分型诊断：
单基因和其他特殊类型糖尿病
翻译：刘璟瑜/陈康
CK经典文献翻译组
刘璟瑜 简介
成都市第七人民医院内分泌代谢科 主任医师
二级公共营养师
主要从事糖尿病及并发症、甲状腺疾病、骨质疏松等代谢性疾病，及高血压方面的工作
一、单基因糖尿病综合征
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导致β细胞功能障碍的单基因缺陷，如新生儿糖尿病和MODY，仅占糖尿病患者的一小部分(< 5%)。表2.6描述了单基因糖尿病的最常见原因。 关于原因的全面列表，请参见内分泌疾病的基因诊断(133)。
表2.6 单基因糖尿病最常见原因(102)
新生儿糖尿病
6个月以下发生的糖尿病被称为“新生儿”或“先天性”糖尿病，约80-85%的病例可被发现有潜在的单基因原因(134-137)。新生儿糖尿病在6个月后发生的频率要低得多，而自身免疫性1型糖尿病很少在6个月前发生。 新生儿糖尿病可以是暂时性的，也可以是永久性的。 暂时性糖尿病最常见的原因是染色体6q24上基因的过度表达，大约一半的病例会复发，并可以用胰岛素以外的药物治疗。永久性新生儿糖尿病最常见的原因是β细胞KATP通道的Kir6.2亚单位(KCNJ11)和SUR1亚单位(ABCC8)编码基因的常染色体显性突变。 最近的一份报告详细描述了EIF2B1的一个新突变，该突变影响与永久性新生儿糖尿病和肝功能障碍相关的eIF2信号，类似于沃尔科特-雷利逊综合征，但几乎没有严重的共病(138)。正确的诊断具有重要的意义，因为大多数KATP相关的新生儿糖尿病患者在用大剂量口服磺脲类药物代替胰岛素治疗时，血糖控制会得到改善。胰岛素基因(INS)突变是永久性新生儿糖尿病的第二大常见原因，虽然强化胰岛素治疗是目前首选的治疗策略，遗传因素也需要重点考虑，因为大多数引起糖尿病的突变来自显性遗传。
青少年成人起病型糖尿病（MODY）
MODY通常以早期高血糖症的发病为特征（经典地在 25 岁之前，尽管诊断可能发生在年龄较大的年龄）。MODY 的特征在于胰岛素分泌受损，胰岛素作用缺陷很少或没有（在没有肥胖的情况下）。它以常染色体显性模式遗传，迄今为止鉴定的不同染色体上至少 13 个基因存在异常。最常报告的形式是：
GCK-MODY（MODY2），
HNF1A-MODY（MODY3）
HNF4A-MODY（MODY1）。
对于 MODY的个体来说，治疗意义重大，值得进行基因检测(139，140)。临床上，GCK-MODY 患者表现出轻度、稳定、空腹高血糖症，除了怀孕期间，通常无需抗高血糖治疗。HNF1A-或HNF4A-MODY患者通常对低剂量磺脲类药物反应良好，磺脲类被认为是一线治疗。HNF1B的突变或缺失与肾囊肿和子宫畸形(肾囊肿和糖尿病[·RCAD综合征)相关。据报道，其他极为罕见的MODY涉及其他转录因子基因，包括PDX1(IPF1)和NEUROD1。
单基因糖尿病的诊断
诊断三种最常见的MODY，包括 GCK-MODY，HNF1A-MODY和 HNF4A-MODY，可以进行更具成本效益的治疗（GCK-MODY无需治疗；磺脲类药物作为 HNF1A-MODY 和HNF4A-MODY 的一线治疗）。此外，诊断可以协助识别其他受影响的家庭成员。基因筛查越来越普及，成本效益也越来越高(138，140)。
对于患有非典型糖尿病的个体和患有不具有 1 型或 2 型糖尿病特征的糖尿病的多个家庭成员，应将MODY 纳入诊断的考虑范围，尽管在没有明确的单基因糖尿病分类诊断方法的情况下，“非典型糖尿病”变得越来越难以精确定义(135–137，139–145)。在大多数情况下，1型糖尿病自身抗体的存在排除了对单基因糖尿病的进一步检测，但单基因糖尿病患者自身抗体的存在已有报道(146)。怀疑患有单基因糖尿病的个体，如果可以的话应该被转诊给专科医生进一步的评估，并且可以从几个中心进行咨询。根据下面列出的标准，随时可用的商业基因检测，现在已经实现了经济有效性(147)，通常是成本节约的基因诊断，并且越来越多地得到健康保险的支持。生物标志物筛选途径，例如尿 C-肽/肌酸酐比率和抗体筛选的组合可以帮助确定谁应该进行 MODY 的基因检测(148)。正确诊断单基因型糖尿病至关重要，因为这些患者可能被错误诊断为1型或2型糖尿病，导致治疗方案不佳，甚至可能有害，并延迟诊断其他家庭成员(149)。正确的诊断对于GCK-MODY基因突变患者尤其重要，因为多项研究表明，在没有降糖治疗的情况下，不会出现并发症(150)。建议进行遗传咨询，以确保受影响的个体了解遗传模式和正确诊断的重要性。
