底清除术后残留甲状腺组织，有助于增加血清Tg测定和DxWBS诊断DTC复发和转移的敏感性和准确性。
2．清甲治疗的适应证：
(1)复发风险为中危的患者。(2)便于长期随访及肿瘤复发监测，且本人有意愿的低危DTC患者。(3)经评估DxWBS仅甲状腺床有131I浓聚且TgAb阴性和刺激性甲状腺球蛋白(sTg)<1.0 ng/mL复发风险为高危的患者。
尽管大部分低危DTC患者并不能通过131I清甲治疗降低肿瘤复发及死亡风险，但为便于随访监测病情及发现隐匿的转移灶，及时进行临床再分期，指导后续的治疗决策，也可行131I清甲治疗。
如患者经评估后符合如下所有条件：(1)没有甲状腺癌家族史。(2)既往无头颈部照射史。(3)肿瘤分期T1aN0M0。(4) TgAb阴性、sTg<1.0 ng/mL。这类患者复发风险极低，无须行131I清甲治疗，可以积极随访监测[3,140]。
推荐59：复发风险分层为中、高危的DTC患者建议行131I清甲治疗(强推荐，中等质量证据)。
推荐60：为进一步提高血清Tg测定和DxWBS监测疾病复发和转移的敏感性，结合患者自己意愿，复发风险分层为低危的DTC患者也可推荐行清甲治疗(弱推荐，低质量证据)。
3．131I治疗的禁忌证：
妊娠期和哺乳期妇女；计划6个月内妊娠者；手术切口未完全愈合者。
4．清甲治疗的131I剂量：
大量循证医学证据表明，对于低危DTC患者，使用低剂量131I(1.11~1.85 GBq，即30~50 mCi)或高剂量131I(3.7 GBq，即100 mCi)清甲，清甲成功率及疾病长期复发率差异均无统计学意义[134,135,136,137,141,142,143]。对于中危DTC患者，多项前瞻随机对照研究及系统评价表明，低剂量或高剂量131I清甲，清甲成功率及疾病长期复发率差异亦无统计学意义[134,135,136,137,141,142,143]。值得注意的是，中危DTC患者间的疾病异质性较大，从颈部转移淋巴结数目来看，差异尤为显著。现有的关于131I清甲剂量与疗效的研究，纳入的中危DTC患者，其颈部淋巴结转移的数目较少，属于中危患者中疾病复发风险相对较低者[134,135,136,137,141,142,143]。因此，中危DTC患者术后清甲治疗时，应综合患者疾病特征(如颈部转移淋巴结数目)、术后血清Tg水平等，遵循个体化原则，确定131I的剂量。
推荐61：131I清甲治疗的剂量为1.11~3.7 GBq(30~100 mCi;强推荐，高质量证据)。
5．再次清甲治疗：
首次清甲后，如DxWBS提示甲状腺床区仍有功能性甲状腺组织，并影响Tg、TgAb的监测及疗效的评估，可考虑再次行131I清甲治疗。再次清甲时，131I剂量确定原则同首次清甲。
清甲后的RxWBS显示甲状腺床区以外无异常131I摄取灶，随访中血清sTg<1.0 ng/mL，此时即使DxWBS提示甲状腺床区仍有功能性甲状腺组织，无须再行131I清甲治疗。
问题7-3：辅助治疗
1．辅助治疗的意义：
131I辅助治疗通过清除术后可疑残存的隐匿于甲状腺组织或侵犯到甲状腺外的微小癌灶从而达到改善疾病特异性生存及无进展生存期、降低肿瘤复发率的目的。其针对的是可疑存在的微小癌灶，而不是已被影像学证实的结构性病变或远处转移[3]。
2．辅助治疗的适应证：
术后影像学检查无明确肿瘤残留或转移，但是基于患者手术病理特征、血清学指标(Tg、TgAb)或DxWBS而高度怀疑局部复发或残存病灶的患者适合行131I辅助治疗，包括疾病复发风险中危、高危且sTg>1.0 ng/mL的患者，也适用于高血清Tg水平或TgAb持续升高的患者[3,103,144,145,146]。
3．辅助治疗的实施：
辅助治疗实施与否需权衡疾病复发风险、疾病特异性死亡风险及治疗可能产生的获益。同时，识别这类患者具有一定的挑战性。因此，在辅助治疗实施前的综合评估十分关键。除了sTg、TgAb、颈部淋巴结超声外，根据情况选择肺部CT、超声引导下穿刺和(或)洗脱液Tg检测、颈部MRI、全身骨扫描、DxWBS，必要时通过多学科讨论决定[16]。
由于DTC细胞的摄碘能力一般低于正常甲状腺组织。因此，辅助治疗的剂量需高于清甲治疗的剂量，推荐的131I剂量为3.7~5.55 GBq(100~150 mCi)，具体取决于存在的危险因素(年龄、侵袭性病理类型、血管侵犯、转移淋巴结的数目和大小、结外侵犯等)。
推荐62：DTC术后复发风险高危且sTg>1.0 ng/mL、131I治疗前未见远处转移及区域残存转移灶的患者应常规行131I辅助治疗(强推荐，中等质量证据)。
推荐63：DTC术后复发风险中危且sTg>1.0 ng/mL的患者可选择性行131I辅助治疗(弱推荐，低质量证据)。
问题7-4：清灶治疗
1．清灶治疗的意义：
清灶治疗是治疗手术后已知存在的不宜手术切除的局部或远处DTC转移灶。131I清灶治疗对于摄碘病灶和不摄碘病灶的疗效反应各不相同，有学者将后者纳入经验性治疗概念中。摄碘病灶的清灶治疗可提高患者无病生存期(DFS)和总生存期；而对于不摄碘病灶[一部分最终进展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)]，清灶治疗并未改善这部分患者的生存情况。有研究显示，对于远处转移性RR-DTC患者而言，10年生存率仅为10%，较摄碘良好的DTC患者(60%)显著降低[147]。
2．清灶治疗的适应证：
(1)经治疗前评估存在摄碘功能的转移灶或复发灶。(2)前次131I治疗后显像提示病灶摄碘。(3)病灶摄碘不佳，同时18F-FDG PET/CT提示病灶无明显糖代谢增高的经验性治疗。
3．清灶治疗的实施：
根据TNM分期、术中所见、术后血清学及影像学的实时评估明确病灶摄碘状况决策治疗利弊；再次治疗者应结合前次131I治疗疗效评价预估再次131I治疗的预期获益与风险，应基于获益超过其治疗风险时进行131I再次治疗。风险的考量包括摄碘不佳病灶在治疗期间高TSH刺激下病情可能的进展加快及反复的辐射暴露所致放射性相关不良反应等，结合患者相关意愿综合分析实施131I治疗。因此，强调规范的治疗前评估是实施恰当的131I清灶治疗的前提。
4．清灶治疗的剂量：
制定131I剂量的方法大致有三种，即经验性固定剂量法、器官最大耐受剂量法以及基于病灶吸收剂量的计算剂量法[148,149,150,151,152]。目前，经验性固定剂量法是临床应用最广泛且最简便的方法，但经验性固定剂量法没有考虑个体间或个体内对碘摄取的差异，而131I清灶治疗的效果最终取决于病灶获得的吸收剂量(以Gy为单位)及其对电离辐射的敏感性。因此，为获得肿瘤致死性效应和提高131I治疗效果，在综合考虑病灶碘摄取情况、治疗不良反应等因素的基础上，可适当增加131I口服剂量。肿瘤亚致死剂量可能导致更多RAI抵抗的肿瘤细胞克隆存活，并降低后续131I治疗效果。提倡基于病灶吸收剂量的个体化治疗的临床研究，实现精准治疗，避免治疗剂量不足或过度治疗。对于70岁以上的患者，应注意评估其器官最大耐受剂量，一般不宜超过5.55 GBq(150 mCi)[3]。因病情需要，拟给予5.55 GBq(150 mCi)以上治疗剂量时，需进行综合评估，慎重处理。
推荐64：131I清灶治疗可提高患者DFS和总生存期(强推荐，中等质量证据)。
问题7-5：131I全身显像(WBS)
1．DxWBS：
123I或低剂量(37~111 MBq，即1~3 mCi)131I的使用、缩短诊断与治疗剂量131I给药的时间间隔(<72 h)，可有效避免潜在的'顿抑'(stunning)效应对残留甲状腺组织和DTC转移灶摄碘能力的影响[153]。但131I治疗前DxWBS的临床应用价值，仍未得到广泛认可。有研究报道，DxWBS有助于发现颈部残留淋巴结转移灶和远处转移灶，目的是在131I治疗前更全面了解DTC患者体内肿瘤的负荷量，及时调整131I的用量[154,155,156,157]。
