高泌乳素血症和泌乳素瘤重点：
女性和男性患者的主要特征、
诊断和鉴别诊断步骤
治疗方案。
妊娠前和妊娠期间的泌乳素瘤。
疾病的定义
泌乳素(催乳素)在垂体前叶产生。高泌乳素血症是指泌乳素的过度产生。泌乳素是调节母乳产生的主要激素，但还有其他几种活性。与由下丘脑释放激素刺激的其他垂体前叶激素(如CRH刺激ACTH，TRH刺激TSH)不同，下丘脑对于泌乳素的调节主要是下丘脑细胞产生多巴胺的抑制。因此，垂体柄损伤可导致泌乳素水平升高，这是由于多巴胺介导的抑制作用减弱所致。
垂体腺瘤是最常见的颅内肿瘤，占所有颅内肿瘤的10%。临床相关垂体腺瘤的患病率约为80-100/100000。产生泌乳素的垂体腺瘤(泌乳素瘤)是最常见的垂体腺瘤(约占所有垂体肿瘤的40%)，男性患病率为10/100000，女性为30/100000。无功能垂体腺瘤是第二常见的垂体腺瘤，而其他形式(即产生GH和ACTH的腺瘤)较为罕见，而产生TSH的垂体肿瘤极为罕见。
泌乳素瘤多为良性肿瘤(> 98%)；然而，一些罕见的恶性病例也有报告。直径小于1 cm的垂体腺瘤称为微腺瘤(泌乳素微腺瘤)，而超过1 cm的称为大腺瘤(泌乳素大腺瘤)。泌乳素是唯一一种血清水平可能与肿瘤大小相关的垂体激素。泌乳素瘤是唯一以药物治疗为主的垂体肿瘤。正常垂体的磁共振成像MRI图片见图1，而微腺瘤形态见图2。有关垂体占位的MRI影像学基本知识可见号内链接：
图1 正常垂体的T1加权磁共振成像(MRI)
图2 垂体微腺瘤的T1加权MRI成像，矢状位图像
泌乳素抑制下丘脑GnRH以及垂体促性腺激素(LH和FSH)的分泌，因此泌乳素过度产生可导致男性和女性的低性激素水平(继发性/低促性腺激素性性腺功能减退症)。
必须注意，除泌乳素瘤外，高泌乳素血症还可有多种不同的病因。这些在表1中介绍。临床实践中高泌乳素血症最重要的原因之一与具有多巴胺拮抗特性的药物有关。由于泌乳素瘤的临床表现在女性和男性中不同，因此将通过两个不同的临床病例进行介绍。
表1 高泌乳素血症最相关的生理病理原因
病例1 女性泌乳素瘤
患者女，41岁，接受神经外科干预(经蝶窦垂体手术)后来我科就诊。病史包括抑郁症治疗(帕罗西汀)。因慢性头痛开始体检，无其他神经系统症状。她的最后一个月经周期是在头痛发作前2年，有时出现白色“乳汁样”乳腺分泌物。行蝶鞍MRI，显示1.5 cm大腺瘤，接触但未压迫视交叉。切除肿瘤的组织学检查证实了泌乳素瘤的诊断。
本病例中，哪些临床特征可怀疑为泌乳素瘤？
高泌乳素血症的主要激素效应与某些性激素水平降低和溢乳(非哺乳期女性的产奶量，男性极少)有关。此外，由于肿瘤体积较大，垂体大腺瘤可具有占位效应/压迫症状。
绝经前女性高泌乳素血症的临床症状:
月经紊乱:月经稀发/闭经——最常见的症状
不育
溢乳-占所有病例的25-40%
低骨密度
大腺瘤的压迫症状/占位效应:
在绝经后妇女中，由于雌激素水平已经很低，这些压迫症状通常是第一个症状:
头痛。
视力受损(视力丧失——通常为双颞偏盲、复视)
垂体功能减退表现(继发性甲状腺功能减退、继发性肾上腺功能不全)
在严重的情况下，肿瘤可以浸润海绵窦导致脑神经麻痹，甚至增加颅内压可能发生。
在这种情况下，继发性闭经和溢乳伴头痛应是一个令人担忧的症状。在70%的绝经前女性中，乳汁分泌过多和月经稀发/闭经代表高泌乳素血症。然而，这些症状特征在绝经后妇女中要少得多，常只有与大腺瘤相关的占位效应才能引起怀疑。
继发性闭经的定义是什么？
