文章来源：中华糖尿病杂志, 2023,15(2) : 195-198
作者：张诗丽 李姝贤 黄佳利 丁心怡 罗祥蓉 曹瑛 高方 邹梦晨
单位：南方医科大学南方医院内分泌代谢科 南方医科大学公共卫生学院
摘要
糖尿病皮肤病变是最常见但最容易被忽视的糖尿病并发症之一，严重影响患者的生存质量，甚至导致糖尿病足的发生。近年来研究提出，糖尿病皮肤病变可在一定程度上预测糖尿病并发症的进展、糖尿病足的发生，因此对于糖尿病皮肤病变的早期诊断及治疗具有重要意义。但目前关于糖尿病皮肤病变的发病机制仍未完全阐明，糖尿病皮肤病变的早期防治也未引起临床上的重视，因此不乏见到因皮肤病变导致严重糖尿病足并最终截肢的病例。该文结合国内外最新进展，从皮肤结构、慢性炎症损伤、皮肤微环境等方面，归纳总结糖尿病患者皮肤病变的病理生理改变，探讨糖尿病皮肤功能障碍潜在的发病机制，阐述皮肤微生态对于糖尿病皮肤病变的影响，为糖尿病皮肤病变的早期诊断和治疗提供理论依据。
糖尿病皮肤病变是糖尿病最常见的并发症之一，据统计其发病率约为51.1%~97.0%［1］，由于早期危害性不大往往临床上容易被忽视。但对于糖尿病皮肤病变患者而言，细小的皮肤划痕都可能发展成为严重感染的慢性伤口，最终导致截肢甚至死亡。研究发现，压力性溃疡、皮肤病变以及不明原因占糖尿病足溃疡自发性因素的34.91%，皮肤病变的比例约为25.16%［2］，因此糖尿病早期皮肤功能障碍可能在糖尿病足发生发展中扮演着重要角色。糖尿病皮肤病变的早期筛查、早期防治有助于降低糖尿病足溃疡的发生率，但是在糖尿病足伤口未出现前，临床医师的关注度不够，且缺乏对糖尿病皮肤病变的有效诊治手段。
一般认为，糖尿病皮肤病变是由于糖代谢障碍等一系列复杂因素导致的皮肤结构异常、慢性炎症损伤以及微环境的失衡，皮肤结构和功能的改变破坏皮肤屏障，加速组织破裂和损伤，增加糖尿病足的发生风险［3, 4, 5］。但由于诱因复杂，多种发病环节仍未完全阐明。近年来皮肤菌群越来越受到关注，2009年Science杂志首次提出皮肤微生物可能是皮肤抵御外界的“首道防线”，皮肤菌群的不同构成可以影响皮肤功能［6］，但其中机制尚未明确。已有研究提出，糖尿病患者中存在皮肤菌群结构的失衡，这可能源于相同的先天免疫反应，并可能增加皮肤感染的风险［7］。本文中我们探讨了糖尿病皮肤病理生理机制和皮肤功能的改变，探索高血糖及皮肤菌群参与糖尿病皮肤病变结构及功能改变的潜在机制，旨在快速甄别发生皮肤病变的高危糖尿病患者，提出积极的检测方法和防治靶点，帮助逆转或延缓患者病情进展，减轻患者经济负担。
一、糖尿病皮肤病变的特征性病理生理改变
1.糖尿病皮肤结构的特征性改变：皮肤是人体面积最大的器官，由表皮、真皮和皮下组织构成，并含有附属器官以及血管、神经等，皮肤结构及细胞功能的完整对于皮肤的修复具有重要作用。而糖尿病患者的皮肤发生自身组织学和细胞功能学的内源性损伤，导致皮肤的易损性增加。研究表明，在患有神经病变或溃疡的患者中，足部表皮皮肤变薄并且软组织变硬，这增加了组织破裂和形成溃疡的风险［3］。高血糖会抑制角质形成细胞的增殖和迁移［8］，引起内皮细胞凋亡，使基底层细胞数量减少［9］。此外，糖尿病还会导致真皮的形态和生化状态发生明显改变，这在很大程度上与细胞外基质的合成和降解失衡有关。糖尿病患者由于非酶糖基化导致的胶原蛋白纤维直径的增加和胶原蛋白原纤维的交联，最终导致皮肤的硬度增加［10, 11］，皮肤组织活检显示，上皮基底层下具有断裂或缺乏弹性纤维［12］，皮肤弹性受损。糖尿病足溃疡周围皮肤组织中真皮干细胞的基因表达谱显示，与伤口愈合过程有关的生长因子，如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），胶原蛋白和整联蛋白表达异常［11］。糖尿病皮肤结构的改变直接导致糖尿病皮肤菲薄、变硬，易损性增加，伤口难以愈合。
2.慢性炎症损伤机制参与糖尿病皮肤功能障碍：越来越多的证据表明，慢性炎症损伤机制对于糖尿病皮肤病变的发生至关重要，表现为糖尿病患者对感染的易感性，涉及包括树突状细胞和巨噬细胞在内的炎性细胞的活化，以及促炎细胞因子和趋化因子水平的提高，而致炎因子持续存在并损伤皮肤组织是糖尿病皮肤发生慢性炎症的根本原因。