推荐65：对于术后不能准确进行疾病分期及复发风险分层的DTC患者，可考虑行DxWBS，辅助完成疾病的分期及复发风险分层，指导治疗决策的制定(弱推荐，低质量证据)。
2．RxWBS：
借助治疗剂量131I的使用，131I治疗后第2~7天行全身显像，敏感性高、准确性好，有助于发现颈部残留淋巴结转移灶、证实远处转移灶的摄碘能力及探测未知的远处转移灶，由此可改变DTC患者的分期及危险度分层，指导后续的治疗及制定随访方案。约9%~23%的DTC患者，根据131I治疗后的治疗剂量显像提供的影像信息，疾病分期得以改变[139]。此外，131I治疗后的治疗剂量显像提供的影像信息，具有预测预后的价值。治疗剂量显像显示有颈部残留淋巴结转移和远处转移者中，约45%和25%有望获得长期缓解；治疗剂量显像显示仅有残留甲状腺组织者中，72%可获得长期缓解[158]。
由于缺乏细致的解剖学信息、组织前后位重叠及残留甲状腺干扰等因素，一定程度上影响了131I平面显像的诊断准确性。单光子发射型计算机断层显像/计算机断层显像(SPECT/CT)融合显像提供了更好的解剖学信息，排除了平面显像的假阳性，对平面显像的不确定病灶进行定性，使得约22%~74%的DTC患者获益，2%~24%的DTC患者治疗决策由此得以改变[159]。
推荐66：131I治疗后第2~7天应行RxWBS；有条件的单位应行SPECT/CT融合显像，提高诊断的准确性(强推荐，低质量证据)。
问题7-6：131I治疗的最大剂量和安全性
1．最大剂量和安全性：
131I治疗属于相对安全的治疗方法，但迄今为止，尚无法通过前瞻性临床研究确定131I治疗剂量的上限(包括单次剂量和累积剂量)。而回顾性统计分析提示，随131I治疗次数增多和131I累积剂量加大，辐射不良反应的风险也会增高。常见不良反应包括慢性甲状腺炎(轻度、短暂颈部疼痛和肿胀)、胃肠道反应、唾液腺炎等[160,161]。少部分广泛肺转移多次131I治疗后患者可能发生放射性肺炎和肺纤维化[162]。目前，尚无证据表明131I治疗后的患者继发第二种肿瘤风险是否增加，患者仅需接受符合其年龄及性别特征的常规肿瘤筛查即可[3]。
2．妊娠、哺乳和性功能问题：
没有足够证据表明131I治疗影响患者生殖系统功能[163]。哺乳期女性DTC患者应在131I治疗前6周停止母乳喂养，避免131I对乳房的辐射影响；服131I治疗禁止母乳喂养[163]。131I治疗时生殖腺可能受到来自血液、膀胱尿液和结直肠粪便中的131I间接照射，治疗时宜适量饮水、勤排尿，避免便秘等带来的不必要辐射；25%女性患者131I治疗后可出现一过性月经不规则，考虑与围131I治疗期的甲减有关，治疗后1~2个月可自行恢复。总之，131I并不会造成女性患者不孕、流产和胎儿畸形，但建议女性在131I治疗后6个月内避免妊娠；男性患者131I治疗后偶尔出现一过性精液质量下降、卵泡刺激素和黄体生成素水平升高以及睾酮水平降低，亦建议131I治疗6个月内避免授孕[144,164]。
推荐67：哺乳期女性DTC患者应在131I治疗前6周停止母乳喂养(强推荐，高质量证据)。
推荐68：DTC患者在131I治疗后可出现一过性轻度女性和男性性功能紊乱，建议在131I治疗后6个月内避免妊娠和授孕(强推荐，高质量证据)。
问题7-7：131I治疗后的随访及评估
131I治疗后1个月应常规随诊，调整甲状腺激素剂量，以控制TSH至合理的抑制水平；及时了解131I治疗后Tg及TgAb的变化以及有无治疗后不良反应。在6个月后可考虑针对前次131I治疗进行疗效评估，为是否进行再次131I治疗或其他治疗提供依据。
八、DTC患者治疗后的疗效评估
DTC患者手术和131I治疗后应进行治疗反应评估，结合血清学及影像学两方面结果实时、动态地评估DTC病灶持续存在或复发风险。(1)血清学疗效(生化疗效)评估，包括Tg、TgAb的变化及其趋势。(2)影像学疗效(结构性疗效)评估，包括颈部超声、DxWBS、CT、MRI、全身骨显像、PET/CT等。
推荐69：建议对DTC患者手术和131I治疗后动态进行疗效评估(强推荐，低质量证据)。
问题8-1：血清学疗效评估
1．血清Tg和TgAb在DTC随访(肿瘤监测)中的意义：
血清Tg水平是反映体内甲状腺组织(包括正常组织、DTC原发或转移瘤体)负荷量的特异性指标，其变化往往较影像学结构病变更早、更敏感，是评估肿瘤残留、复发或转移的重要指标，既可反映DTC术后疾病状态，还用于评估初始/动态复发风险和治疗反应[165]。DTC术后应定期、连续监测Tg水平及变化趋势。但影响血清Tg测定值的因素众多，除甲状腺组织负荷量以外，还包括术后TSH状态(抑制或刺激)、血清TgAb的含量以及检测试剂和方法等。因此，对Tg结果的解读需要临床综合分析、个体化判断。TgAb是针对Tg产生的自身免疫性抗体，在10%正常人群、桥本甲状腺炎、Graves病等自身免疫性甲状腺疾病以及25%~30%的DTC患者体内存在[166]。应用免疫检测方法测定Tg水平时，TgAb阳性会引起血清Tg值下降甚至假阴性，从而降低Tg对病情监测的敏感性[167]。因此，监测Tg时应同时测定TgAb。由于血清Tg、TgAb水平受不同检测方法、不同试剂盒，以及异嗜性抗体干扰等因素影响，检测结果差异较大，应选用同一种检测试剂和方法来测定[168]。免疫法测定值需经CRM-457国际标准来校准。目前，高敏Tg检测试剂盒功能灵敏度可达0.1 ng/mL以下，提升了低浓度Tg检测结果的可靠性和准确性。
推荐70：DTC术后血清Tg和TgAb水平可在一定程度上反映机体甲状腺组织的残留量，是评估肿瘤有无残留或复发的指标(强推荐，高质量证据)。
推荐71：DTC术后应同时检测血清Tg与TgAb，动态比较须采用同一检测试剂和方法(强推荐，高质量证据)。
2．抑制性Tg和sTg的检测：
DTC术后血清Tg水平的检测，包括抑制性Tg和sTg测定。TSH是甲状腺正常细胞或肿瘤细胞产生和释放Tg最重要的刺激因子，服用甲状腺激素进行TSH抑制治疗时测定的Tg称为抑制性Tg。通过撤除LT4或应用外源性rhTSH刺激，使TSH水平升高>30 mU/L时测定sTg，升高的TSH使体内残留极少量甲状腺组织或微小转移灶也会分泌较高水平的Tg以被检测到，从而提高对结构性复发预测的精准性。因此，对于中、高危复发风险或治疗反应不确定以及生化、结构不良的DTC患者在随诊复查时测定sTg可较抑制性Tg更能反映疾病状态。但随着Tg检测灵敏度和特异度的提升，复发风险低、中危或治疗反应良好的DTC全甲状腺切除患者不需常规测定sTg，抑制性Tg<0.1 ng/mL足以证明术后疾病处于缓解状态。
3．全甲状腺切除和131I治疗后患者的Tg检测：
对于全甲状腺切除和131I治疗后的DTC患者，理论上血清Tg含量极低，若血清TgAb阴性一旦检测到Tg存在，则高度提示DTC病灶残留、复发或转移。目前，普遍认为：(1)抑制性Tg<0.2 ng/mL，尤其sTg<0.5~1 ng/mL，则提示98%~99.5%的可能性为DFS，稳定或下降的抑制性Tg水平常是预后良好的指标[169]。(2)Tg水平持续增高，或者Tg虽低甚至阴性，但TgAb呈进行性升高，多提示DTC肿瘤残留、复发或转移，需进一步行影像学检查以明确病灶[170]。(3)sTg>10 ng/mL则是癌细胞存在的高敏感性指标[171]。循证医学证据表明，DTC全甲状腺切除术后6~8周多数患者的Tg浓度达到最低点[172]。此时，检测抑制性Tg可作为长期随访及动态风险评估的基线值，这也与术后初次调整LT4剂量的时间相一致。之后1~2年应根据初始复发风险进行分层随访，通过Tg变化趋势、Tg倍增时间以及影像学结果等数据进行动态复发风险和治疗反应评估，个体化制定术后随访频率和内容。如，初始复发风险为中-高危的DTC患者，应每3~6个月检测Tg和TgAb，1~2年后动态评估为治疗反应良好则可转入低-中危组，延长至每6~12个月复查1次并减少复查内容；初始复发风险为低危的DTC患者，每6~12个月检测Tg和TgAb，随访过程中动态评估治疗反应为生化或结构不良则转入中-高危组，调整复查频率为3~6个月1次并增加影像学检查，视情况适时进行干预(再次手术、131I或靶向治疗等)[173]。