在儿童和成年早期诊断为糖尿病的成人中，如有以下发现，应考虑单基因糖尿病的诊断：
在出生后的前6个月内诊断糖尿病(偶尔有病例出现较晚，主要是INS和ABCC8突变)(134，151)
没有1型或2型糖尿病典型特征的糖尿病(糖尿病相关自身抗体阴性，非肥胖，缺乏其他代谢特征，特别是有糖尿病家族史)
稳定、轻度的空腹高血糖症(100-150mg/dl[5.5-8.5mmol/l)，稳定的介于A1C 5.6-7.6%(38-60mmol/mol)之间，尤其是非肥胖患者。
二、囊性纤维化相关糖尿病
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囊性纤维化相关糖尿病(Cystic fibrosis–relateddiabetes，CFRD )是囊性纤维化患者中最常见的并发症，发生在约20%的青少年和40-50%的成人中(102)。与1型或2型糖尿病患者相比，该型糖尿病患者营养状况更差、肺部感染更重和死亡率更高。胰岛素分泌不足是 CFRD主要缺陷。遗传因素决定的β细胞功能和与感染和炎症相关的胰岛素抵抗也可能推动CFRD的发生和进展。较轻的葡萄糖耐量异常比CFRD发生得更早。IGT患者是否应该给与胰岛素替代治疗目前尚未确定。尽管在10岁前筛查糖尿病可以确定糖耐量异常者发展为 CFRD的风险，但在体重、身高、体重指数（BMI）或肺功能方面尚未见到任何益处。OGTT是推荐的筛选测试；然而，最近的出版报道，A1C切点阈值为5.5%(第二项研究中为5.8%)将检测到90%以上的病例，并减少患者筛查负担(103，104)。正在进行的研究正在验证这种方法。无论年龄大小，体重下降或预期体重增加失败都是CFRD的风险，应立即进行筛查(103，104)。囊性纤维化基金会患者登记处(105)评估了3，553名囊性纤维化患者，并诊断出445名(13%)患有CFRD。CFRD早期诊断和治疗与肺功能的保护有关。欧洲囊性纤维化学会患者登记处报告了CFRD随年龄(每十年增加10%)、基因型、肺功能下降和性别女性而增加(106，107)。检测CFRD进展风险，连续血糖监测或β细胞功能HOMA(108)可能比OGTT更敏感；然而，缺乏将这些结果与长期结果联系起来的证据，因此不推荐用这些测试进行筛查(109)。
随着时间的推移，CFRD死亡率显著下降，患有和不患有糖尿病的囊性纤维化患者之间的死亡率差距显著缩小(110)。关于CFRD治疗的临床试验数据有限。最大的研究比较了三种治疗方案:门冬胰岛素、瑞格列奈或口服安慰剂治疗患有糖尿病或糖耐量异常的囊性纤维化患者。参与者在治疗前一年都有体重减轻；然而，在胰岛素治疗组中，这种模式相反，患者体重指数增加了0.39 ( 0.21)单位(P = 0.02)。瑞格列奈治疗组最初体重增加，但这持续不超过6个月。安慰剂组体重继续减轻(110)。胰岛素仍然是最广泛使用的治疗方法(111)。CFRD患者使用胰岛素的主要原理是诱导合成代谢状态，同时促进大量营养物质的保留和体重增加。
CFRD临床管理的其他资源可以在立场声明“囊性纤维化相关糖尿病的临床诊疗指南:美国糖尿病协会的立场声明和囊性纤维化基金会的临床实践指南，由儿科内分泌学会批准”(112)和国际儿科和青少年糖尿病学会的2014年临床实践共识指南(102)中找到。
三、移植后糖尿病
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文献中使用了几个术语来描述器官移植后糖尿病的存在(113)。 “移植后新发糖尿病”(New-onset diabetes after transplantation，NODAT)，它描述了移植后发展为新发糖尿病的个体。NODAT排除了未确诊的移植前糖尿病患者以及在出院时已痊愈的移植后高血糖症患者(114)。 另一个术语，“移植后糖尿病”(PTDM) (114，115)，描述了在移植后状态中糖尿病的存在，而与糖尿病发作的时间无关。