糖尿病患者皮肤免疫细胞功能障碍和炎性因子分泌增多可能是易发生皮肤感染的原因。一方面，在高糖环境下，活性氧自由基受晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGE）的影响，可刺激树突状细胞活化，而树突状细胞的激活可以刺激单核细胞的募集和巨噬细胞的积累［13］。糖尿病环境成分（如高血糖、AGE和氧化的低密度脂蛋白）通过趋化因子和黏附分子的诱导促进巨噬细胞积累及其在糖尿病组织中的极化［14］，从而通过多种机制（包括产生活性氧、细胞因子和蛋白酶），导致组织损伤和硬化。糖尿病血管生成受损，局部血流减少，会使免疫细胞和非免疫细胞向伤口部位的迁移减少，相反淋巴细胞的缺乏也可引起过度的巨噬细胞极化和血管生成减少，从而进一步导致皮肤细菌负荷增加和抵抗病原体反应性降低［15］。另一方面，炎性细胞因子的分泌过多，特别是肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β升高，导致组织破坏增加，延长了治愈所需时间，并增强了病原菌的定植和生物膜形成。有研究表明，糖尿病足溃疡伤口愈合不良是由促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α）过量以及抗炎和愈合相关的细胞因子（如白细胞介素-10和转化生长因子-β）缺乏引起的［16］。糖尿病主要通过细胞功能受损和细胞因子失衡/功能失调引起皮肤慢性炎症损伤，伤口修复困难，可导致糖尿病皮肤病变参与糖尿病足的发生发展。
3.糖尿病皮肤表面微环境失衡：糖尿病导致的皮肤代谢变化以及相关并发症（如血管病变和神经病变）的发生会引起皮肤表面微环境的改变，如汗腺功能障碍、皮肤温度调节功能改变、皮肤表面的pH值升高等，被认为与糖尿病中皮肤菌群结构紊乱相关，参与介导糖尿病皮肤病变的发生。
首先，皮肤表面的pH值在皮肤屏障中起着至关重要的作用，异常高的皮肤表面pH值有利于细菌定植。研究表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者足部皮肤表面pH值显著增加［4，17］，影响表面屏障的稳态和角质层的完整性，使皮肤病变发生率增加。但相关文献较少，需要更多研究来阐明皮肤pH值对糖尿病皮肤病变的影响。其次，糖尿病患者皮肤自主神经功能障碍影响汗腺功能及体温调节功能［18］。研究表明，糖尿病患者体温升高与足部并发症之间存在相关性，足溃疡发生前1周可能会出现体温升高［19］。在糖尿病足溃疡发生的早期阶段，患者很少会因神经性感觉丧失而感到疼痛，体温升高可能是足部溃疡和足部亚临床炎症的预兆。2019年国际糖尿病足工作组［20］提出，指导患有中度或高度足溃疡风险的糖尿病患者每天1次自我监测足部皮肤温度，以发现足部炎症的早期征兆，有助于预防足底溃疡或足底复发溃疡。此外，已发现糖尿病引起皮肤角质层水合减少，皮肤表面脂质水平降低，导致皮肤容易发生干燥症和感染［4］。水分充足的皮肤对于抵抗外部病原体起着重要作用，而且可为伤口愈合创造良好的环境，通过皮肤水分测试仪检测皮肤水合水平可作为糖尿病伤口愈合的有用预测指标［21］。糖尿病影响局部微环境的改变，可作为糖尿病皮肤病变进展的监测手段。现有研究缺乏对糖尿病皮肤微环境改变机制的探索，而调节皮肤微环境有助于防治糖尿病皮肤病变。
1.高血糖症和皮肤AGE堆积的作用：糖尿病引起的皮肤代谢变化导致皮肤稳态改变，目前研究较多关注高血糖症本身和AGE的蓄积对皮肤的病理生理改变。首先，病理性的高血糖状态会引起表皮细胞数量减少，并直接影响角质形成细胞和成纤维细胞活性，干扰蛋白质的合成、增殖和迁移，诱导细胞的凋亡，损害细胞的吞噬作用和趋化性而严重影响皮肤的稳态，因此对微生物感染的敏感性明显增加［9，22］。其次，高血糖产生的AGE堆积会损伤皮肤细胞，从而在糖尿病和其他慢性炎症性疾病中发挥关键作用。AGE通过直接与蛋白质形成交联或与细胞上的AGE受体结合，影响皮肤细胞的生物学活性。皮肤中AGE的存在可激活Notch1/核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）/MMP-9通路，从而使皮肤角质形成细胞中MMP-9表达增加［23］。