推荐72：DTC患者全甲状腺切除或清甲后，如果TgAb阴性、sTg<1 ng/mL、抑制性Tg<0.2 ng/mL，多提示DTC肿瘤残留或复发，建议进一步行影像学检查以明确病灶(弱推荐，中等质量证据)。
推荐73：首次抑制性Tg检测应在DTC术后或清甲后6~8周进行，其值可作为治疗反应评估的基线值。DTC术后随访期间，动态评估复发风险，低-中危且治疗反应良好的DTC患者应每6~12个月检测Tg和TgAb，2年后可逐渐延长至1~2年复查1次；高危复发风险或存在生化疗效不佳、结构性疗效不佳以及疗效不确切者，应适当增加复查频率，每3~6个月监测1次(弱推荐，低质量证据)。
4．未行全甲状腺切除或未行131I治疗患者的Tg检测：
对于甲状腺全/近全切除但术后未行131I清甲或辅助治疗以及甲状腺部分切除的两类低-中危DTC患者，由于体内残留的极少量或部分正常甲状腺组织仍会分泌Tg，此时将较大程度地降低血清Tg评估DTC残留或复发的灵敏度和特异度。尽管如此，仍然建议对上述两类患者进行定期(每6个月)监测。术后血清Tg或TgAb水平呈进行性升高的DTC患者，应考虑甲状腺组织生长、甲状腺自身免疫炎症持续或加重，亦或肿瘤残留、复发或转移，需结合颈部超声等影像检查做进一步评估[174]。如果影像学结果阴性，可以在DxWBS后行131I治疗。而没有肿瘤残留、复发或转移的这类患者中，大部分TSH抑制下的Tg将<1 ng/mL或保持低水平(<2 ng/mL)状态，并在相当长一段时间后逐渐下降[174]。但也有研究认为，约50%患者血清Tg会逐渐升高(>1 ng/mL)，升高程度视残余组织量和炎症程度决定[175]。区分是残留正常甲状腺组织还是肿瘤组织分泌Tg的切点值目前尚存争议，对Tg升高临床意义的判别在必要时可行MDT。
推荐74：在全/近全甲状腺切除术后未行131I治疗以及未完全切除甲状腺的DTC患者随访中，仍强调每6个月检测血清Tg和TgAb水平，对Tg或TgAb有持续升高趋势者，应考虑甲状腺组织或肿瘤生长，需结合颈部超声等其他检查进一步评估(弱推荐，中等质量证据)。
5．TgAb阳性的意义：
TgAb阳性会干扰Tg测定值，从而降低Tg对病情监测的敏感性[167]。但是另一方面，TgAb阳性本身可作为残余正常甲状腺组织、桥本甲状腺炎或肿瘤虽不精准但可参考的血清标志物。DTC患者行全甲状腺切除和131I治疗后，如果机体无桥本甲状腺炎及肿瘤残留，血清TgAb在3年内逐渐下降并消失，提示疾病缓解、手术治疗成功[176]。在排除桥本甲状腺炎的情况下，血清TgAb阳性或持续性升高则高度提示肿瘤残留/复发或淋巴结转移。DTC术后已经降低或转阴的TgAb再次升高者，提示疾病复发或进展[177]；TgAb水平稳定被视为无法确定。
问题8-2：结构性病灶的影像学疗效评估
1．颈部超声在DTC随访中的应用：
甲状腺术后进行颈部超声检查的目的是评估甲状腺床区和颈部中央区、颈侧区的淋巴结状态。超声对发现DTC患者的颈部转移性淋巴结具有高度特异性，是随访中的重要内容[3]。颈部超声随访建议为手术或131I治疗后第1年每3~6个月1次；此后无瘤生存者每6~12个月1次；如发现可疑病灶，随访间期应酌情缩短。对超声发现的可疑颈部淋巴结，建议进行穿刺活检；当可疑淋巴结液化、穿刺标本量不足或细胞学病理结果与超声表现不一致时，可行FNAB-Tg[14,16]。
推荐75：DTC随访期间应定期进行颈部超声检查，对可疑淋巴结行穿刺活检和(或)FNAB-Tg(强推荐，中等质量证据)。
2．诊断性全身核素显像在DTC随访中的应用：
131I治疗后6~12个月，应评估前次131I治疗疗效以及决策是否行再次131I治疗。DxWBS有助于评估131I治疗效果，监测复发或转移性摄碘病灶；针对已知远处转移或结构性疗效不佳的患者，可实时评价病灶的摄碘功能，以作为决策再次131I治疗的重要分子核医学证据。SPECT/CT有助于鉴别假阳性及假阴性，可提高淋巴结转移和远处转移定性和定位诊断的准确性，改变约1/4患者的治疗方案[178,179]。
低危患者疗效评估为疗效满意后不常规行DxWBS，但有以下情况可考虑在随访中行DxWBS：(1)在RxWBS中有异常摄碘病灶。(2)已知有局部复发/残留或远处转移，评价病灶的摄碘功能。(3)RxWBS提示有明显的甲状腺组织残留而导致图像信息低。(4)TgAb阳性、Tg假阴性时，即使颈部超声没有任何可疑发现。
推荐76：DxWBS有助于评估前次131I治疗疗效，辅助决策后续治疗或随诊方案(强推荐，低质量证据)。
推荐77：DxWBS同时行SPECT/CT，有助于提高持续/复发或转移灶的定性和定位诊断的准确性(强推荐，中等质量证据)。
3．18F-FDG PET/CT在DTC随访中的应用：
18F-FDG PET/CT在DxWBS/RxWBS阴性而Tg阳性患者的管理中具有重要作用，可辅助探测可疑不摄碘的复发及转移病灶。其检查的阳性率与Tg水平呈正相关，随着Tg值升高，诊断的灵敏度相应增加[180,181]。在sTg<20 ng/mL时，其阳性率较低。另外，TSH水平对18F-FDG PET/CT检查结果是否产生影响目前尚无定论。在多激酶抑制剂(MKI)治疗中，18F-FDG PET/CT可灵敏地监测并反映靶向治疗的疗效。
推荐78：18F-FDG PET/CT可用于DxWBS/RxWBS阴性而Tg阳性患者可疑不摄碘的复发及转移灶的探查(强推荐，中等质量证据)。
4．CT和MRI在DTC随访中的应用：
不推荐DTC随访中常规行CT或MRI检查，但以下情况建议行CT或MRI检查：(1)较大体积或广泛的淋巴结复发。(2)复发性疾病可能呈侵袭性，需要对周围器官和结构(如消化道、呼吸道、大血管等)进行全面评估。(3)对已行全甲状腺切除或131I治疗后的患者，如果Tg增高(通常>10 ng/mL)或TgAb持续升高，但超声未见明确转移灶时，可行增强CT或MRI寻找颈部复发灶，对高危患者还应行肺部CT寻找远处转移灶。(4)第三种情况下，如果颈部和胸部影像学检查阴性，应考虑对其他可能累及的器官进行影像学检查，如脑MRI、骨骼MRI、腹部CT或MRI等。(5)需再次手术者建议行颈部增强CT或MRI，以便明确手术部位和范围。
推荐79：DTC随访期间选择性施行CT、MRI检查(强推荐，低质量证据)。
问题8-3：疗效评估标准
采用以上血清学和影像学治疗反应评估体系在DTC患者随访中持续进行疗效评估。评估结果包括以下几种情况：疗效满意(无肿瘤残存)、疗效不确切、生化疗效不佳和结构性疗效不佳。
1．DTC患者无肿瘤残存的标准：
在接受全/近全甲状腺切除术联合131I治疗的患者中，无肿瘤残存(疗效满意)的标准如下[3]。(1)无肿瘤存在的临床证据。(2)无肿瘤存在的影像学证据：即初次术后WBS没有发现甲状腺床外的摄取或既往发现甲状腺床外有摄取而近期的DxWBS和颈部超声未发现肿瘤的存在。(3)在没有抗体干扰的情况下，TSH抑制状态下血清Tg<0.2 ng/mL或血清sTg<1 ng/mL(表9)。
2．疗效不佳和疗效不确切的判定：
仅有Tg或TgAb血清水平异常而影像学未发现明确病灶，称为生化疗效不佳；无论血清学结果如何，若局部病灶持续存在、有新发病灶或有远处转移，称为结构性疗效不佳；血清学或影像学上均不能鉴别良恶性，称为疗效不确切。表9，表10，表11分别为不同治疗方法后的血清和影像评估标准。
九、TSH抑制治疗
DTC术后TSH抑制治疗是指DTC手术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，以抑制DTC细胞生长。
问题9-1：TSH抑制治疗的目标
