文章来源：中华糖尿病杂志, 2023,15(2) : 204-208
作者：吴红花
单位：北京大学第一医院内分泌科
摘要
多囊卵巢综合征（PCOS）增加包括妊娠期糖尿病（GDM）在内的多种妊娠并发症的发生风险，但临床存在显著异质性。该文从PCOS对妊娠的影响、PCOS发生GDM的危险因素、合并GDM的PCOS与单纯GDM或单纯PCOS对妊娠的影响、预防PCOS患者发生GDM等方面进行综述。
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄女性主要的内分泌系统疾病之一，也是妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的独立危险因素，但并非所有PCOS患者都会发生GDM。PCOS对妊娠存在哪些影响？合并GDM的PCOS患者，与单纯PCOS或单纯GDM比较，对妊娠的影响存在哪些不同？我国的相关研究较少。笔者从PCOS对妊娠的影响、PCOS发生GDM的危险因素、合并GDM的PCOS与单纯GDM或单纯PCOS对妊娠的影响、预防PCOS患者发生GDM等方面进行阐述。
一、PCOS概述
PCOS是以高雄激素血症、高胰岛素血症、月经紊乱和不孕症为特征的女性内分泌系统疾病。全球范围内，育龄女性PCOS患病率约为5%~20%［1］。基于全国的最新流行病学调查数据显示，我国20~49岁育龄女性PCOS患病率为7.8%，波及约2 400万这一年龄段的女性，且随年龄增加患病率逐渐递减，但随体重指数（body mass index，BMI）增加，患病率显著增加［2］。
目前，临床上应用最广泛的PCOS诊断标准是2003年鹿特丹标准［3］，即满足以下3条中至少2条，包括：少排卵或无排卵（O）、临床和（或）生化高雄激素血症（H）、超声下卵巢形态多囊样（P）表现。根据这一标准，PCOS分为4种表型，即A型（H+O+P）、B型（O+H）、C型（H+P）和D型（O+P）。不同种族、不同研究人群，各亚型占比不同。
二、PCOS对女性健康的影响
PCOS从代谢、精神状态及生殖等几个层面影响女性健康。
（一）代谢异常
PCOS患者发生糖耐量异常、2型糖尿病、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、脂肪因子所致系统性炎症、非酒精性脂肪肝、高血压及凝血异常的风险均显著升高，育龄阶段这些危险因素的存在也显著增加了未来心血管疾病的发生风险［4］。PCOS代谢表现的核心是胰岛素抵抗。PCOS与肥胖之间存在双向相关关系。一方面，PCOS患者中70%~80%存在超重或肥胖；另一方面，肥胖女性PCOS患病率高达37%［5］，肥胖又进一步加重了胰岛素抵抗、高雄激素血症及高胰岛素血症［6］。但胰岛素抵抗又独立于肥胖，并非仅与BMI相关，更与体脂率、脂肪中心型分布相关［7］。
（二）精神健康异常
超重或肥胖、代谢异常、生殖异常等均增加了精神症状（如焦虑、抑郁等）发生风险，精神症状及低生活质量等因素又加重了肥胖，从而形成恶性循环。有GDM及妊娠期高血压疾病者，更容易发生焦虑和抑郁，少排卵、痤疮及有死产病史者也更容易发生产前精神并发症［8］。
（三）生殖异常
PCOS是无排卵性不育最常见的原因。由于高胰岛素及高雄激素血症导致子宫内膜环境改变，受孕及着床率明显降低，因此，接受体外受精（in vitro fertilization，IVF）的比例大幅增加。与人口测量学资料匹配的同龄女性相比，PCOS不育率增加15倍［9］，超重或肥胖进一步加重不育。此外，在1项大型多中心研究中，接受无排卵性不育的PCOS患者，5%合并双侧输卵管堵塞，另有10%的伴侣患有不明原因的严重少精症或无精子症，进一步加重生殖困难［10］。即使怀孕后，围妊娠期并发症也明显增加，不同表型、种族、个人史、家族史、心理状况、生活方式等PCOS患者，生殖异常的表现又有不同。
