来源：DrWhy
人非圣贤，孰能无过。作为个体的人是如此，那么由人组成的机构和体制，就更难做到完美无瑕了，不管是有意为之还是无心之失，犯错总是难免。
就连被视为生命与健康守护神的FDA也不例外，它的历史上有过无数的光辉，也有被口诛笔伐的失误，尽善尽美的世界，恐怕只存在于小说家的笔下，或者说，错误本来就是世界的一部分呢。
最近FDA终于愿意修改被口诛笔伐的510k流程了……
然而随着时间流逝，有些错误却反而是弄拙成巧因祸得福，真正造福了患者，比如11年前，那起仍然没有定论的“冤案”。一个降糖药物倒下了，但糖尿病治疗，却就此走进了一个新的时代。
一石激起千层浪
恐怕没有任何一家药企，愿意看到FDA黑框警告出现在自家产品的药物说明书上——当市面上还有一堆竞争对手的时候，这种“终极警告”，无疑是判了药物的死缓。当然，没有证据，FDA也不会乱发警告的。
不过，一篇《新英格兰医学杂志》上的论文，足够让制裁之锤落下了。
2007年，一时风光的降糖药罗格列酮（Rosiglitazone），直接被架到了火上烤：使用它治疗2型糖尿病，与心梗风险升高43%，心血管死亡风险上升64%有关[1]！心血管疾病和糖尿病本来就是手牵手，升高这么多的风险还得了？
罗格列酮已经基本只存在于记忆中了……
而且发论文的还不是什么小鱼小虾，是著名的克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）心血管内科主任Steven Nissen，最早对消炎药罗非昔布安全性提出质疑的医生之一[2]，而罗非昔布后来被证实存在安全隐患，最终遭遇退市。
上一次Nissen命中了靶心，而这次涉及42项临床试验的Meta分析，依据看起来更加充分，也难怪FDA在论文发表的当天就发出了警告，虽然没有强制退市，但罗格列酮的销售额很快就下降了30%[3]。
也有人怀疑Steven Nissen质疑各种药物安全性的动机，不过Nissen对此予以了强烈驳斥，他本人对药企是“分文不取”
随后的故事，相信不少读者都有印象。2010年，罗格列酮在美国遭遇严格受限，欧洲更是全线退市，销售额从巅峰时的30亿英镑降到可怜的600万，还给生产它的葛兰素史克招来了一大堆官司……
下金蛋的鸡瞬间变成了毒瘤，就算2013年FDA给罗格列酮翻了案，它的牌子也彻底砸了，而且翻案的依据和过程还争议颇多。不过，这并不是Dr.Why真正想说的故事线。稍稍把时间往回拨一拨吧。
糖尿病和心血管疾病的故事，还能讲很久
狼人来了？不，猎人来了
在罗格列酮的“风险”被曝光后，FDA也在思考对策：如果再出现这种事怎么办？此前FDA审批降糖药时，降糖效果几乎是唯一的标准，心血管风险只是众多的药物副作用之一，数据并不需要被重点评估。
但既然出了乱子，那么亡羊补牢，犹未为晚。2008年底，FDA出台了强制性的行业指南，此后打算申报上市的非胰岛素类降糖药，必须在经历过临床试验的验证，确认不会增加心血管疾病风险后才能获批[4]。
换句话说，FDA的要求有点儿把IV期试验提前做的意思
这对医生和患者来说自然是一颗定心丸，但制药巨头们可就不爽了。按照FDA指南的要求，需要专门组织开展大规模（5000名以上患者）、长时间（3-6年）的临床试验，药企要承担3-5亿美元的额外开支[5]！
虽说降糖药的研发，并不至于像抗癌药和阿尔茨海默病药物那样，一将功成万骨枯失败者无数，但还是遵循着倒金字塔的残酷规律。药企不是慈善机构，如果有办法，谁会心甘情愿多掏钱多费事做试验呢？
药物研发的倒金字塔可是相当残酷的
但巨头们也别无选择。由于此前降糖药的临床试验往往只有几百名患者参加，随访期也不够长，重新分析这些患者的数据，并不能达到FDA和欧盟的要求。老老实实招募患者去吧。
10年来，超过10万名患者参加了各种新型降糖药开展的13项临床试验，然而从结果来看，FDA的要求，真的有点儿“狼来了”的感觉，这些试验涉及的药物，都没有增加患者的心血管风险。
简单地说，FDA犯了又一个错误。基于一次不准确的数据解读，FDA多此一举，定下了并没有必要的政策，但这个错误，实在是一个很棒的错误。
走进新时代
在2008年之前，医学界并不是不清楚，糖尿病患者的心脑血管疾病风险会相对更高[6]，而心梗、中风这些心脑血管疾病就没有善茬。但过往使用的降糖药，即使能把血糖控制好，也不能降低风险[7]。
糖尿病和心血管疾病之间的关系实在够复杂，涉及的作用机制太多，“神药”二甲双胍也心有余力不足。医生们虽然知道问题所在，也是巧妇难为无米之炊，解决问题不能只靠说，得有药物用才行啊。
新指南配合新一代降糖药的涌现，才让这个问题真正有了解决的可能。在此前提到的13项临床试验中，好几种降糖药都体现了降低心血管风险的效果，而且降低的风险还不是一点半点儿。
糖尿病治疗是一场持久战
SGLT-2抑制剂恩格列净，是第一个被FDA认可，能够将“降低糖尿病患者心血管风险”写入说明书的降糖药，它的EMPA-REG OUTCOME试验设计就很有代表性：大样本、长随访，外加降低心血管风险10%的效果[8]。
此后GLP-1受体激动剂利拉鲁肽也获得了认可，数据还比恩格列净稍好[9]，然后是坎格列净、达格列净和索马鲁肽[10]……从验证心血管安全性的试验中，得到有益心血管的结果，这种反转，恐怕连FDA自己都始料未及[11]。
新一代降糖药使用还不算广，价格是个重要因素
而这些大规模的临床试验，还为研究者们提供了更多信息，比如SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂，能降低患者慢性肾病的风险。而按照传统的试验设计，这些好处很可能就默默无闻了。
所以用贝勒大学专家Milton Packer的话说，这是FDA历史上“最棒的错误”，虽然那份以罗格列酮“牺牲”为缘由的指南出发点是错的，但却收获了好结果，全球那么多的糖尿病患者，哪怕风险降低10%，都是巨大的收益。
然而并不是所有人都大唱赞歌。今年10月底，FDA专家委员会对2008年指南进行了再次讨论和投票表决，最终10票赞成，9票反对[12]……这当中有多少暗流涌动还真不好说。
FDA委员会的投票很多时候是一边倒，10-9的结果足以说明这个话题争议有多大
不过，几乎所有专家都同意，降糖药的试验流程也得与时俱进：招募低危的患者群体、延长随访时间、鼓励新一代降糖药直接头对头试验、使用真实世界的大数据分析，甚至进行基因测序和肠道微生物检测……
试验开支高？在Milton Packer看来，一款成功的降糖药，在专利到期前可能给药企带来500亿美元的利润，如果药企连拿出两三亿美元做试验，证明自家药物对患者的好处都不愿意，只能说明，良心大大地坏了。
参与了FDA委员会投票的范德堡大学专家Thomas Wang说得更加明确：“我们还找不到一种替代FDA现行指南要求的方式。与其退回到2008年之前，不如把现有的试验设计得更好。”
开弓没有回头箭，变革就要面对阻力，这也是医学史上无数次发生过的故事了。但应该没有人，愿意回到两眼一抹黑开药的时代吧？
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