TSH抑制水平与DTC的复发、转移和癌症相关死亡的关系密切，特别对复发风险高危的DTC患者，这种关联性更加明确。TSH>2 mU/L时甲状腺癌相关死亡和复发增加[182]。高危DTC患者术后TSH抑制至<0.1 mU/L时，肿瘤复发转移显著降低[183]。非高危DTC患者术后TSH抑制于0.1~0.5 mU/L即可使总体预后显著改善，而将TSH进一步抑制到<0.1 mU/L时，并无额外获益[184]。复发风险低危DTC患者的TSH抑制治疗获益可能有限[185,186]。
TSH抑制治疗最佳目标值应满足：既能降低DTC的复发、转移率和相关死亡率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的不良反应，提高患者生活质量[187,188,189,190]。迄今为止，对这一最佳目标值尚无一致意见。本指南参照2015年ATA指南[3]的更新，根据DTC的初始复发风险、抑制治疗的不良反应风险和患者治疗转归(动态疗效评估，详见表12，表13)，个体化调整TSH抑制治疗目标。建议在DTC患者的初治期(术后1年内)和随访期中，设立相应TSH抑制治疗目标。
推荐80：基于DTC患者的肿瘤初始复发风险、抑制治疗的不良反应风险和患者的治疗转归分层，设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标(弱推荐，中等质量证据)。
问题9-2：TSH抑制治疗的药物、剂量及调整
TSH抑制治疗用药首选LT4口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量不稳定且T3/T4的比例较高，可能带来TSH波动。因此，不建议在长期抑制治疗中将其作为首选。但是，部分接受甲状腺全切及清甲治疗的DTC患者，单纯应用LT4后血清T3水平和T3/T4比值低于正常人，或者甲状腺功能指标已经达标，仍存在乏力、认知减退等症状时，可考虑将部分LT4更换为干甲状腺片，但目前关于LT4/LT3联合治疗的研究有限，且结果不一，建议根据病情决定具体治疗方案[191]。
LT4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。以甲状腺已完全清除者为例：年轻患者直接启用目标剂量；50岁以上的患者，如无心脏病及其倾向，初始剂量为50 μg/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始剂量为12.5~25 μg/d，甚至更少，增量更缓、调整间期更长，并严密监测心脏状况。LT4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。治疗初期，每间隔4~6周测定血清TSH及FT4。根据TSH及FT4水平调整LT4剂量，直至达到治疗目标。达标后1年内每2~3个月、2年内每3~6个月、5年内每6~12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围。
推荐81：DTC术后TSH抑制治疗首选LT4口服制剂(强推荐，高质量证据)。
推荐82：LT4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异(弱推荐，低质量证据)。
推荐83：LT4剂量调整期间，每4~6周测定血清TSH及FT4，达标后延长检测周期(强推荐，高质量证据)。
问题9-3：TSH抑制治疗的骨骼系统的不良反应
TSH长期抑制会导致骨密度降低，增加绝经后妇女OP的发生率，并可能导致其骨折风险增加[187,188,189]。对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者(特别是绝经后妇女)，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测：根据医疗条件酌情选择测定血清钙/磷、24 h尿钙/磷、骨转换生化标志物和骨密度。由于长期亚临床甲亢是绝经后女性OP的危险因素，因此，绝经后DTC患者在TSH抑制治疗期间，应接受OP初级预防：确保钙摄入1 000 mg/d，补充维生素D 400~800 U(10~20 μg)/d。对未使用雌激素或双膦酸盐治疗的绝经后妇女、TSH抑制治疗前或治疗期间达到OP诊断标准者，维生素D应增至800~1 200 U(20~30 μg)/d，并酌情联合其他干预治疗药物[如双膦酸盐类、核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂、降钙素类、雌激素类、PTH类似物、选择性雌激素受体调节剂等]。
推荐84：对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测(弱推荐，低质量证据)。
推荐85：绝经后女性DTC患者在TSH抑制治疗期间应接受OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正规抗OP治疗(强推荐，低质量证据)。
问题9-4：TSH抑制治疗的心血管系统的不良反应
TSH需长期维持在很低水平(<0.1 mU/L)时，可能会加重心脏负荷和心肌缺血(老年人尤甚)，引发或加重心律紊乱(特别是心房颤动)，引起静息心动过速、平均动脉压增大、舒张和(或)收缩功能失调等，甚至导致患者心血管病相关事件住院和死亡风险增高，影响DTC患者的生活质量[189,190]。对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况；定期监测心电图，必要时行动态心电图和超声心动图检查；定期进行血压、血糖和血脂水平监测，必要时可测定颈动脉内膜中层厚度以协助评估动脉粥样硬化的危险性。使用β受体阻滞剂3~4个月后，外源性亚临床甲亢带来的心脏舒张功能和运动耐力受损可以得到显著改善，并能控制心血管事件(尤其是心房颤动)的相关死亡率[192]。因此，TSH抑制治疗期间，有心血管系统不良反应(特别是老年患者)，如静息心率超过90次/min和(或)伴发心血管疾病的DTC患者，如无β受体阻滞剂禁忌证，应给予该类药物。TSH抑制前或治疗期间发生心房颤动者，应给予规范化治疗。有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者应针对性地给予地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或其他心血管药物治疗，并适当放宽TSH抑制治疗的目标。
推荐86：对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况并定期监测(弱推荐，低质量证据)。
推荐87：TSH抑制治疗期间，可选择性应用β受体阻滞剂预防心血管系统的不良反应(弱推荐，低质量证据)。
十、DTC复发和转移的治疗
问题10-1：DTC复发和转移的治疗策略
复发或转移性DTC临床常见，约95%发生在颈部[193]。颈部或纵隔淋巴结转移占74%，甲状腺床的复发占20%，气管或邻近肌肉的受累占6%[194,195]。发生远处转移的患者约有5%~21%，最常见的部位是肺部(占63%)[196,197]。复发或转移性疾病可选择的治疗方案依次为：手术治疗(能通过手术治愈者)、131I治疗(病灶可以摄碘者)、TSH抑制治疗(肿瘤无进展或进展较慢、无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者)、外照射治疗以及新型靶向药物治疗(疾病迅速进展的RR-DTC患者)[197]。对术后复发或转移的单个或几个病灶且具有较高手术风险的患者，局部应用热消融、乙醇消融、外照射、粒子植入治疗等可能会起到控制转移、避免局部并发症以及延缓系统性辅助治疗的作用[198,199,200]。
推荐88：针对DTC复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为手术治疗、131I治疗、TSH抑制治疗和新型靶向药物治疗(强推荐，中等质量证据)。
