这个看似“过气”的降糖药，到底能不能用？

从一则病例看噻唑烷二酮类药物的应用！

病例速递

患者男，42岁，因“口干多饮多尿2年”就诊。

患者2年前确诊2型糖尿病（T2DM），目前使用预混胰岛素（早36U，晚30U皮下注射），同时口服二甲双胍片1.0g，每日2次，空腹血糖10~12mmol/L，餐后2小时血糖13~15mmol/L，糖化血红蛋白（HbA_1c）8.8%。

既往高血压病、非酒精性脂肪肝史，服用氨氯地平片控制血压，血压达标。查体：身体质量指数（BMI） 24.5kg/m²，肝肾功能未见异常，馒头餐试验见表1。患者C肽水平提示严重胰岛素抵抗，加用吡格列酮15mg，每日1次配合基础-餐时胰岛素强化治疗，血糖下降后逐渐停用皮下注射胰岛素，只口服吡格列酮30mg QD、二甲双胍1.0g BID，空腹血糖7~7.5mmol/L，餐后2小时血糖8~10mmol/L，体重无明显变化。复查馒头餐试验见表2。

表1使用吡格列酮前馒头餐试验结果

表2使用吡格列酮后馒头餐试验结果

可以看出，在患者的治疗中噻唑烷二酮类药物（TZDs）吡格列酮起到了改善胰岛素抵抗、明显降低血糖的作用。TZDs以增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而“出道”，前途无量，因为它可以解决T2DM经典的病理生理机制——胰岛素抵抗（IR），使HbA_1c下降0.7%~1.0%（去除安慰剂效应后），单独使用时不导致低血糖。在风头正劲的各种新型降糖药的光环下，TZDs似乎显得暗淡无光了。

难道临床上TZDs就不能用了吗？

TZDs不应被“束之高阁”

TZDs的安全性问题颇受争议，而其某些治疗作用是不可否认的。

ADOPT研究表明，TZDs被用来治疗T2DM，疗效甚好，与二甲双胍和格列苯脲相比，罗格列酮维持血糖控制的时间更长，更显著改善患者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能。此外，TZDs也被用来治疗与IR相关的代谢综合征、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝，对于糖尿病前期人群，TZDs还可逆转血糖代谢紊乱进程，预防糖尿病发生。

大家也知道，TZDs是胰岛素增敏剂，那TZDs是如何增敏胰岛素的呢？

有这样一类核转录因子，叫做过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），其家族成员中有三种亚型，其中PPAR-γ主要分布于脂肪组织。PPAR-γ专职负责调节与脂质和糖代谢有关的基因，不过它不能单干，得靠“配体”激活。TZDs就是PPAR-γ的配体，二者结合后，开始调节脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白和氧化型低密度脂蛋白受体-1相关目标基因的表达。这样的后果是，促进脂肪组织储存游离脂肪酸（FFA），从而降低血浆FFA浓度和肝脏内FFA的蓄积，要知道FFA是IR形成的重要因素，因此FFA减少可明显增强骨骼肌、脂肪胰岛素敏感性。

此外，TZDs还可增加葡萄糖转运子4的表达，以及通过增加胰岛素敏感的脂肪因子基因的表达等途径改善IR。

理性看待TZDs心血管安全性

目前，临床应用的TZDs药物有罗格列酮和吡格列酮。

如果不是2007年Nissen的Meta分析，TZDs也不会被推上风口浪尖。该分析发现，罗格列酮较安慰剂显著增加心肌梗死风险，而心血管死亡风险的增加也达到了有统计学差异的临界值。2010年美国对罗格列酮采取了销售限制，欧洲药品管理局也基于同样的数据将罗格列酮撤出欧洲市场。值得注意的是，这项Meta分析存在局限性，比如纳入的是短期而非长期大样本随机对照试验结果，不是基于患者个体化资料的分析，而且它对纳入的随机对照试验未做到严格的质量评价程序，未对是否存在发表偏倚和其对结论的影响给予说明，未进行异质性检验和敏感性检验等等。

直到2009年6月，评价罗格列酮的心血管安全性为终点的随机对照研究RECORD研究终于出炉，才明白是误会一场。RECORD研究表明，与二甲双胍加磺脲类药物联合治疗（对照组）相比，罗格列酮组发生主要终点（心血管住院或心血管死亡）的风险与对照组无统计学意义，在美国FDA要求的重新审查中，罗格列酮的心血管安全性再次被验证，这使得2013年11月美国FDA放宽了对罗格列酮制剂的处方和销售限制。