月经正常的女性，月经周期缺如超过3个月称为继发性闭经，而月经不规则的女性，月经周期缺如超过6个月则为继发性闭经。另外，原发性闭经的定义是大于等于15岁仍无月经。
本例由于剧烈头痛和肿瘤大小的因素，而立即转诊至神经外科医生处，事先不进行内分泌学检查，是否恰当？
不恰当。泌乳素瘤，包括泌乳素大腺瘤，通常对药物治疗反应良好。此外，患者无视力损害症状，MRI显示肿瘤达到但未压迫视交叉。
如果是垂体大腺瘤，应进行何种检查？
激素检查:
垂体激素:促性腺激素 (LH，FSH)、生长激素(GH)、泌乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH))
其他激素:皮质醇、游离T4 (fT4)、雌激素(女性)、睾酮(男性)、IGF-1(胰岛素样生长因子1)
总泌乳素和巨泌乳素测定(见下文)
其他检测:
视野检查
骨密度测定(慢性性腺功能减退会降低骨密度)
肝肾功能
不幸的是，在本病例中，在神经外科干预之前没有激素检查。但是，哪些情况下可以合理进行紧急手术？
对于严重和进展性视野缺损(如威胁性视力丧失、进展性神经系统症状和垂体卒中体征)的患者，有必要进行紧急神经外科干预。垂体卒中(出血)可发生于大腺瘤，通常伴有非常严重的头痛、视力丧失和神经系统症状。术后的激素结果见表2。
从这些激素结果中可以推断出什么？
表2 神经外科干预后的激素结果
泌乳素水平仍然很高，这并不奇怪，因为大腺瘤的切除通常是不完全的。
此外，TSH略低，但FT4是正常的。ACTH处于低水平，早晨的皮质醇也很低。FSH、LH和雌二醇也较低。
所有这些激素结果均提示垂体功能减退，因此开始用氢化可的松和左旋甲状腺素替代。
患者服用了已知会影响血清泌乳素水平的抗抑郁药。在测量泌乳素水平之前，您是否会停用或更换药物(如可能)？
本例患者无需停用。抗抑郁药物可以升高泌乳素水平，但通常明显低于这种情况(通常< 100 ng/mL，但在一些药物相关的情况下也可以看到更高的值(表1)。垂体肿瘤的大小和典型症状清楚地表明存在垂体肿瘤/泌乳素瘤。在垂体微腺瘤的情况下，由多巴胺激动药物诱导的高泌乳素血症的鉴别诊断问题可能很重要，在垂体微腺瘤的情况下，如果不能停用或更换药物，有时很难区分高泌乳素血症的病因。
什么是巨泌乳素血症（macroprolactinemia）？
巨泌乳素是泌乳素与免疫球蛋白G (IgG)的复合物，不具有生物学活性，因此不具有病理学意义。高泌乳素血症患者的巨泌乳素血症患病率为10–25%。在所有高泌乳素血症患者中，排除巨泌乳素血症很重要。(在进行免疫测定前，血清样本应使用聚乙二醇进行预处理，以沉淀大颗粒巨泌乳素)。
如果仅主要存在巨泌乳素血症且不伴临床症状，则无需干预。
什么是钩效应？
钩效应是一种不常见的实验室现象，即使患者有分泌激素的巨泌乳素大腺瘤，测得的血清泌乳素水平仍相对较低。非常高的血清泌乳素水平可能会干扰基于抗体的测量，从而可能获得假阴性结果。为了避免这种情况，大腺瘤患者应在未稀释和稀释(1:100)血清样本中测定泌乳素。
应如何控制患者的高泌乳素水平？
多巴胺激动剂是泌乳素瘤治疗的首选药物，因为这些药物可有效使泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤中的泌乳素水平正常化，并可有效缩小肿瘤大小，从而减少包括视野缺损在内的占位效应。
闭经、不孕和溢乳通常可通过多巴胺激动剂治疗解决。
有哪些类型的多巴胺激动剂？