也有研究提出位点特异性DNA去甲基化在AGE诱导角质形成细胞中MMP-9的表达增加中起重要作用［24］，过量的MMP-9可抑制角质形成细胞迁移，导致局部伤口愈合延迟。AGE还可降低真皮成纤维细胞的增殖能力并诱导其凋亡［25］，改变胶原蛋白的特性，降低其柔韧性和溶解性并增加其刚性。有研究者提出，通过皮肤自体荧光测量皮肤中的AGE可以作为一种经济、有效、简单且可重复的糖尿病筛查方法，并与糖尿病的多种长期并发症存在独立的相关性［26, 27］，在患有糖尿病神经病变、下肢血管病变或足溃疡的患者中，通过皮肤自体荧光检测皮肤中AGE水平明显升高，可作为糖尿病皮肤病变进展潜在的良好监测指标。
2.皮肤菌群结构失衡对糖尿病皮肤病变的作用：现有研究多数局限在糖代谢异常对于皮肤病变的直接影响，但皮肤微生态作为人体的第一道防线，在皮肤病变中发挥着重要作用，国外已有研究探讨糖尿病患者皮肤微生态的失衡对糖尿病皮肤病变的影响，而国内尚缺少关注。
皮肤微生物群落的稳定有助于维持宿主的皮肤健康以及抵御病原体的入侵，而糖尿病皮肤菌群结构失衡可能介导糖尿病皮肤病变的发生［28］。研究证实，糖尿病患者和非糖尿病患者的足部皮肤微生物群组成和多样性的差异具有统计学意义［7］，菌群结构紊乱可能会增加皮肤感染的风险。Redel等［29］指出，厚壁菌门在非糖尿病性足部皮肤中更为普遍，而放线菌门，尤其是棒状杆菌属，在糖尿病患者足部皮肤中更普遍，并且金黄色葡萄球菌的携带率更高。Gardiner等［30］认为，糖尿病皮肤的微生物组成比对照皮肤的多样性要低，而来自糖尿病患者的足部皮肤菌群主要是葡萄球菌属，其次是不动杆菌属和棒状杆菌，可以通过随机森林分类模型根据足部皮肤微生物组成预测糖尿病的状态。因此，皮肤微生物群组成的失衡和致病菌的定植可以通过病原体相关分子模式识别信号来触发炎症级联反应，造成皮肤的病理损害，增加糖尿病皮肤病变甚至糖尿病足的发生风险［28］。对于糖尿病皮肤菌群结构的纵向研究，尤其是比较有或没有发生糖尿病足的糖尿病患者的皮肤菌群结构特点，这有助于发现预测糖尿病足发生的微生物特征，而目前尚缺乏关注。
3.特异菌株毒力因子或代谢产物介导免疫紊乱参与糖尿病皮肤病变的发生：近年来研究证实，皮肤特异菌株可以通过毒力因子或代谢产物参与调控皮肤的免疫应答，导致皮肤疾病，例如特异性皮炎、慢性伤口感染等的发生［31］。在小鼠模型中，金黄色葡萄球菌肠毒素已被证实可作为超抗原启动Th17免疫反应［32］，而δ-毒素可诱导肥大细胞脱颗粒，产生免疫球蛋白-E及白细胞介素-4，促使炎症性皮肤病变的发生［33］。但目前未见有关糖尿病皮肤菌群紊乱导致皮肤病变具体机制的报道，而探索糖尿病皮肤菌群结构对皮肤免疫的影响，有助于提出新的治疗靶点，利用菌群的有益成分或代谢产物治疗皮肤病变。最近的临床研究表明，局部涂抹共生菌群可以降低皮肤的pH值，增加皮肤的脂质含量和起到保湿的作用，恢复皮肤表面屏障［34］。外用益生菌还可以调节皮肤菌群，减少条件致病菌的定殖，调控局部免疫，减轻炎症反应［35］。表皮葡萄球菌上的脂磷壁酸可通过Toll样受体依赖性途径抑制皮肤炎症［36］。另一项研究表明，抑制补体成分C5a受体会降低皮肤微生物群的多样性，而共生菌群可以调节皮肤中某些补体基因的表达，从而调节其免疫力［37］。上述2项研究都强调微生物直接参与皮肤免疫反应的调节。未来探索糖尿病患者的皮肤菌群参与皮肤病变的作用机制，对诊治和预防糖尿病皮肤病变具有重要意义。
综上所述，几乎所有糖尿病患者均可能发生皮肤功能障碍，主要表现为皮肤结构的改变，皮肤慢性炎症损伤以及微环境的失衡，而糖尿病代谢异常及皮肤菌群紊乱参与介导糖尿病皮肤病变甚至糖尿病足溃疡的发生发展。检测皮肤AGE，定期监测皮温，检测皮肤水合等可作为糖尿病皮肤病变潜在的预测手段。严格的血糖控制是降低相关并发症风险的关键，能够降低糖尿病皮肤病变的发生率。未来纵向研究糖尿病患者的皮肤菌群结构特点将有助于发现预测糖尿病足发生的微生物特征，而皮肤微生物群与免疫的相互作用的分子基础以及机制有待进一步的研究，对早期诊治和预防糖尿病皮肤病变具有重要意义。
参考文献略
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