高血糖在移植后早期非常常见，90%的肾移植受者在移植后的前几周出现高血糖(114–117)。在大多数情况下，这种应激或类固醇诱导的高血糖在出院时消失(117，118)。尽管免疫抑制疗法的使用是PTDM发展的主要因素，但移植排斥的风险大于PTDM的风险，糖尿病诊疗提供者的作用是适当治疗高血糖症，而不管免疫抑制的类型如何(114)。PTDM的风险因素包括一般糖尿病风险(如年龄、糖尿病家族史等)，以及移植特异性因素，如免疫抑制剂的使用(119)。尽管移植后高血糖是随后PTDM的一个重要危险因素，但一旦患者在维持免疫抑制和无急性感染的情况下保持稳定，则最好对PTDM进行正式诊断(117–120)。在最近一项对152名心脏移植受者的研究中，38%的人在1年内患有PTDM病。PTDM的危险因素包括体重指数升高、出院时使用胰岛素和出院前24小时的葡萄糖值(121)。在一个伊朗队列中，19%的人在心脏和肺移植后患有PTDM病(122)。OGTT被认为是诊断PTDM的金标准测试(移植后1年)(114，115，123，124)。然而，使用空腹血糖和/或A1C筛查患者可以确定需要进一步评估的高危患者，并可能减少所需的总糖耐量试验的数量。
很少有随机对照研究报告在PTDM环境中短期和长期使用抗高血糖药(119，125，126)。大多数研究报告称，移植后高血糖和PTDM的移植患者有较高的排斥、感染和再住院率(117，119，127)。胰岛素疗法是治疗高血糖症、PTDM病、已有糖尿病和医院环境中糖尿病的首选药物。出院后，如果移植前控制良好，先前患有糖尿病的患者可以恢复移植前的方案。以前控制不佳或持续高血糖的患者应继续使用胰岛素，并经常在家自我监测血糖，以确定何时需要减少胰岛素剂量，以及何时适合改用非胰岛素药物。
迄今为止，还没有研究确定哪些非胰岛素药物在PTDM最安全或最有效。药物的选择通常基于药物的副作用以及与患者免疫抑制方案的可能相互作用(119)。肾小球滤过率降低，可能需要调整药物剂量，这是移植患者相对常见的并发症。 一项小型短期试点研究报告称，二甲双胍在肾移植受者中使用是安全的(128)，但其在其他类型的器官移植中的安全性尚未确定。噻唑烷二酮类药物已成功用于肝肾移植患者，但副作用包括液体潴留、心力衰竭和骨质减少(129，130)。二肽基肽酶4抑制剂不与免疫抑制剂药物相互作用，并在小型临床试验中证明了安全性(131，132)。需要进行精心设计的干预试验，检查这些药物和其他抗高血糖药物在PTDM患者中的疗效和安全性。
四、胰腺糖尿病或胰腺外分泌疾病
背景下的糖尿病
胰腺糖尿病指在胰腺外分泌功能障碍的情况下，胰腺分泌胰岛素的结构和功能丧失而不能使血糖正常化，通常被误诊为2型糖尿病。由一般胰腺功能障碍引起的高血糖症被称为“3c型糖尿病”，最近，外分泌胰腺疾病背景下的糖尿病被称为原发性胰腺型糖尿病(1)。不同的病因包括胰腺炎(急性和慢性)、外伤或胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化(在本章其他地方讨论)、血色沉着病、纤维结石性胰腺病、罕见的遗传性疾病(152)和特发性疾病(1)。一个显著的特征是并发胰腺外分泌功能不全(根据单克隆粪便弹性蛋白酶1试验或直接功能试验)、病理胰腺成像(内窥镜超声、MRI、计算机断层扫描)和不存在1型糖尿病相关的自身免疫抗体(153-157)。胰岛素和胰高血糖素分泌都有损失，并且胰岛素需求通常高于预期。 微血管并发症的风险类似于其他形式的糖尿病。在胰腺切除术的情况下，可以进行自体胰岛移植以保留胰岛素分泌(158，159)。在某些情况下，自体移植可以导致满足胰岛素需求。在其他情况下，它可以降低胰岛素需求(160)。
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