建议将卡麦角林作为治疗的首选药物（注：多数推荐该药物，国内未上市，但可有途径）。其初始剂量通常为0.25–0.5mg，每周两次。副作用很少，但与其他多巴胺激动剂一样，也可发生恶心和直立性低血压。帕金森病中的高剂量卡麦角林与（心）瓣膜病变相关，但尚不清楚泌乳素瘤中使用低得多的剂量是否存在这种风险。在服用卡麦角林的患者中，仍需定期(年度)超声心动图检查心脏瓣膜的潜在增厚情况。
溴隐亭是第一种用于治疗泌乳素瘤的多巴胺激动剂。其平均日剂量在2.5和10 mg之间。由于其直立位副作用，可能与恶心和头痛有关，因此应在晚上服用。也可能导致便秘。卡麦角林和溴隐亭均为麦角衍生物。
奎高利特（Quinagolide）是一种非麦角多巴胺激动剂。其平均日剂量为0.075–0.150mg，也多在晚上给药。其副作用与溴隐亭相似，但较为罕见。
在本病例中，首先开始使用溴隐亭，然后使用奎高利特，但患者对两者均有明显恶心；因此，治疗改为卡麦角林。溢乳减少，随后消失，治疗1年后，患者月经周期正常。卡麦角林治疗6个月后，泌乳素正常(8.58 ng/mL(1.39–24.20))。
多巴胺激动剂治疗应持续多长时间？
患者通常服用多巴胺激动剂数年。只有在泌乳素水平稳定正常至少1年后，才应考虑逐渐停用多巴胺激动剂。即使在这种情况下，多巴胺激动剂的剂量也应缓慢递减，并应定期监测泌乳素(如每3个月一次)。在初始肿瘤大小超过2 cm直径的病例中，不建议停用多巴胺激动剂。
神经外科手术后何时应首次进行MRI检查？
MRI通常在神经外科手术干预后3-6个月内进行，因为在手术后不久评估垂体形态是困难的。
接受多巴胺激动剂治疗的患者应多久进行一次MRI检查？
MRI检查通常每年进行一次。
泌乳素瘤非紧急手术的适应症是什么？
在极少数情况下，泌乳素大腺瘤对多巴胺激动剂治疗无反应或患者对多巴胺激动剂不耐受。有些患者选择手术而不是药物治疗。
泌乳素大腺瘤是否有其他治疗方案？
对多巴胺受体激动剂治疗耐药且手术未成功的泌乳素大腺瘤患者可进行放射治疗(或立体定向放射外科治疗)。
如果计划妊娠或诊断妊娠，应如何做？
泌乳素大腺瘤可能在妊娠期间生长。泌乳素微腺瘤生长的风险极小。即使没有多巴胺激动剂胎儿毒性的数据(溴隐亭似乎是安全的)，如果确诊为妊娠，建议逐渐停用。对于计划妊娠并患有泌乳素大腺瘤的女性，可在妊娠前考虑手术。患有泌乳素大腺瘤的女性应每3个月进行一次视野检查。MRI通常不在妊娠期间进行。如果有肿瘤生长的迹象，可以给予溴隐亭(甚至卡麦角林)。如果出现剧烈头痛或视力损害，应告知患者寻求紧急医疗建议。如果妊娠期间出现治疗耐药的生长性泌乳素大腺瘤，可在妊娠中期进行手术。
病例2 男性泌乳素瘤
患者男，69岁，转诊至我院内分泌门诊就诊。他有难治性高血压和2型糖尿病病史。检查开始于无法忍受的头痛，没有任何其他神经系统症状。进行脑部MRI检查，结果显示为直径3 cm的垂体大腺瘤。首次转诊至我科时，患者诉近期数月血压正常，可以降低抗高血压药物的剂量；此外，血糖也很好，他可以停用抗降糖药物。体检显示男性乳房发育和体毛脱落。
患者是否有任何预警的症状？
与前期相比的相对低血压和血糖控制“好”可能是垂体功能减退的表现。
下一步？
视野检查和激素检查。检查结果未确认典型的视力损害，但发现ACTH和皮质醇水平较低，总泌乳素水平较高(见下文)。
您是否会立即开始治疗高泌乳素血症？
如可能，首先需要检测活性泌乳素和巨泌乳素水平。
其活性泌乳素水平:525.60 ng/mL。是真正的高泌乳素血症，还是垂体柄受压所致？
垂体柄受压导致的高泌乳素血症通常低于200 ng/mL，因此这可能是由泌乳素大腺瘤引起的高泌乳素血症。
