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Endocrine Notes
Graves甲亢
表现、诊断、疾病自然史和预后
W14th l Diseases 2020 l 12-2
陈康 编译
Graves病是一种以TSHRAb为特征的多系统自身免疫性疾病。19世纪上半叶，德国的冯·巴斯多（von Basedow）、爱尔兰的格雷夫斯（Graves）和英国的帕里（Parry）都曾独立描述过这种疾病（Thyroid. 2010; 20(3): 291–300）。这种疾病的特征是心悸(甲状腺机能亢进)、甲状腺肿和眼球突出，以冯·巴斯多（von Basedow）的故乡(德国梅尔塞堡)命名为梅尔塞堡三联征（Merseburg triad）。该病的性质自发现后多年来一直不明确，并提出了心脏、神经和垂体起源。自身免疫性原因抑制未被认识到，直到20世纪50年代末，Adams报告血清中存在不同于TSH的长效甲状腺刺激因子(longacting thyroid stimulator，LATS)，这是一种能够刺激TSH受体的抗体（JCEM. 1958; 18(7): 699–712；Proc Univ Otago Med Sch. 1956; 34: 11–12）。自体输注Graves病患者的血清可引起甲状腺刺激是以第一个有力证据（JCEM.1974; 39(5): 826–832），并且还阐明TSHRAb在诱导人甲状腺机能亢进中的作用。TSHRAb体内效应的另一个例子是母体TSHRAb经胎盘通过，其可能刺激胎儿甲状腺并引起胎儿/新生儿甲状腺毒症（Br J Obstet Gynaecol. 1978; 85(11): 837–843）。现在认识到TSH受体不仅在甲状腺细胞上表达，而且在甲状腺外的成纤维细胞、纤维细胞、脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞和垂体滤泡星形细胞（pituitary folliculostellate cells）。针对眼眶成纤维细胞和皮下结缔组织细胞上TSH受体的免疫反应可能参与了Graves病的其他表现，即Graves眼眶病和Graves皮肤病。除刺激TSHRAb外，还存在阻断性TSHRAb，见于少数自身免疫性甲状腺功能减退症患者（CE. 1987; 27(4): 409–421）。因此，Graves病的临床表型具有多样性(表2)。
表2 Graves病表型和估计发病率
临床表现
Graves甲亢(Graves Hyperthyroidism ，GH)在女性中的发病率至少是男性的四倍。Graves甲亢在儿童中相对罕见。其发病率从13岁开始增加，30岁后保持相对稳定。平均年龄为47岁。典型患者主诉食欲增加、热不耐受、出汗、心悸、细手指震颤、神经敏感和稀便，但体重减轻。61%的患者诊断前的症状持续时间小于6个月（EJE. 2009; 161(1): 113–118）。约50%的患者存在自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)阳性家族史。有一些证据表明存在遗传预期，即有AITD家族史的患者发病年龄更小（EJE. 2009; 161(1): 113–118；JCEM. 2006; 91(12): 4873–4880；Thyroid. 2003; 13(5): 447–451）。
大约有一半的患者有甲状腺肿。通常，甲状腺肿为弥漫性，质地均匀可从软到韧，表面光滑。在严重病例中，可感觉到震颤，通常在甲状腺上动脉和甲状腺下动脉分别进入甲状腺上下两极处；震颤伴随收缩期杂音。Graves病背景下结节的存在应引起甲状腺癌的警惕。高龄与表现不太严重的Graves甲亢相关（JCEM. 2006; 91(12): 4873–4880；EJE. 2009; 160(2): 193–199）。
缺乏明显症状的甲状腺功能亢进症可能发生在老年人，称为淡漠型甲状腺毒症。Graves甲亢确诊时，26%的患者存在Graves眼眶病。此后，9%的患者出现GO新病例，因此Graves甲亢的GO总频率为35%（JCEM. 2013; 98(4): 1443–1449）。考虑到Merseburg三联征的严重程度(根据血清游离甲状腺素[FT4]、甲状腺大小和GO体征判断)，44%的患者患有严重的Graves病，34%为中度疾病，22%为轻度疾病（J Endocrinol Invest. 2016; 39(12): 1445–1451）。Graves病的表型表现明显比过去温和；这可能是由于早期诊断和治疗，改善碘营养，以及减少吸烟的长期趋势。
