请查收！糖尿病周围神经病变的生物学标志物研究新进展
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，病变可累及神经系统的各个部位，严重影响患者生活质量并增加致残/致死风险，但一直未得到充分诊断和治疗，临床上尚缺乏针对DPN诊断和病情评估的特异性生物学标志物。近期，在中华医学会糖尿病学分会2023年糖尿病神经并发症及相关疾病学术会议上，南昌大学第二附属医院刘建萍教授报告了DPN的生物学标志物研究新进展，为DPN的诊断及治疗拓展了新思路。
DPN作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，近年来，其防治方案不断完善，如血糖控制、改善生活方式、针对病因和发病机制治疗、止痛药物治疗、针灸治疗、电刺激治疗等。但2022年发布的中国三级医院700万例糖尿病住院患者大型横断面研究显示，无论是1型糖尿病（T1DM）还是2型糖尿病（T2DM）患者，DPN比例仍显著增加，且逐年增长。一方面，DPN的筛查及诊断手段仍不够精准。例如，临床常规采用的踝反射、振动觉、压力觉、针刺痛觉及温度觉5项检查易受患者主观影响，敏感性及重复性较差。另外，神经传导速度（NCV）检查虽然是目前诊断大纤维DPN的“金标准”，但其检查价格昂贵、操作复杂、检查不适感明显，且不适合小纤维DPN诊断。所以，由于筛查诊断的问题，在日积月累下导致出现更多病情严重的DPN患者。另一方面，DPN病因和发病机制复杂多样，临床需要综合考量多种因素来制定合适的治疗方案。但实际临床实践中，往往使用比较固定的治疗模式，或者缺乏合适的药物，从而导致患者得不到更好的治疗获益。综上原因，我们可以通过探寻DPN更多新的生物标志物，进一步完善筛查与诊断手段，同时也可以为DPN治疗开辟新的途径。那么，何为生物标志物？生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标，多来源于人体组织或体液，可涵盖生理、生化、免疫、细胞和分子等水平的改变。生物标志物是精准医学实施的有力工具，它涵盖的类型多、范围广，是临床中广泛用于诊断、疗效评估和预后预测的重要工具。在有关不同治疗策略的临床研发中，应用不同的生物标志物，可以大大提高研发的成功率。目前，DPN都有哪些新的生物标志物值得临床关注？总的来说，从DPN的发病机制出发，主要涵盖氧化应激、炎症、非编码RNA、神经组织损伤四大方面。氧化应激标志物包括甲基乙二醛（MG）、超氧化物歧化酶（SOD）、血清总胆红素（TBIL）。MG是一种主要由糖酵解中间体生成的高活性二羰基化合物，在高血糖条件下大量产生。在盎格鲁、丹麦、荷兰开展的一项观察性、前瞻性队列研究纳入190个全科诊所1533例T2DM患者，随访13年。结果显示，高水平的应激标志物MG是发生DPN的危险因素。SOD是催化超氧化物转化为过氧化氢和氧的抗氧化酶，可清除氧自由基，保护神经元细胞免受损伤。一项德国前瞻性、横断面研究纳入107例T1DM患者、215例T2DM患者以及37例耐葡萄糖（glucose-tolerant）个体（对照组）。结果显示，SOD与远端对称性多发性神经病变（DSPN）呈负相关。对于SOD标志物，印度开发了具有高SOD酶活性的钒酸铈（CeVO4）纳米酶，能够催化超氧化物产生过氧化氢和氧气，控制SOD1和SOD2缺失神经元细胞的超氧化物水平，从而恢复线粒体功能，调节ATP水平，保护神经元细胞。未来，CeVO4纳米酶可能成为一种很好的治疗线粒体功能障碍疾病的药物。TBIL是胆色素的一种，它是血红蛋白及其他含血红素蛋白在体内的代谢产物，过往认为是一种具有细胞毒作用的“代谢废物”。西南医科大学附属医院的一项横断面研究纳入1342例T2DM患者，结果发现TBIL是DPN存在的独立决定因素。炎症标志物主要包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、纤维蛋白原（FIB）、脂联素（ADPN）三种。中性粒细胞是白细胞的主要成分，可分泌大量的炎性细胞因子，导致周围神经组织损伤；而淋巴细胞可通过免疫途径调节炎症反应。复旦大学附属华山医院的一项回顾性研究纳入511例T2DM患者，结果显示NLR≥3.9与DSPN的特异性为95%。此外，南方医科大学珠江医院的一项回顾性研究纳入557例新诊断T2DM患者，结果显示NLR与DSPN独立相关。FIB是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，目前被定义为一种神经毒性蛋白，可以激活小胶质细胞，介导神经炎症反应，损伤各种神经细胞，并抑制神经再生和再髓鞘化。美国全国女性健康研究纳入1910例参与者，结果显示，FIB每增加100 mg/dl，周围神经病变患病风险增加1.28倍。另外，福建医科大学第二附属医院等医院的一项前瞻性观察性临床研究纳入561例T2DM患者，结果显示FIB功能指数是DPN的潜在生物标志物。关于FIB标志物，日本研发了可以精准降解FIB的药物巴曲酶，其可改善高凝、高黏状态和微循环障碍。该药物被纳入DPN 2021年新版共识中，推荐首次剂量10 BU，之后隔日给药5 BU，30 BU为1个疗程，可有效改善麻木、冷感等症状及神经传导速度，安全性较好，偶见注射部位止血延迟。ADPN是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是一种具有抗炎效应的保护性脂肪细胞因子。中国医学科学院北京协和医院的一项横断面研究纳入219例T2DM患者，结果显示，ADPN与DSPN呈正相关，独立于多种混杂因素。在另外两大类生物标志物中，非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA），神经组织损伤标志物包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、磷酸化神经丝重链（NFH）。但由于这两类标志物的研究大多仍处于基础或动物研究阶段，因此不再详细赘述。总而言之，理想的DPN标志物应易于检测、无创、灵敏度高、特异性强，但截至目前尚未发现单一的生物标志物可用于DPN的精确诊断及病情评估，或许尝试联合应用不同的生物标志物值得进一步探讨。DPN病因和发病机制复杂多样，仍需继续深入探索更多的生物标志物，完善更多的治疗手段，如基因和再生医学、靶向性地研发新的药物，为DPN治疗开辟新的方向。
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