炎症性肠道疾病(IBD)是一种累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症性疾病。病因尚不明确,临床表现为:腹泻、腹痛,甚至有血便,是胃肠道疾病中较难修复的病症。其发病率在我国呈逐年上升趋势,且对年轻患者影响较大。
其发病机制尚未完全明确,是近年来研究极其活跃的领域,目前认为本病是多因素相互作用的结果,包括感染、免疫、环境因素等。多种原因造成肠黏膜屏障被破坏,免疫细胞及其分泌的细胞因子失衡,导致对肠道微生物的免疫应答失调,引起慢性肠道黏膜损伤。
随着医学科技的研究进展,干细胞调理炎症性肠道疾病的作用逐渐被认可。越来越多的研究者开始使用干细胞来调理这类难治性疾病。研究发现,干细胞不仅可以修复损伤组织,而且能下调炎症,使伤口组织细胞再生,而干细胞最为理想的来源主要有间充质干细胞,这使得间充质干细胞在肠道疾病的修复研究中有很好的应用前景。
据报道,同种异体的MSC用于31例难治性IBD的临床试验治疗中,约有60%的患者IBD临床反应指数转为阴性,约40%的患者达到了临床缓解。Liang等研究显示骨髓MSC可以增强传统治疗的免疫抑制作用。Mayar等研究结果显示,联合稳定剂量的免疫抑制剂或生物制剂治疗、50例CD患者应用胎盘来源的MSC治疗组中36%患者达到临床反应指数,14%达到临床缓解。Forbes等进行的一项Ⅱ期临床研究显示,生物制剂治疗无效的15例CD患者经过异体脂肪MSC静脉输注治疗后,疾病活动指数下降,12例患者达到临床反应,8例患者达到临床缓解,7例患者达到内镜下改善,1例患者出现严重不良反应(可能与治疗无关)。为了研究MSC的致瘤性,进行了一项长达5年的随访研究,103例经MSC治疗的IBD患者与对照组患者相比,肿瘤的发生率无统计学差异。
国内已有研究证明间充质干细胞具有强大的分化及旁分泌作用,回输干细胞后它会自主趋附到肠结缔组织块表面炎症部位,间充质干细胞可分泌多种细胞因子及营养因子,促进肠上皮细胞再生,以细胞新老更替方式修复受损组织,间充质干细胞也可通过分化作用分化为结肠上皮细胞来发挥修复功能。 体外实验已证明,干细胞对于先天免疫及获得性免疫都具有调节作用。 它不但可以干扰补体系统、Toll样受体信号传导、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞的功能,还能影响T细胞功能,诱导调节性T细胞,对B细胞也有抑制作用。 干细胞对免疫系统的影响表现为双向调节,在干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和IL-1β等可溶性促炎症性细胞因子的影响下,干细胞分化为免疫抑制的表型,并通过直接接触发挥作用;而当活动性感染发生时,干细胞则分化为促炎症表型。 干细胞可以在放射性肠炎肠道趋附并分化成肠上皮的肌成纤维细胞,这种细胞可以直接分泌和旁分泌多种细胞因子,组成肠道干细胞微环境。 这些细胞因子可以参与调控肠道上皮细胞的增殖和分化、保护黏膜、促进伤口愈合、协助水和电解质的运输、促进细胞外基质的新陈代谢和基膜的生长等过程。 间充质干细胞来源充足、免疫原性低、临床需求大,这就使其具备了像资本或者能源一样的流动性和驱动力。间充质干细胞不仅具有广泛的临床应用价值,还具有很高的研究价值,这就决定了其重要的战略价值。 间充质干细胞具有多向分化潜能,但不能自发分化。其在体外特定诱导条件(如多种细胞因子、激素和化学药物等)下,可分化为星形胶质细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌腱细胞、脂肪细胞等多种细胞,还可跨胚层分化为神经细胞和胰岛细胞等。 但其诱导因子发挥作用的机制、诱导因子间相互作用、最佳效量比和序贯应用方法等均对间充质干细胞应用起重要决定作用。 而体内输入间充质干细胞诱导分化比体外更复杂。目前学术界观点认为,经相应微环境信号诱导后,回输进体内的间充质干细胞至少可向3种基本细胞类型分化: 组织特异性细胞,常为受损组织所需。例如,间充质干细胞可分化为心肌细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞等,均为心脏组织重要成分。 功能相关细胞,常为局部组织所需。一般用于特殊组织微环境组成或局部组织修复。 调节性细胞,分泌营养和免疫调节细胞因子,可用于组织修复和再生。 近期研究结果显示:间充质干细胞修复IBD、心肌梗死、肝硬化、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化等安全有效,可通过调节性T淋巴细胞降低炎症相关肿瘤发病率。 间充质干细胞除分布于骨髓,还广泛分布于羊水、胎盘、胎肺、胎肾、脐血、外周血、骨骼肌、肌腱、滑膜、脂肪、牙髓等不同组织,具有多向分化潜能,可定向分化为造血细胞以外的神经胶质细胞、成骨细胞、成软骨细胞、肌细胞、心肌细胞、平滑肌细胞、肌腱细胞、脂肪细胞等多种细胞,支持造血,对造血干细胞有扩增作用。间充质干细胞有贴壁生长、低免疫原性等特性,在体外易被分离和扩增,相信其在未来医学领域应用前景广阔。
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