1.增加异位妊娠、早期胎儿丢失、流产、早产等风险：与人口测量学资料匹配的同龄女性相比，PCOS早期胎儿丢失风险增加3倍，高达35.8%的PCOS患者发生IVF后流产，非PCOS患者这一比率为23.6%［9］。1项纳入29项观察性研究的荟萃分析对比了行IVF的女性妊娠结局，提示PCOS患者流产率更高（OR值为1.41，95%CI为1.04~1.91），更易发生卵巢过度刺激综合征（OR值为4.96，95%CI为3.73~6.60）及早产（OR值为1.60，95%CI为1.25~2.04）［11］。PCOS也增加异位妊娠、葡萄胎风险，接受不孕治疗者进一步增加了流产风险［12］。但BMI匹配的接受IVF的PCOS及非PCOS患者，早产风险类似，提示这样的高风险是由于伴肥胖及需要接受生育治疗的更严重的PCOS表型所致。即使单胎妊娠，这些PCOS患者早产风险也高［13］。我国学者的研究提示，高龄妊娠、高BMI、更重的胰岛素抵抗及高雄激素表型均增加PCOS流产风险［14］。更早进行抗高雄激素血症治疗可能增加受孕能力、增加活产率［15］。
2.显著增加围妊娠期各种并发症发生风险：加拿大1项基于妊娠人群的纳入了10年间910万孕妇的研究，对比了PCOS（14 882例）与非PCOS（9 081 906名）女性围孕期情况，基线数据显示，PCOS肥胖比率更大（分别为22.3%和3.5%，P<0.001），更多合并慢性高血压（分别为8.4%和1.8%，P<0.001），更多孕前糖尿病（分别为4.1%和0.9%，P<0.001）及接受治疗的甲状腺疾病（分别为12.6%和2.4%，P<0.001），更可能需要IVF（分别为2.4%和0.1%，P<0.001）；妊娠期，在校正了多种混杂因素（如年龄、种族、收入水平、保险类型、肥胖、IVF、剖宫产史、慢性高血压、孕前糖尿病、甲状腺疾病、多胎妊娠、吸烟及吸毒等）后，仍显示单胎妊娠中PCOS患者GDM、慢性高血压、妊娠期高血压、子痫前期的发生率更高（调整的OR值分别为2.19、1.38、1.47和1.29）［7］。值得关注的是，即使在校正了BMI后，高雄激素血症表型的PCOS发生子痫前期的风险仍更高（OR值为2.41，95%CI为1.26~4.58）［16］。前述纳入29项观察性研究的荟萃分析对比了行IVF的女性妊娠结局，提示PCOS患者发生更多GDM（OR值为2.67）及妊娠期高血压疾病（OR值为2.06），PCOS为子痫前期的独立危险因子（OR值为2.06）［11］。基于中国人群的荟萃分析显示，PCOS孕妇中GDM、子痫前期、剖宫产的发生率明显高于非PCOS孕妇（P<0.05）；超重或肥胖的PCOS孕妇中GDM发生率明显高于BMI正常的PCOS孕妇［17］。
3.增加子代不良结局风险：早产、小于胎龄儿、大于胎龄儿、入新生儿监护室风险均显著增加。无排卵PCOS患者经IVF治疗后，发生多胎妊娠的可能性大，这也是增加围产期不良结局的1个重要因素。双胎妊娠小于胎龄儿风险增加10倍，早产风险增加6倍，新生儿死亡及入新生儿监护室风险增加2~3倍，大于胎龄儿风险也显著增加［11］。但也有研究结果显示，与非PCOS相比，PCOS胎儿体重更小，可能与多胎妊娠及早产有关［18］。我国学者的研究结果提示，PCOS患者早产、巨大儿及新生儿窒息的发生率明显高于非PCOS患者，肥胖PCOS患者巨大儿及大于胎龄儿的发生率则大于体重正常的PCOS患者［17］。
三、PCOS与GDM
GDM的发生风险与PCOS表型、种族、体重、高雄激素血症程度、胰岛素抵抗程度均相关。合并或不合并GDM的PCOS对妊娠的影响存在不同。
