HER2是乳腺癌的驱动基因之一，约20%左右的乳腺癌患者HER2阳性，这部分患者预后相对较差。曲妥珠单抗是应用最早最广的抗HER2靶向药物，明显改善了HER2阳性患者的生存预后。四大临床研究结果使得1年曲妥珠单抗治疗成为了HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗。然而，在接受规范的1年曲妥珠单抗治疗后仍然有20%左右的患者会出现复发转移，因此，是否需要更强效的靶向治疗来进一步改善此类患者的生存预后是近年来关注的热点，包括联合不同作用机制的靶向药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼等，抑或进一步延长曲妥珠单抗的治疗疗程，这些不同方向的探索旨在进一步改善HER2阳性患者的预后。如上所述，约80%的患者在1年曲妥珠单抗治疗后获得了较好的生存预后，然而，随之而来的心脏毒性和经济负担也是不容忽视的问题，能否缩短曲妥珠单抗治疗疗程而不降低药物疗效同样备受关注。
1年曲妥珠单抗标准治疗
同在2000年先后开展的NSABP B-31与NCCTG N9831研究在HER2阳性的可手术乳腺癌患者中比较了AC-T方案基础上使用或不使用1年曲妥珠单抗治疗的生存差异，4046例患者（试验组2028例，对照组2018例）中位随访8.4年的远期结果表明，相比于对照组而言，曲妥珠单抗组的患者DFS率有40%的相对获益（HR 0.60，P＜0.001），10年DFS率分别为62.2%、73.7%，0S率有37%的相对获益（HR 0.63，P＜0.001），10年OS率分别为75.2%、84%。
2001年开展的HERA研究在HER2阳性的可手术乳腺癌患者中比较了1年及2年曲妥珠单抗治疗的有效性及安全性，共入组5102例患者，随机分为三组，1703例患者接受1年曲妥珠单抗治疗，1701例患者接受2年曲妥珠单抗治疗，其余1698例患者未接受曲妥珠单抗治疗，与上述研究不同的是，HERA研究中两组曲妥珠单抗治疗均始于手术、化疗、放疗结束后，尽管2005年公布初步结果后观察组52%的患者跨组接受了曲妥珠单抗治疗，但2017年发表的中位随访11年ITT人群分析结果表明，相比于观察组而言，1年的曲妥珠单抗可以降低24%的DFS事件风险，HR为0.76，同时可以降低26%的死亡风险，HR为0.74。然而，2年曲妥珠单抗治疗与1年曲妥珠单抗治疗相比，DFS并没有获益，HR为1.02 ，心脏毒性事件却随着曲妥珠单抗治疗时间的延长而增多，2年治疗组有7.4%的患者出现了心功能I级或II级的射血分数下降（较基线水平下降10%且绝对值低于50%），1年组有4.4%的患者出现上述心脏毒性事件，而观察组只有0.9%。
2001年开展的BCIRG 006研究在3222例HER2阳性的可手术乳腺癌患者中探索了含蒽环与不含蒽环的化疗方案与曲妥珠单抗联合的药物疗效，入组患者随机分为三组，1073例患者接受AC-T方案化疗，1074例患者接受AC-TH化疗及1年的曲妥珠单抗治疗，1075例患者接受6个周期TCH方案（多西他赛 卡铂）的化疗及1年的曲妥珠单抗治疗，中位随访65个月，三组患者5年的DFS率分别75%、84%、81%，5年OS率分别为87%、92%、91%，接受曲妥珠单抗治疗的两组患者DFS及OS均显著优于仅接受化疗的患者，但是，AC-TH组与TCH组之间并无统计学差异，这项研究结果肯定了TCH方案在HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗中的应用价值。
上述四大临床研究的数据结果奠定了1年曲妥珠单抗治疗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的地位，也是国内外指南推荐1年曲妥珠单抗治疗的理论基础。
靶向治疗的加法
EXTENET研究在HER2阳性的早期乳腺癌患者中探索了1年曲妥珠单抗治疗基础上加用1年来那替尼治疗的有效性及安全性。这是一项全球多中心、双盲、随机对照临床试验，从2009年7月开始入组患者，入组标准包括完成1年曲妥珠单抗治疗尚未满2年且无复发的HER2阳性I-III期（N /N-且T＞1cm）乳腺癌患者，2010年2月修改了入组标准，要求入组患者为淋巴结阳性且完成曲妥珠单抗1年内无复发的患者，截止2011年10月共2840例患者符合入组，其中淋巴结阴性患者占24%，60%的患者为激素受体阳性，70%的患者既往接受过包含蒽环及紫杉类药物的辅助化疗或新辅助化疗。入组患者随机分为两组，试验组（1420例）接受1年的来那替尼治疗（240 mg/po/qd），对照组（1420例）接受1年的安慰剂治疗。主要研究终点为IDFS，次要研究终点包括DFS、DDFS、OS、中枢神经系统转移率以及安全性。
中位随访2年，试验组的IDFS率为93.9%，对照组的IDFS率为91.6%，两组IDFS具有显著的统计学差异（HR 0.67，P=0.0091）；DFS率同样具有统计学差异，分别为93.9%、91%（HR 0.63，P=0.0017）；DDFS率无统计学差异。安全性分析结果表明，来那替尼组最常见的副反应为腹泻，腹泻发生的中位时间为治疗后8天（4~33天），中位缓解时间为5天（2~9天），试验组与对照组的2度腹泻发生率分别为33%、7%，3度腹泻发生率分别为40%、2%，4度腹泻发生率为＜1%、0%，其余不良反应发生率均较低。
