岁末奉送｜吴洁教授：孕激素在先兆流产治疗中的效果评价

胚胎或胎儿尚未具有生存能力而终止妊娠者，称为流产。自然流产可分为先兆流产、难免流产、不全流产、完全流产、稽留流产、复发性流产以及流产合并感染。其中，先兆流产指妊娠28周前，出现少量阴道流血和(或)下腹疼痛，宫口未开，胎膜未破，妊娠物尚未排出，子宫大小与停经周数相符^[1]。流产的发生与染色体异常、母体内分泌异常、免疫功能异常，环境因素等密切相关。孕激素的生理作用为松弛子宫平滑肌、抑制子宫收缩、改善子宫血液供应等，利于子宫为胚胎着床做好准备^[2]。此外，越来越多的证据表明，孕激素还可以通过免疫调节机制来改善母体的免疫耐受，在妊娠维持中发挥着重要作用^[3-5]。但目前针对孕激素在先兆流产患者中治疗的研究结果却不一致，涉及的孕激素制剂和用药途径也不尽相同，使得关于孕激素在先兆流产中的选择和应用尚存在一定争议。

针对这一问题，最新发表的一篇Meta分析，纳入了近年来最新的相关研究对孕激素在先兆流产患者中的治疗效果进行评价，该研究的结局指标不仅包括了流产率，还关注了近年来备受大家关注的活产率及新生儿相关结局，亚组分析则分别从不同孕激素制剂、不同孕激素给药途径、不同种族人群和不同研究规模多个维度对结局指标进行了分析和深入探讨，为孕激素的临床应用提供理论依据及价值。下面就来看看这篇研究的主要结果。

通过文献筛选，课题组共纳入11项研究(黄体酮6项、地屈孕酮5项)，受试者为5076名先兆流产患者。在流产发生率上，孕激素组与对照组相比明显降低，差异有统计学意义[RR:0.84; 95%CI(0.76,0.94); P=0.002]。不同孕激素制剂的亚组分析显示，地屈孕酮组和黄体酮组在降低先兆流产患者的流产发生率上与对照组之间均存在统计学差异[前者RR:0.54; 95%CI(0.39,0.75); P=0.0003，后者RR:0.89; 95%CI(0.79,1.00); P=0.04]；

图1 两种孕激素制剂对流产发生率的影响

不同给药途径的亚组分析显示，在降低先兆流产患者的流产发生率方面，口服孕激素组与对照组之间具有统计学差异[RR:0.56; 95%CI(0.41,0.76); P=0.0003]，而经阴道应用孕激素组与对照组之间无统计学差异[RR:0.89; 95%CI(0.80,1.00); P=0.05]。

图2 两种给药途径对流产发生率的影响

此外，关于活产率，共纳入6项研究，孕激素组与对照组相比在提高活产率上具有统计学差异[RR:1.04; 95%CI(1.01,1.08); P=0.02]；不同孕激素制剂的亚组分析显示，地屈孕酮组与对照组相比可明显提高活产率[RR:1.19; 95%CI(1.05,1.34); P=0.007]，然而黄体酮组与对照组在提高活产率方面无统计学差异[RR:1.03; 95%CI(1.00,1.07); P=0.09]；

图3 两种孕激素制剂对新生儿活产率的影响

不同给药途径的亚组分析显示，口服孕激素组较对照组明显提高活产率 [RR:1.15; 95%CI(1.02,1.28); P=0.02]，而经阴道应用孕激素组与对照组相比在提高活产率上无统计学差异[RR:1.03; 95%CI(1.00,1.07); P=0.08]。 

图4 孕激素不同用药途径对

新生儿活产率的影响

关于安全性指标，该研究分析显示，孕激素组与对照组在新生儿先天性异常发生率及低体重发生率方面无统计学差异，前者为[RR:1.00; 95%CI(0.72,1.38); I2=0 %; P=0.99]，后者为[RR:0.94; 95%CI(0.79,1.11); I2=45 %; P=0.46]。

孕激素影响着妊娠的各个环节，对妊娠的正常维持起到关键作用。不同的孕激素制剂，具有不同的分子结构和药理学效应，在免疫保护机制等方面可能存在差异。此前有研究表明，地屈孕酮增加孕酮诱导封闭因子（progesterone-induced blocking factor ，PIBF）的作用强于黄体酮，提示在免疫保护机制方面不同的制剂间可能存在差异^[6]。另外，地屈孕酮具有增加子宫血流灌注、改善子宫内膜容受性和抑制子宫平滑肌收缩的保护机制，同时，口服地屈孕酮相对简便易行，患者依从性相对较高^[7]。

综上所述，孕激素可以降低先兆流产患者的流产发生率和提高新生儿活产率，且未增加新生儿相关不良结局的发生。亚组分析的结果提示，这一获益可能由口服孕激素组驱动，而阴道用孕激素未能显著降低流产的发生率和提高新生儿活产率。此外，本研究结果显示，口服地屈孕酮的治疗可以降低先兆流产患者的流产率以及提高活产率。但鉴于纳入研究的规模、异质性等局限性问题，未来需要更多大规模针对特定人群的临床随机对照试验及更多的高质量研究来进一步验证^[8]。

参考文献

[1]谢幸, 孔北华, 段涛等. 妇产科学[M]. 2018, 北京: 人民卫生出版社.70.

[2]Mesiano S, Wang Y, Norwitz ER. Progesterone receptors in the human pregnancy uterus: do they hold the key to birth timing?[J]. Reprod Sci, 2011, 18:6-19.

[3]Kelemen K, Bognar I, Paal M, et al. A progesterone-induced protein increases the synthesis of asymmetric antibodies[J]. Cell Immunol, 1996, 167:129-134.

[4]Szekeres-Bartho J, Šućurović S, Mulac- Jeričević B. The role of extracellular vesicles and PIBF in embryo-maternal immune-interactions[J]. Front Immunol, 2018, 9:2890. 

[5]Raghupathy R, Szekeres-Bartho J. Dydrogesterone and the immunology of pregnancy[J]. Horm Mol Biol Clin Investig, 2016, 27:63-71.

[6]张莉莉, 张学红. 外源性孕激素补充对胚胎着床期的免疫作用[J].中国妇幼健康研究, 2012, 23:39-43..

[7]Siew JYS, Allen JC, Hui CYY, et al. The randomised controlled trial of micronised progesterone and dydrogesterone (TRoMaD) for threatened miscarriage[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018, 228:319-324.

[8]曹金翔, 吴洁. 孕激素在先兆流产治疗中的效果评价[J].生殖医学杂志, 2020, 29（12）:1612-1620.

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