男性泌乳素瘤的症状有哪些？
泌乳素瘤可能不会引起任何明显的激素症状，尤其是老年男性。因此，老年泌乳素微腺瘤可能不会诊断，而泌乳素大腺瘤则可因其占位效应而被发现。
在较年轻的男性中，泌乳素瘤可通过继发性(促性腺激素分泌不足)性腺功能减退引起症状，如阳痿和不育、勃起功能障碍和低骨密度。很少出现男性乳房发育症(男性乳腺腺组织的良性增大)，也很少会观察到溢乳。
本病例中哪些临床特征可怀疑为高泌乳素血症？
体毛脱落和男性乳房发育都是性腺功能减退的体征。
患者头痛难忍，垂体功能减退；会建议紧急手术吗？
答案是否定的。即使症状严重，药物治疗仍是泌乳素大腺瘤和泌乳素微腺瘤患者的首选。然而，进行性视力损害/威胁性视力丧失或神经系统症状可能需要紧急手术干预。
病例续
开始服用卡麦角林，剂量为0.5mg/周，分两次服用。表3列出诊断时和治疗期间的激素结果。最初的激素结果显示泌乳素水平较高，通过多巴胺激动剂治疗后迅速恢复正常。ACTH和皮质醇水平低、TSH和促性腺激素+睾酮水平低表明垂体功能减退。起始用氢化可的松和左旋甲状腺素替代，随访和调整治疗；后续激素结果显示，约 3年后，肾上腺轴和甲状腺轴均已恢复。睾酮水平也恢复正常。图3 显示治疗一年前后的MRI成像结果。
表3 治疗前及治疗过程中的激素水平
侵袭性垂体肿瘤有哪些特征？
垂体肿瘤(包括泌乳素瘤)大多为生长缓慢的肿瘤，大多数泌乳素瘤对药物治疗有反应。然而，一小部分肿瘤对治疗(包括药物、手术或放射治疗)有耐药性，也有复发。这些侵袭性垂体肿瘤可浸润附近结构，并在组织学分析上显示较高的增殖率(Ki-67增殖标记物高于3%)。
垂体癌的定义是什么？
在老年女性和男性中，通常与泌乳素大腺瘤相关的占位效应是唯一的体征。
如果出现高泌乳素血症，应检测巨泌乳素水平。
对于轻度高泌乳素血症，病史非常重要。
多巴胺激动剂治疗是泌乳素微腺瘤和大腺瘤的首选。
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Hyperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach. Gynecol Endocrinol. 2015;31(7):506–10.
Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273–88.（美国内分泌学会2011高泌乳素诊治指南，公众号内中文链接：指南共识 l 2011ES临床实践指南：高泌乳素血症的诊断和治疗（全,M）*）
Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. Eur J Endocrinol. 2015;172(5):R 205–13
European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumors and carcinomas. Eur J Endocrinol. 2018;178(1):G1–G24（欧洲内分泌学会关于侵袭性垂体瘤的管理指南，公众号内中文链接：指南共识 l 2018欧洲内分泌学会临床实践指南：侵袭性（难治性）垂体瘤和垂体癌（全文译本）**）
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陈康 2022-08
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