中位随访5.2年的数据结果显示，5年IDFS率分别为试验组90.2%、对照组87.7%，两组IDFS率具有显著的统计学差异（HR 0.73，P=0.0083）；两组5年DFS率分别为89.7%、86.8%（HR 0.71，P=0.0035）；两组中枢神经系统转移率分别为1.3%、1.8%（P=0.333）；副反应与随访2年的结果相比，无明显变化。OS结果尚待进一步随访分析。
APHINITY研究是另一项在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中双靶向联合的临床研究，该研究探索在1年标准曲妥珠单抗治疗基础上联用1年帕妥珠单抗的有效性及安全性。这是一项多中心随机对照的双盲临床试验，2011年11月开始入组患者，入组标准为HER2阳性的早期乳腺癌患者，包括淋巴结阳性、淋巴结阴性但肿瘤＞1cm、淋巴结阴性且肿瘤大小介于0.5-~1cm的患者需满足至少1个高危因素（激素受体阴性、组织学分级III级、年龄＜35岁），在入组3655例患者后对入组方案进行了修改，仅入组淋巴结阳性患者。截止至2013年8月，共入组4805例患者，其中37%的患者淋巴结阴性，64%的患者激素受体阳性，入组患者随机分为两组，试验组（2400例）接受化疗 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗1年治疗，对照组（2405例）接受化疗 曲妥珠单抗联合安慰剂1年治疗，化疗方案包括FAC/FEC-T、AC/EC-T、TCH三种方案。主要研究终点为IDFS，次要研究终点包括OS、DFS、DDFS、RFS、安全性等。
ITT人群中位随访45个月，3年IDFS率分别为试验组94.1%，对照组93.2%（HR 0.81，P=0.045）；分层分析结果显示，在淋巴结阳性的患者中，试验组与对照组IDFS率分别为92%、90.2%（HR 0.77，P=0.02）；而在淋巴结阴性患者中未体现出双靶向治疗的优势（HR 1.13，P=0.02）。副反应分析发现，试验组腹泻发生率高于对照组（9.8对3.7），试验组III-IV级心衰合并射血分数下降的发生率高于对照组（0.6%对0.2%），其余副反应两组发生率类似。
基于上述APHINITY研究的数据结果，NCCN指南也做出了相应的更新，对于淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗 帕妥珠单抗双靶向联合的方案作为推荐方案之一。
靶向治疗的减法
2018年ASCO会议报道了一项探索曲妥珠单抗减法治疗的研究——PERSEPHNOE研究。这是一项英国开展的多中心随机对照非劣效性临床研究，目的是探索6个月的曲妥珠单抗治疗是否非劣效于1年的曲妥珠单抗治疗。研究开始于2007年1月，截止至2015年7月，入组标准为HER2阳性的早期乳腺癌患者、需要接受化疗及靶向治疗、在第10次曲妥珠单抗治疗以前签署知情同意书并随机分组，共入组4088例患者并按临床病理特征及治疗方案预设分层，包括约60%淋巴结阴性的患者，69%激素受体阳性的患者，15%的患者接受过新辅助化疗，53%的患者是在化疗完成后序贯曲妥珠单抗治疗，患者按1:1比例随机分为两组，一组患者（2045例）接受标准的1年曲妥珠单抗治疗，另一组患者（2043例）接受6个月的曲妥珠单抗治疗，研究设计之初预估1年曲妥珠单抗组4年DFS率为80%，6个月曲妥珠单抗组的DFS率差值不超过3%，α为0.05，检验效能为80%。主要研究终点为DFS，次要研究终点包括OS、安全性、成本效能分析。中位随访5.4年的结果显示，1年组与半年组的4年DFS率分别为89.4%、89.4%，绝对差值为0.4%（HR 1.07），非劣效界值为1.29，因此非劣效结果成立。副反应结果显示，1年组有8%的患者因心脏毒性停药，半年组只有4%的患者因心脏毒性停药（P＜0.0001）。
此外，还有一些研究也探索了曲妥珠单抗的减法治疗，包括SHORT-HER、SOLD研究，二者比较9周的曲妥珠单抗治疗是否非劣效于1年的曲妥珠单抗治疗，但最终都未能得出非劣效的结果。PHARE、HORG两项研究探索了半年的曲妥珠单抗治疗是否非劣效于1年的曲妥珠单抗治疗，同样也未能得出非劣效的结果。
不同研究之间可能由于入组人群、合并用药方案以及非劣效界值等因素不同导致研究结果并不一致，但总体而言，4项探索短疗程的非劣效研究均以失败告终，仅1项研究得出非劣效结果，而且，PERSEPHONE研究亚组分析结果显示，在接受过新辅助化疗、化疗与靶向同时使用以及接受以紫杉类药物为基础的化疗方案的患者中，1年曲妥珠单抗体现出一定的疗效优势。
综上所述，1年的曲妥珠单抗治疗仍然是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗，但对于淋巴结阳性的相对高危患者而言，在药物可及的情况下也可以考虑1年曲妥珠单抗 帕妥珠单抗的双靶向治疗，抑或在完成1年曲妥珠单抗治疗后序贯1年的来那替尼治疗，而短疗程曲妥珠单抗治疗方案尚需进一步探索验证，今后可能会成为相对低危的HER2阳性早期乳腺癌患者的可选治疗方案。
作者 | 王朝斌 刘淼 王殊（北京大学人民医院乳腺中心）
编辑 | 徐倩（中国医学论坛报）
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