（一）PCOS患者发生GDM的主要危险因素
1.肥胖：PCOS患者发生GDM的高风险独立于肥胖，但肥胖及相关的胰岛素抵抗进一步加重了这种风险［19］，BMI匹配的肥胖及非肥胖PCOS患者发生GDM的结果均证实了这一结论［13］。与正常体重PCOS相比，肥胖PCOS患者GDM患病率更高，胰岛素抵抗更重，孕前空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、胰岛素分泌指数更高［20］。而且，与正常对照组相比，PCOS孕妇更容易发生孕期体重增加过多，孕早期体重增加过多也会增加GDM风险［21］。1项基于社区的关于育龄女性BMI变化轨迹的纵向研究提示，BMI及PCOS均与高GDM患病率相关，但BMI的预测价值高于PCOS；独立于PCOS状态，超重或肥胖使GDM风险增加2.5倍；独立于BMI变化轨迹、产次、社会经济学状态，PCOS增加GDM风险1.89倍，提示肥胖是比PCOS本身更严重的GDM危险因素，二者共存时风险更高［22］。
2.高雄激素血症表型：与非高雄激素血症表型相比，高雄激素血症表型PCOS患者发生包括GDM在内的各种妊娠并发症的风险均显著增加。PCOS患者孕期雄激素水平显著高于正常对照组且贯穿整个孕期，伴高雄激素血症的PCOS妊娠不良结局风险增加4倍［9］。各种表型GDM发生率大致为A型最高（达54.7%），其次为C型（32.6%）、D型（7.4%）和B型（5.3%）［23］。
3.其他：如年龄、糖尿病家族史、GDM史、多胎妊娠、PCOS患者本身早产史等，也是PCOS患者发生GDM的危险因素。有研究者探讨了GDM+PCOS、单纯GDM、单纯PCOS及正常对照组的临床特点及父母病史，发现GDM中10.4%患PCOS，非GDM这一比例为7.4%；多元回归分析显示，超重、肥胖、年龄≥35岁、受试者母亲GDM史、受试者父母T2DM史、受试者自身早产史与GDM发生密切相关，提示这些患者在孕前及早孕期即应积极干预［24］。不良生活方式（如吸烟、饮酒）也增加PCOS患病风险，早产使PCOS风险增加约3倍［25, 26］。1项纳入268例PCOS患者的研究中，根据糖代谢状况分为GDM组（PCOS+有GDM）和对照组（PCOS+无GDM），探讨PCOS患者发生GDM的预测因素，发现孕24周前体重增加、孕前腰臀比、胰岛素抵抗指数及性激素结合蛋白水平是中国PCOS患者发生GDM的独立危险因素。
（二）伴或不伴GDM的PCOS对妊娠的影响
一方面，从围产期角度，伴GDM的PCOS更多合并围产期不良结局。与单纯GDM相比，即使在校正了混杂因素之后，PCOS合并GDM患者妊娠期高血压（OR值为4.43）、早产（OR值为1.92）及新生儿高胆红素血症（OR值为3.18）风险仍显著升高［27］。有研究者回顾性分析了1 545 例GDM患者，其中326例合并PCOS（GDM+有PCOS），与单纯GDM（GDM+无PCOS）相比，合并PCOS者更年轻（分别为29.5和31.5岁，P<0.001），初产比例更高（分别为31.9%和20%，P<0.001），高加索裔更多（分别为37.4%和21.7%，P<0.001）［28］。另一方面，从产后转归角度，伴GDM的PCOS更多发生产后糖代谢异常。1项加拿大大型回顾性研究分别探讨了40 000例GDM及例数匹配的非GDM孕妇的产后转归，发现GDM组中更多PCOS患者（分别为1.5%和1.2%），PCOS合并GDM组产后糖尿病发生率最高（24.85/1 000患者人年），其次是单纯GDM组（14.92/1 000患者人年），再次是单纯PCOS组（12.75/1 000患者人年），正常对照组（无GDM无PCOS）最低（7.59/1 000患者人年）［29］。因此，伴GDM的PCOS，无论是与单纯PCOS还是单纯GDM比较，都显著增加妊娠期并发症风险，也增加产后糖代谢异常风险。