推荐89：对术后复发或转移的单个或几个病灶且具有较高手术风险的患者，可应用热消融等局部治疗方法(弱推荐，低质量证据)。
问题10-2：DTC颈部复发、局部转移的手术治疗
DTC颈部复发、局部转移的手术治疗应考虑及平衡两方面问题：(1)再次手术的并发症风险和获益。(2)根据个体情况评估手术是否是最佳的治疗方法。多项研究表明，可对体积较小、惰性的复发淋巴结进行主动监测[201,202,203]。但对体积较大、侵袭性的复发淋巴结应进行手术治疗[203,204,205,206]。在决定是否手术时还应考虑除淋巴结大小以外的多种因素，包括复发淋巴结是否毗邻重要组织结构、声带的功能状态、患者是否合并其他影响手术、麻醉或生存期的全身组织或器官疾病、患者及家属的意愿以及原发肿瘤的特性(如组织学类型、Tg倍增时间、摄碘情况、PET-CT显像情况、分子标志物提示高侵袭性者等)。通过手术治疗颈部复发淋巴结，还应了解患者是否有远处转移病灶及其进展情况。
在之前未清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，应行标准的区域淋巴结清扫。在中央区，如果没有双侧转移证据，通常行单侧中央区淋巴结清扫(喉前、气管前和一侧气管旁)。复发性DTC在侧颈区，应选择进行标准的治疗性侧颈淋巴结清扫(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB区)，只有当Ⅰ或ⅤA区考虑转移时才进行清扫，不推荐淋巴结摘除术[207]。在之前清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，可进行包括复发疾病在内的局部淋巴结清扫。例如，在接受根治性侧颈淋巴结清扫术的患者中发现Ⅱ区淋巴结复发可只选择性进行Ⅱ区淋巴结清扫。在之前接受中央区淋巴结清扫术的患者中发现中央区淋巴结复发可只切除复发的中央区淋巴结。
推荐90：对于颈部复发、局部转移的病灶应结合患者的具体情况采取个体化的治疗措施；对体积较小、惰性的复发淋巴结可考虑进行主动监测；对体积较大、侵袭性的复发淋巴结应进行手术治疗(强推荐，中等质量证据)。
推荐91：对于可手术切除的复发转移病灶，在之前未清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，应行标准的再次区域淋巴结清扫；在之前清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，可进行包括复发淋巴结在内的局部淋巴结清扫(强推荐，中等质量证据)。
问题10-3：DTC颈部复发、局部转移的其他治疗
对于术后DxWBS提示病灶具有良好131I摄取功能的体积较小的淋巴结或局部复发(如气道和食管侵犯等)病灶，可进行131I治疗，131I治疗的有效率达80%以上。其疗效与转移淋巴结的大小及摄碘功能的强弱有关，对于术后较大局部复发病灶和转移淋巴结(>2 cm)，选择131I治疗还是手术治疗，应与外科医师充分讨论，并结合患者意愿，有手术指征者应优先考虑手术治疗。如局部复发、转移灶无131I摄取功能或摄取功能较差，则应优先考虑手术治疗。颈部复发和淋巴结转移灶131I治疗剂量一般为3.7~5.55 GBq(100~150 mCi)，为提高疗效，经临床综合评估后，可酌情增加131I口服剂量。
热消融对甲状腺癌转移灶具有一定的治疗作用，但仍有较多局限性，不作为手术治疗的标准替代方案，对首诊淋巴结转移的患者不应采取热消融治疗。对同时符合以下条件的颈部淋巴结转移患者，在充分知情同意的前提下，可选择热消融治疗：(1)影像学提示转移性，且FNAB证实为转移性淋巴结。(2)患者经评估手术风险高，或存在手术困难且自身条件不能耐受外科手术者。(3)根治性治疗后颈部淋巴结再次复发转移，且颈侧区淋巴结受累局限者。(4)转移性淋巴结131I治疗无效者。(5)转移性淋巴结与大血管、重要神经可分离且有足够安全的操作空间。但对伴有对侧声带功能损伤的Ⅵ区淋巴结转移者，以及存在严重凝血功能障碍或重要脏器功能不全者，不建议行热消融治疗。
推荐92：DTC局部复发和淋巴结转移131I治疗剂量为3.7~5.55 GBq(100~150 mCi；强推荐，中等质量证据)。
推荐93：热消融治疗前应全面告知患者可能获得的益处和潜在的不良反应及风险(强推荐，低质量证据)。
推荐94：对于高手术风险、不能耐受手术以及131I治疗无效的淋巴结转移者，可采用热消融治疗，但不应作为手术治疗的标准替代方案(弱推荐，低质量证据)。
问题10-4：肺转移的治疗
DTC肺转移根据CT等影像学检查可有多种表现：(1)单发结节。(2)多发小结节(直径≤1 cm)。(3)多发大结节。(4)双肺弥漫性微小转移灶(直径<0.2 cm，常规CT平扫可为阴性，但治疗后RxWBS表现为肺部弥漫性131I摄取)等。国内研究显示，如果治疗后RxWBS提示转移灶具有131I摄取功能，治疗后5年生存率为87.0%，10年生存率为69.2%，可获得较好疗效[208]。推荐胸部CT平扫作为肺转移患者131I治疗后的定期影像学评价方法。对于肺转移灶，推荐首先行131I治疗，弥漫性微小肺转移131I治疗后可获得较高的完全缓解率。肺转移灶131I治疗剂量为5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)，为提高疗效，经临床综合评估后，可酌情增加131I口服剂量。对于70岁以上的患者，尤其是伴有广泛肺转移的患者，一般不建议给予大于5.55 GBq(150 mCi)的治疗剂量。较大的肺转移结节131I治疗后可使结节缩小、血清Tg下降，但完全缓解率不高，预后仍不佳；对于单发的较大肺部转移灶，可优先考虑手术治疗。
推荐95：DTC弥漫性微小肺转移灶131I治疗可获得较高的完全缓解率(强推荐，中等质量证据)。
推荐96：对于单发的较大肺转移灶，可优先考虑手术治疗(弱推荐，低质量证据)。
问题10-5：骨转移的治疗
单发骨转移灶，尤其是伴有症状者应考虑外科手术切除后再行131I治疗。对于可能导致局部压迫和骨折的关键部位病灶应先考虑介入治疗和外科手术治疗后再行131I治疗，以降低骨相关事件发生率。无法手术切除的关键部位病灶可以联合介入治疗、外照射治疗、RFA、双膦酸盐药物治疗、125I粒子植入治疗、131I治疗等方法进行治疗。研究表明，经皮骨水泥成形术联合131I治疗是一种有效的多学科联合治疗DTC骨转移的方法，治疗后患者Tg明显下降，骨痛等症状明显缓解[209,210]。国内研究显示，经131I治疗后DTC骨转移患者5年及10年生存率分别为86.5%和57.9%[211]。骨转移灶131I治疗剂量为5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)，为提高疗效，经临床综合评估后，可酌情增加131I口服剂量。
推荐97：孤立的有症状的DTC骨转移灶可优先考虑外科手术和介入治疗(弱推荐，低质量证据)。
推荐98：对具有摄碘功能的骨转移灶可进行131I治疗，能够改善患者生活质量和延长生存期(强推荐，中等质量证据)。
问题10-6：脑转移的治疗
DTC脑转移多见于进展期患者，预后很差。外科手术切除和外照射治疗是主要治疗手段[212]。不管脑转移灶是否摄取131I，都应当优先考虑外科手术治疗或外照射治疗。131I治疗可作为手术或外照射治疗后的辅助治疗措施[213]。治疗前应联合应用包括糖皮质激素在内的综合治疗措施，以预防或减轻脑水肿的发生。
推荐99：131I治疗可作为脑转移灶手术或外照射治疗后的辅助治疗措施。131I治疗前应联合应用包括糖皮质激素在内的综合治疗措施，以预防或减轻脑水肿的发生(弱推荐，低质量证据)。
问题10-7：RR-DTC