诊断与鉴别诊断
当通过发现血清TSH抑制和血清FT4和/或FT3升高确定了甲状腺毒症的综合征诊断时，应进行病因诊断:是哪种疾病实体导致甲状腺功能亢进？如果存在Graves眼眶病，很明显应为Graves甲状腺功能亢进。否则，血清中TSH受体抗体(TSHRAb)的存在可证实Graves病。目前大多数测定采用竞争性结合方法，测量TSH结合抑制性免疫球蛋白(TBII)(表3)。这些结合试验不区分刺激和阻断TSHRAb。然而，其对Graves甲亢诊断的敏感性和特异性非常高(分别为97%和98%)（Autoimmun Rev. 2012; 12(2): 107–113）。相反，基于细胞的生物测定能够区分刺激TSHRAb (TSAb或TSI)和阻断TSHRAb(TBAb)（JEI. 2016; 39(10): 1159–1165；ETJ.2017; 6(5): 243–249）。
表3 促甲状腺激素受体抗体测定:术语和适应症
TSHRAb检验的命名
TBII (TSH结合抑制性免疫球蛋白)
血清抗体对标记TSH(或标记促甲状腺素单克隆抗体)结合重组TSHR的抑制作用的测定
TSAb或TSI(甲状腺刺激性抗体)
用TSHR转染的甲状腺细胞系测定cAMP的产生
TBAb（甲状腺阻断抗体）
TSH介导的刺激甲状腺细胞或TSHR转染细胞后cAMP产生抑制的测定
TSHRAb测定的适应症
诊断
Graves甲亢
Graves眼病和Graves皮肤病
胎儿和新生儿甲状腺毒症
处理
基线和抗甲状腺药物治疗期间甲状腺功能亢进缓解的机会。
诊断成像的使用存在较大差异。法国最近对甲状腺功能亢进患者进行的一项研究表明，94%的患者进行了甲状腺超声检查，40%的患者进行了同位素扫描（ETJ. 2017; 6(3): 152–159）。欧洲甲状腺协会(ETA)指南建议将超声检查(包括灰度分析和彩色血流或能量多普勒检查)作为诊断Graves甲亢的首选成像方法（ETJ. 2018; 7: 167–186）。Graves甲亢的典型特征为弥漫性甲状腺肿大、低回声和血管丰富。后者可用于区分Graves病引起的甲状腺毒症和破坏性甲状腺炎(如亚急性甲状腺炎、胺碘酮诱发的甲状腺毒症2型)。典型超声模式联合TSHRAb阳性可避免甲状腺闪烁显像的需要。ETA指南建议在甲状腺结节与甲状腺功能亢进共存时及131I治疗前进行闪烁显像。少数未检测到TSHRAb的患者(TBII <2 U/L)与TSHRAb阳性患者相比，其生化指标较轻（CE. 2008; 69(2): 311–317）；然而，由种系TSHR激活突变引起的家族性非自身免疫性甲状腺功能亢进在4.5%的这类患者中存在（Thyroid. 2014; 24(5): 789–795）。
自然史和预后
由于目前所有患者几乎均进行治疗干预，因此关于Graves甲亢自然史的知识有限。然而，来自旧文献的病历和ATD结果的累积经验允许假设，Graves甲亢患者可分为三组，每组均有不同的自然史:
ATD一个疗程后缓解的患者TSHRAb患病率较低(< 30%)，TPOAb患病率高得多(80%)。对缓解期患者的长期随访研究表明，约20%的患者出现亚临床甲状腺功能减退，约6%的患者出现明显甲状腺功能减退，这与阻断TSHRAb或TPOAb有关（JCI. 1979; 64(5): 1429–1436；JCEM. 1986; 62(1): 165–169；JCEM. 1989; 69(1): 49–53）。
在丹麦进行的一系列基于人群的研究提供了证据，表明Graves甲亢(但也包括毒性结节性甲状腺肿)与心血管疾病和肺部疾病引起的全因死亡率增加(危险比1.42，CI 1.25–1.60)有关（Thyroid. 2013; 23(4): 408–413.）。死亡率过高与血清TSH水平低的累积期有关（JCEM. 2017; 102(7): 2301–2309）。与接受甲状腺切除术的患者相比，接受放射性碘治疗的甲亢患者仍然具有更高的心血管疾病风险，但随访期间的甲状腺功能减退可预测更好的心血管结局（Br J Surg. 2018; 105(3): 279–286）。
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