（三）预防PCOS患者发生GDM的可能措施
1.识别高危人群：如上所述，并非所有PCOS患者都会发生GDM，因此，早期识别高危人群非常重要。年龄、超重或肥胖、高雄激素血症表型、胰岛素抵抗重、糖尿病家族史、GDM史、孕早期体重增加过多、早产史等均为高危因素。未来，也可能根据上述危险因素，建立GDM早期预测模型。
2.控制体重：如上所述，既要控制孕前体重，也要避免孕期不合理的体重增加。除了关注BMI，也要关注身体成分，降低体脂率，减少内脏脂肪。
3.及时进行必要的血糖评价：鉴于PCOS高血糖风险及上述对胎儿的影响，如果孕前未进行75 g口服葡萄糖糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）评价血糖，建议第1次产检时进行评价，或至少在孕20周之前评价［30］。如果孕早期OGTT正常，所有PCOS孕妇需在孕24~28周重复OGTT。第1次产检需计算孕前BMI，并据此判断孕期合理的体重增加范围，避免不合理的体重增加，建议每周监测体重［31］。
4.二甲双胍：孕前PCOS患者可应用二甲双胍帮助控制体重，改善胰岛素抵抗、诱导排卵，减轻多毛［30］，但对增加受孕率及活产率的结论尚有争议。1项荟萃分析提示，PCOS患者孕期应用二甲双胍可降低早产风险（RR值为0.45，P=0.007），增加胎儿头围，但与流产、子痫前期、新生儿体重无明显相关，也不降低GDM发生风险［32］。另1项荟萃分析显示，孕期应用二甲双胍的PCOS或GDM患者子代产后长期体重更大［33］。美国糖尿病学会指南建议，服用二甲双胍的PCOS患者怀孕后，除非患有糖尿病或GDM，应停用二甲双胍［34］。随着循证医学证据的积累，虽然二甲双胍可透过胎盘，但越来越多关于二甲双胍帮助控制妊娠期高血糖的研究均证实二甲双胍孕期应用的有效性与安全性，国内外指南对二甲双胍孕期应用的推荐级别也在逐渐提升。
综上所述，PCOS增加包括GDM在内的各种妊娠并发症风险。PCOS患者发生GDM的高风险独立于肥胖，但肥胖及相关的胰岛素抵抗进一步加重这种风险，高雄激素血症表型也是PCOS患者发生GDM的危险因素。无论是与单纯PCOS还是单纯GDM相比，PCOS合并GDM都有更高的围产期不良结局、更差的产后转归。临床上，需要更早识别高危人群，及时干预，才可能降低PCOS患者发生GDM的风险。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
选择题:
1.下列哪项，不是2003年鹿特丹PCOS诊断标准（）？
A.少排卵或无排卵
B.临床和（或）生化高雄激素血症
C.超声下卵巢形态多囊样表现
D.超重或肥胖
2.PCOS对代谢的影响，包括以下哪项（）？
A.糖代谢异常
B.导致动脉粥样硬化、脂代谢紊乱
C.高血压
D.以上都是
3.下列哪项不是PCOS对妊娠的不良影响（）？
A.早产、流产风险大
B.大于胎龄儿风险大
C.不太可能出现小于胎龄儿
D.妊娠期高血压疾病发生风险增加
4.关于PCOS合并GDM，下列说法错误的是哪项（）？
A.肥胖是独立于PCOS的GDM预测因子
B.相较于肥胖，PCOS有更强的GDM预测作用
C.高雄激素血症表型更容易发生GDM
D.有糖尿病家族史的PCOS患者，进一步增加了GDM风险
5.关于预防PCOS患者发生GDM，描述正确的是哪项（）？
A.识别高危人群
B.及时评价糖代谢状况
C.控制体重，且保证孕期合理的体重增加
D.以上都对
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