5%~23%的DTC患者会发生远处转移[214]。其中，约1/3在其自然病程或治疗过程中由于肿瘤细胞形态和功能发生失分化，导致病灶对131I摄取功能减低或丧失，并最终发展为RR-DTC[215,216]。RR-DTC的界定需要核医学、影像学、肿瘤学、内分泌学等多学科的综合评估，在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH刺激状态下出现下列情形之一可考虑界定为RR-DTC(均非绝对标准)，提示患者从后续131I治疗中获益的可能性小[217]。(1)转移灶在首次RxWBS中表现不摄取131I。(2)原本摄取131I的功能性转移灶逐渐丧失摄取功能而转变为不摄取131I。(3)部分转移灶摄取131I、部分转移灶不摄取131I，且病灶可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像学检查显示。(4)转移灶在多次131I治疗后虽然仍保持碘摄取功能，但仍出现病情进展，包括病灶增大、出现新发病灶、Tg水平持续上升等。但是，是否继续应用131I治疗，还要考虑其他因素，如之前治疗疗程的反应、之前治疗后高的131I摄取、18F-FDG摄取水平、131I治疗不良反应的耐受程度等。
推荐100：RR-DTC仅作为界定患者肿瘤组织对131I治疗的应答概率分层，提示患者从后续131I治疗中获益的可能性小，而非决策131I治疗与否的明确标准(弱推荐，低质量证据)。
问题10-8：生化疗效不佳而影像学检查阴性DTC的处理
成功清甲治疗后sTg≥10 ng/mL或Tg/TgAb逐渐升高(生化疗效不佳)，但影像学检查未发现可疑病灶者，可考虑再次131I治疗，剂量为5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)。如RxWBS显示131I摄取病灶或Tg水平降低，可考虑再次131I治疗；如治疗后RxWBS阴性，建议TSH抑制治疗并积极监测Tg动态变化，如Tg水平逐渐下降或保持稳定，仍可考虑再次131I治疗并继续随访；如Tg水平进行性升高，则推荐6个月或更长时间后再次行影像学评估，包括颈部超声、胸部CT、18F-FDG PET/CT、DxWBS等寻找转移病灶并决定后续治疗方案。
推荐101：随访中生化疗效不佳但影像学检查未发现病灶者可经验性给予5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)131I治疗。RxWBS显示131I摄取病灶或血清Tg水平减低，可再次行131I治疗(弱推荐，低质量证据)。
十一、晚期DTC的治疗
问题11-1：靶向药物治疗
目前，美国食品药品监督管理局已经批准索拉非尼(sorafenib)、乐伐替尼(lenvatinib)、凡德替尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)等多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于晚期甲状腺癌的治疗[218]。全球多中心Ⅲ期临床随机对照试验表明，索拉非尼和乐伐替尼均较安慰剂组显著延长RR-DTC患者的中位无进展生存时间，同时具有较轻的不良反应[219,220,221]。索拉非尼已在我国获批用于治疗进展性RR-DTC。国产靶向血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)TKI阿帕替尼和新型多靶点TKI安罗替尼用于治疗RR-DTC，也具有较好的有效性和安全性，后者已经获得中国食品药品监督管理局批准用于治疗RR-DTC[222]。
尽管试验结果令人鼓舞，但TKI对患者总生存期延长的影响仍然未知。应用靶向药物治疗时，应综合考虑以下因素：(1)患者病情进展速度、预期寿命和生存获益。(2)靶向药物治疗的疗效和药物相关不良反应。(3)相关基因分子检测可用于筛选敏感靶向药物。(4)存在耐药可能，且后续治疗手段疗效有限。(5)患者治疗意愿、身体耐受性、药物可及性和社会支持等，以决策靶向药物治疗的必要性[223]。建议对接受靶向治疗的患者开展MDT和密切随访管理。TKI治疗前，应充分评估潜在风险和益处以及替代治疗方法，并全面告知患者。同时，应主动监测和及时干预严重不良反应。在初始TKI治疗期间出现疾病进展的患者可考虑在治疗性临床试验的背景下进行二线TKI治疗。
推荐102：对于转移的、快速进展的、有症状和(或)即刻威胁生命的RR-DTC患者，若无法手术和使用其他方法进行局部控制，则应考虑使用激酶抑制剂治疗(弱推荐，中等质量证据)。
问题11-2：辅助性外照射治疗(EBRT)
DTC患者的颈部局部区域EBRT的应用仍存在争议，对于侵袭性组织学亚型的甲状腺癌患者，EBRT是否能够降低初次手术和(或)131I治疗后颈部病灶复发风险仍然未知[224]。特别对于初次行甲状腺癌根治性手术的DTC患者，尚无足够高质量的研究证实术后常规颈部外照射治疗的疗效。
对于无法手术的DTC局部复发或转移灶，若复发或转移病灶不摄碘或在131I治疗后仍有残留或其他治疗手段无效时，EBRT是重要的局部治疗选择之一[225,226,227]。但由于DTC对外照射治疗并不敏感，对于无法手术的DTC复发转移灶外照射治疗临床主要应用于下述情况[2,130]：(1)以局部姑息治疗为目的。(2)有肉眼可见的残留肿瘤，无法手术或131I治疗。(3)疼痛性骨转移或严重骨质破坏的承重骨转移。(4)系统治疗或131I治疗后仍有残留或不摄碘的肺转移灶，以及局部转移灶危及生命或严重压迫症状。(5)脑转移灶。(6)其他位于关键部位、无法手术或131I治疗的病灶(如某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等)。
推荐103：不建议初次行根治性手术治疗的DTC患者术后常规行颈部外照射治疗(强推荐，低质量证据)。
推荐104：对于无法手术的DTC复发或转移灶，若病灶不摄碘或在131I治疗后仍有残留或其他治疗手段无效时，外照射治疗是重要的局部治疗选择之一(弱推荐，低质量证据)。
问题11-3：细胞毒性化疗
DTC对化学治疗药物不敏感，化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗[2,3]。多柔比星(阿霉素)是唯一经美国食品药品监督管理局批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移。
推荐105：不建议在DTC治疗中常规使用化学治疗(强推荐，低质量证据)。
问题11-4：骨导向性药物
在RR-DTC患者中，患者在出现初始骨病变后，多种骨骼相关事件(SRE)的发生率很高[228]。骨病变症状较轻者通常采用局部治疗，如放射、手术、热消融等。然而，许多患者存在弥漫性的骨转移，当单独应用局部治疗无法有效控制症状时，需考虑全身治疗。通常可选择的治疗手段包括131I、靶向治疗、化疗等。激酶抑制剂在控制骨转移方面效果不佳。骨导向药物，包括双膦酸盐(尤其是唑来膦酸)和RANKL抑制剂(地舒单抗)在内，可以延迟后续SRE(骨折、疼痛、神经系统并发症)的发生并改善症状，为弥漫性骨转移患者带来益处[229,230]；即使对计划应用或正在进行激酶抑制剂治疗者，同样应该使用。
双膦酸盐和RANKL导向剂的主要并发症为低钙血症，在接受该类治疗时应补充足够的维生素D和钙，尤其是在甲状旁腺功能减退的情况下。此外，这些药物还会一定程度地增加口腔治疗不愈合和颌骨坏死的风险。因此，应用该疗法的患者应在用药之前接受牙科/口腔外科评估，以尽量减少此类风险[229]。
推荐106：对于RR-DTC引起的弥漫性和(或)症状性骨转移患者，应考虑使用骨导向药物(双膦酸盐或地舒单抗)治疗，可以单用或与其他全身治疗联合应用。每次用药前应记录肾功能(双膦酸盐)和钙水平(双膦酸盐和地舒单抗)，并应在初次用药前进行口腔科评估(强推荐，中等质量证据)。
问题11-5：粒子植入治疗