随后BARI 2D研究还发现，罗格列酮显著降低复合死亡、心肌梗死和卒中的发生风险（HR 0.72；95%CI 0.55-0.93，p=0.01）以及卒中的发生风险（HR 0.36；95%CI 0.16-0.86，p=0.02）。尽管如此，作为事后分析的BARI 2D研究结果还须谨慎对待。

与命运多舛的罗格列酮不同，吡格列酮在心血管安全性方面“一路坦途”。PROactive研究显示，对于合并心血管疾病的T2DM患者，吡格列酮组显著降低次要终点（全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中）的风险（HR 0.84；95%CI 0.72-0.98，p=0.027），在研究结束后随访7.8年首要终点和主要次级终点（全因死亡、非致死性心梗或卒中）均无显著性差异。IRIS研究同样表明，在近期发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，有胰岛素抵抗的非糖尿病患者中，吡格列酮可降低致死性或非致死性卒中或心肌梗死风险（HR 0.76；95%CI 0.62-0.93，p=0.007）。

基础研究显示，TZDs改善内皮细胞功能，抑制血管细胞增殖及迁移，减弱炎症反应，增加斑块稳定性而延缓动脉粥样硬化的进程。这与上述临床研究结果一致——TZDs总体上并未增加T2DM患者心血管风险，研究提示吡格列酮降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险，同时干预多种心血管危险因素（如降压、降低甘油三酯、将有害的小而密的LDL转化为大而上浮的LDL等），带来潜在的心血管获益。

不良反应的那些是是非非

最让临床医生担心的，莫过于TZDs引起的不良事件，也让医生用起药来畏手畏脚。罗格列酮和吡格列酮引发的这些不良事件有所差异，我们还需有清醒的认识：

■ 体重增加

多个研究均证实罗格列酮和吡格列酮带来的体重增加，尤其是联合胰岛素治疗时。但有限的体重的增加是与降糖的疗效相关的并促进内脏脂肪向皮下脂肪转移。正如PROactive研究所示，即使伴随有体重增加，使用吡格列酮的患者仍然可以得到心血管获益。

■ 骨折风险

罗格列酮与吡格列酮均造成骨折风险升高，主要发生于绝经后女性，部位位于手足的远端长骨，且与创伤相关。这与TZDs对骨髓间充质干细胞、调节骨代谢的因子和激素水平的影响有关。

■ 水肿及心衰风险

罗格列酮和吡格列酮均可引起水肿，5%~10%的吡格列酮单药治疗患者发生水肿，与剂量相关。这可能与TZDs引起的血管紧张度下降从而引起钠潴留有关。体液潴留可能会导致心力衰竭的进展，在RECORD研究中，罗格列酮组患者的心力衰竭住院和死亡发生风险是对照组的2倍；在PROactive研究中，吡格列酮组和安慰剂组发生严重心力衰竭的患者比例分别为5.7%和4.1%。

■ 膀胱癌风险

吡格列酮存在增加膀胱癌风险的可能，但尚存争议。这个说法起源于2011年法国卫生监督管理局发表声明表示怀疑吡格列酮有发生膀胱癌的可能性，GPRD研究也给予了佐证。但多个大型长期（10年）随访研究并未发现吡格列酮增加膀胱癌发生风险。尽管如此，美国FDA仍然提醒注意吡格列酮引发的膀胱癌风险。

TZDs的合理应用是关键

作为经典的胰岛素增敏剂，TZDs拥有良好的降糖疗效和降糖外获益，且花费较少，和其它任何药物一样，除治疗作用外都可能有某种不良反应，在临床应用时，我们需要扬长避短，严格掌握药物使用的适应证、选择合适的人群、权衡获益风险比，对于TZDs：

• 心血管疾病不是TZDs的绝对禁忌症，仅纽约心脏学会心功能分级Ⅱ级以上的心力衰竭患者禁用；
• 严重骨质疏松和有骨折病史的患者及严重肾功能不全者禁用；
• 膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮；
• 用药前检测肝功能，活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍禁用；
• 小剂量起始，在有效治疗的前提下，尽量使用低剂量的TZDs；
• 使用TZDs发生液体潴留的患者，可以联合钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。

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本文来源：医学界内分泌频道