125I粒子植入在难治性甲状腺癌的骨转移灶、淋巴结转移灶、肺转移灶及局部复发病灶的治疗中逐渐开展，为不能再次手术、RAI难治及不适合靶向治疗的持续存在、复发及转移病灶提供了一种有效的手段。研究结果初步提示了其对病灶的局部控制作用，可明显改善患者生存质量[144,223,231]。但肿瘤的剂量分布不均匀是目前粒子植入的难题。
推荐107：125I粒子植入治疗可用于RR-DTC、局部持续存在或复发、远处转移患者的治疗(弱推荐，低质量证据)。
十二、DTC的其他治疗问题12-1：PTMC的主动监测
2010年，日本库玛医院首次报告对低危PTMC的主动监测[232]。主动监测的适应证：肿瘤直径<1.0>60岁、依从性好。经过10年的队列随访，没有死亡病例，3.8%的患者发生新发淋巴结转移，8%肿瘤增长≥0.3 cm，7%~16%需要延期手术但是预后良好[233]。目前，日本库玛医院50%~60%的PTMC患者接受主动监测疗法。2015年ATA指南指出，对于组织学亚型属于极低风险的PTMC患者可以实施主动监测疗法[3]。虽然美国、韩国、意大利等国也相继进行积极观察，总病例已经达到2 173例[232,233,234,235,236]。但目前主动监测的病例依然尚少，主动监测的适应证、超声随访的频度、血清TSH的控制目标、血清Tg的监测作用、延期手术的指征等都需要进一步研究。
推荐108：主动监测是近年来针对低危PTMC的新治疗方法。这个方法基于PTMC的惰性生物学行为(弱推荐，低质量证据)。
问题12-2：PTMC的热消融治疗
手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段。近年来，超声引导的热消融(包括射频、微波和激光)也尝试用于PTMC的初始治疗。在一些经严格选择的低危PTMC中，热消融治疗实现了肿瘤体积较好地缩小甚至消失，但癌灶能否完全消除尚不确定[237]。与手术切除相比，至今为止仍缺乏持续5年以上的前瞻性队列研究证据支持热消融治疗PTMC的长期有效性和安全性。由于现有技术手段仍无法在未行手术情况下对诸如肿瘤亚型、腺内播散、脉管神经侵犯、包膜受累等参数提供精准的病情评估，且有可能导致原发肿瘤及转移淋巴结的残留。因此，不推荐将热消融作为PTMC的常规治疗手段。对于符合以下适应证的低风险PTMC，特别是那些不能耐受手术或知道手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段依然拒绝手术且不同意主动监测的患者，热消融是一种潜在的微创治疗选择[238,239,240,241,242]。
PTMC热消融的适应证需同时满足以下9个条件[238,239,240]：(1)PTMC，肿瘤直径≤0.5 cm(对肿瘤四周均未接近包膜者可放宽至直径≤1 cm)，且病灶距离内侧后包膜>0.2 cm。(2)经病理证实PTMC，非病理学高危亚型。(3)非紧邻甲状腺被膜。(4)癌灶不位于峡部。(5)无多灶性甲状腺癌。(6)无淋巴结或远处转移证据。(7)无甲状腺癌家族史。(8)无青少年或童年时期颈部放射暴露史。(9)患者经医护人员充分告知手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段后，仍拒绝外科手术，也拒绝密切随访的。
消融术应在严格遵循相关法律法规、医学伦理和患者被充分告知手术切除是治疗PTMC首选治疗手段的情况下开展。在治疗前应全面告知患者可能获得的益处和潜在的不良反应及风险，包括消融不彻底致肿瘤残留、中央区淋巴结无法消融致转移病灶残留、目前尚不明确的远期疗效和复发率以及外科治疗方法的推荐。而存在对侧声带功能障碍、严重凝血功能障碍、重要脏器功能不全、分子检测发现TERT启动子区突变以及FNAB诊断为FN及嗜酸性肿瘤者均不推荐行热消融治疗。
PTMC热消融治疗后应重视长期随访，不仅记录症状改善情况、相关并发症及其治疗、恢复情况，同时还应评估甲状腺功能指标及相应标志物等。首次随访建议在术后1个月左右，其后定期随访行甲状腺及颈部淋巴结超声检查[27]。
推荐109：不推荐将热消融作为PTMC治疗的首选手段(强推荐，低质量证据)。
推荐110：对符合适应证的单发低危PTMC患者，尤其是不能耐受手术或拒绝手术者，超声引导的热消融治疗是一种可选择的治疗方案(弱推荐，低质量证据)。
推荐111：消融治疗应由具有甲状腺疾病治疗资质和经验的医师进行，治疗前应全面客观地告知PTMC治疗的所有选项及各自利弊，告知消融治疗的潜在风险。术后应进行长期随访(强推荐，低质量证据)。
十三、妊娠妇女甲状腺癌的处理
甲状腺癌是妊娠期诊断的仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤。美国加利福尼亚癌症中心对当地1991至1999年4 846 505名产妇的回顾性分析发现，甲状腺癌在妊娠妇女中的发病率为14.4/10万，PTC为最常见的病理类型[243]。虽然两项大型队列研究未发现妊娠增加甲状腺癌发病率，对这两项及其他共21项研究(包括406 329名孕妇)的meta分析发现，胎次(3次及以上妊娠)及上次妊娠5年内与甲状腺癌风险增加相关，不过，妊娠并未增加甲状腺癌的淋巴结和远处转移风险[242,244]。
问题13-1：妊娠期新诊断DTC的处理
妊娠期间经FNAB诊断的甲状腺癌，是否立即手术治疗，取决于多种因素，包括对预后的影响以及母亲和胎儿/新生儿并发症的风险。一项回顾性研究发现，DTC孕妇无论在妊娠期间或分娩后行手术治疗，术后肿瘤复发和生存率并无差异[245]。日本研究者对50例低危PTMC孕妇进行了主动监测，只有8%(4/50)的患者肿瘤生长≥0.3 cm，90%(44/50)的患者病情稳定，甚至有2%(1/50)的患者肿瘤缩小≥0.3 cm，没有患者在妊娠期间发生淋巴结转移[246]。另一项研究指出，与非妊娠的DTC患者手术相比，DTC患者妊娠期接受手术治疗的术后并发症发生率更高一些[247]。因此，对于大多数妊娠期的甲状腺癌患者，通常可推迟到产后进行手术[65,66]。
妊娠早期发现的PTC患者，应当进行超声监测；若在妊娠24~26周前肿瘤增大明显(体积增加50%，直径增加20%)或存在细胞学确诊的颈部淋巴结转移，应行手术治疗。如果为晚期DTC或细胞学提示MTC或ATC，应行手术。甲状腺手术应在妊娠第4~6个月进行，以降低母亲及胎儿并发症。在妊娠早期手术，麻醉会影响胎儿器官形成和引起自然流产；在妊娠7~9个月手术易发生早产。需注意甲状腺术后母亲有甲减或者甲状旁腺功能减退的风险。
Kim等[248]对127例PTMC(非妊娠)患者进行了平均26个月的观察，发现TSH>2.5 mU/L者肿瘤进展(体增加50%)风险显著增加。已确诊的DTC患者，若手术延期至产后，TSH>2.0 mU/L，应考虑给予LT4治疗，目标是维持TSH在0.3~2.0 mU/L之间。131I能通过胎盘，妊娠期禁忌使用131I治疗。
推荐112：妊娠早期发现的PTC应进行超声监测，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期肿瘤仍然保持稳定或在妊娠后半期诊断的DTC患者，手术可以推迟到产后(弱推荐，低质量证据)。
推荐113：妊娠早期发现暂不手术的DTC，若患者血清TSH>2.0 mU/L，建议给予LT4治疗、将血清TSH控制在0.3~2.0 mU/L(弱推荐，低质量证据)。
推荐114：如果DTC在24~26周前持续增大、发生细胞学确诊的淋巴结转移或在妊娠24~26周前诊断为DTC晚期，推荐手术治疗(弱推荐，中等质量证据)。
推荐115：DTC的手术时机应当选择在妊娠中期的后期。此时手术，母亲和胎儿风险最低(强推荐，中等质量证据)。
问题13-2：妊娠对DTC复发和进展的影响
几项小样本量(22~235例)的回顾性研究表明，妊娠前接受DTC治疗，Tg处于抑制水平且颈部超声阴性的妇女，后续妊娠没有显著增加疾病进展和复发[63,249]。但是DTC术后在妊娠前为结构性疗效不佳者，产后3~12个月随访中29%疾病进展(已知疾病增大≥0.3 cm或新发转移灶)，而在产后1年内需要进一步治疗仅有8%，其他仅随访观察[63]。Hirsch等[250]发现，将Tg<0.9 ng/mL和颈部超声阴性定义为无病状态，妊娠前处于疾病状态的13例中有6例(46%)病情进展；妊娠前就有淋巴结转移者50%出现颈部淋巴结生长，2/7基线淋巴结超声阴性者出现新的淋巴结转移。国内一项回顾性研究提示，伴有肺转移的DTC患者经过手术和131I治疗之后，妊娠与否对其5年和10年无进展生存无显著影响[251]。因此，有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前没有结构或生化复发的证据，妊娠不会增加肿瘤复发的风险，妊娠期间无须额外监测。然而，若患者妊娠前存在结构或生化异常，妊娠对甲状腺癌可能是刺激因素，需要监测[65]。
推荐116：有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前不存在疾病的结构或生化异常证据，妊娠期不需要进行疾病的额外监测。否则，应在妊娠期进行超声和Tg监测(强推荐，高质量证据)。
问题13-3：DTC术后患者妊娠期TSH控制目标
一项meta分析显示，既往DTC病史对妊娠结局无显著不良影响[252]。TSH抑制治疗在整个妊娠期间是安全的，因为现有研究显示亚临床甲亢不会增加妊娠或新生儿并发症[253]。对于已经接受手术(有/无131I治疗)的DTC患者，妊娠前根据肿瘤复发风险设定TSH抑制目标，妊娠期可以继续维持该目标。妊娠期常同时服用铁、钙等营养补充剂，可能影响LT4的吸收，加之妊娠后对甲状腺素需求的增多，应密切监测甲状腺功能，及时调整药量，监测频次与其他甲减治疗的妊娠妇女相同[254]。
推荐117：DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期检测血清TSH，每2~4周1次，直至妊娠20周。TSH稳定后可每4~6周检测1次(强推荐，低质量证据)。
十四、DTC的临床处理流程
具体流程见图5。
图５ ＤＴＣ 的临床处理流程
《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》(第二版)编审委员会
主 编:滕卫平 刘金钢 高 明 李思进 葛明华 田 文 梁 萍
副主编:单忠艳 张 浩 郑向前 高再荣 程若川 邬一军 蒋天安
编撰委员会专家(按姓氏笔画排序):
刁 畅 于 杰 王 平 王 宇 王佳峰 卢秀波 叶 蕾 代文杰 刘 超 刘绍严 关海霞 孙 辉 李 林 李 超 李玉姝 李庆昌 李兴睿 肖海鹏 张海清 张清富 陆克义 林岩松 罗全勇 赵文新 施秉银 贺青卿 秦建武 黄 韬 彭成忠 韩治宇 詹维伟 樊友本
内分泌学科审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):
宁 光 王卫庆 王养维 石勇铨 冯 波 母义明 曲 伸 刘 铭 刘礼斌 刘建民 严 励 李 强 李成江 肖建中 余学锋 宋勇峰 陈 刚 郑宏庭 赵家军 洪天配 夏维波 高政南 盛志峰 彭永德 焦 凯
外科学审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):
朱精强 李小毅 李新营 杨安奎 吴 毅 张 园 赵代伟 秦华东 徐震纲 郭朱明 雷大鹏
核医学科审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):
石洪成 匡安仁 李亚明 蒋宁一 谭 建
超声医学科审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):
李建初 徐 栋 徐辉雄
秘 书(按姓氏笔画排序):
王志宏 王佳峰 李玉姝 许 敏 池嘉栋 张雅婧 费 阳
专家单位:
主 编
滕卫平 中国医科大学附属第一医院
刘金钢 中国医科大学附属第四医院
高 明 南开大学人民医院
李思进 山西医科大学第一医院
葛明华 浙江省人民医院
田 文 中国人民解放军总医院第一医学中心
梁 萍 中国人民解放军总医院第五医学中心
副主编
单忠艳 中国医科大学附属第一医院
张 浩 中国医科大学附属第一医院
郑向前 天津市肿瘤医院
高再荣 华中科技大学同济医学院附属协和医院
程若川 昆明医科大学第一附属医院
邬一军 浙江大学医学院附属第一医院
蒋天安 浙江大学医学院附属第一医院
编撰委员会专家
刁 畅 昆明医科大学第一附属医院
于 杰 中国人民解放军总医院第五医学中心
王 平 浙江大学医学院附属第二医院
王 宇 复旦大学附属肿瘤医院
王佳峰 浙江省人民医院
卢秀波 郑州大学第一附属医院
叶 蕾 上海交通大学医学院附属瑞金医院
代文杰 哈尔滨医科大学附属第一医院
刘 超 南京中医药大学附属中西医结合医院
刘绍严 中国医学科学院肿瘤医院
关海霞 广东省人民医院
孙 辉 吉林大学中日联谊医院
李 林 四川大学华西医院
李 超 电子科技大学医学院附属肿瘤医院
李玉姝 中国医科大学附属第一医院
李庆昌 中国医科大学
李兴睿 华中科技大学同济医学院附属同济医院
肖海鹏 中山大学
张海清 山东第一医科大学附属省立医院
张清富 中国医科大学附属第一医院
陆克义 山西医科大学第一医院
林岩松 中国医学科学院北京协和医院
罗全勇 上海交通大学医学院附属第六人民医院
赵文新 福建医科大学附属协和医院
施秉银 西安交通大学第一附属医院
贺青卿 解放军第九六○医院
秦建武 河南省肿瘤医院
黄 韬 华中科技大学同济医学院附属协和医院
彭成忠 同济大学附属第十人民医院
韩治宇 中国人民解放军总医院第五医学中心
詹维伟 上海交通大学医学院附属瑞金医院
樊友本 上海交通大学医学院附属第六人民医院
内分泌学科审阅委员会专家
宁 光 上海市内分泌代谢病研究所
王卫庆 上海交通大学医学院附属瑞金医院
王养维 陕西省人民医院
石勇铨 第二军医大学附属长征医院
冯 波 上海市东方医院
母义明 中国人民解放军总医院第一医学中心
曲 伸 同济大学附属第十人民医院
刘 铭 天津医科大学总医院
刘礼斌 福建医科大学附属协和医院
刘建民 上海交通大学医学院附属瑞金医院
严 励 中山大学孙逸仙纪念医院
李 强 深圳大学总医院
李成江 浙江大学医学院附属第一医院
肖建中 清华大学附属北京清华长庚医院
余学锋 华中科技大学同济医学院附属同济医院
宋勇峰 山东第一医科大学附属省立医院
陈 刚 福建省立医院
郑宏庭 陆军军医大学新桥医院
赵家军 山东第一医科大学附属省立医院
洪天配 北京大学第三医院
夏维波 中国医学科学院北京协和医院
高政南 大连市中心医院
盛志峰 中南大学湘雅二医院
彭永德 上海交通大学医学院附属第一人民医院
焦 凯 西安国际医学高新医院
外科审阅委员会专家
朱精强 四川大学华西医院
李小毅 中国医学科学院北京协和医院
李新营 中南大学湘雅医院
杨安奎 中山大学肿瘤防治中心
吴 毅 复旦大学肿瘤医院
张 园 江苏省肿瘤医院
赵代伟 贵州省第二人民医院
秦华东 哈尔滨医科大学附属第二医院
徐震纲 国家癌症中心/ 中国医学科学院肿瘤医院
郭朱明 中山大学肿瘤防治中心
雷大鹏 山东大学齐鲁医院
核医学科审阅委员会专家
石洪成 复旦大学附属中山医院
匡安仁 四川大学华西医院
李亚明 中国医科大学附属第一医院
蒋宁一 中山大学附属第七医院
谭 建 天津医科大学总医院
超声医学科审阅委员会专家
李建初 中国医学科学院北京协和医院
徐 栋 中国科学院大学附属肿瘤医院
徐辉雄 复旦大学附属中山医院
秘 书
王志宏 中国医科大学附属第一医院
王佳峰 浙江省人民医院
李玉姝 中国医科大学附属第一医院
许 敏 浙江大学医学院附属第一医院
池嘉栋 天津市肿瘤医院
张雅婧 华中科技大学同济医学院附属协和医院
费 阳 中国人民解放军总医院第一医学中心
参考文献 （略）
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