来源｜医学界呼吸频道
病史回顾
■ 患者男性，52岁，渐进性呼吸困难2年余，加重半年，伴轻微咳嗽、少量白痰
■ 初次体检：口唇紫绀，杵状指（趾），呼吸略促，心肺听诊无殊
■ 否认慢性肺病史，2年前冠脉CT示轻微冠脉狭窄，心超仅见左室舒张功能减退
■ 小三阳史30年，否认肝炎活动，前几月外院胃镜示食管静脉显露，目前肝功能轻度异常，彩超示肝硬化
■ 吸烟史20年包，职业接触史不明显
■ 不吸氧血气显示动脉血氧分压仅40-50mmHg，吸氧后明显好转
■ 肺功能显示：通气功能基本正常，弥散功能重度减退
■ 肺通气-灌注扫描显示亚段肺栓塞不除外
抽丝剥茧，谁是“元凶”？
低氧血症主要表现为动脉血氧分压（PaO2）和血氧饱和度（SaO2）下降。而另外一个与之相对应的概念是缺氧，是指任何原因所致的机体组织细胞得不到充足的氧供，或组织细胞不能很好地利用氧进行代谢活动的病理过程。
需要注意的是，低氧血症与组织缺氧不能对等：轻度低氧血症可不导致组织缺氧；组织缺氧也不一定存在低氧血症，比如贫血、心功能不全、CO中毒等。
■ 吸入气氧分压过低
多发生于高海拔地区、通风不良的矿井坑道等特殊环境，患者长期居住于上海，该病因可排除
■ 肺的通气功能减退
外院及我院多次肺功能不支持，且无神经－肌肉疾患史、无鼾症、哮喘等病史，因此该病因亦可排除
■ 肺换气功能减退
多次肺功能提示弥散仅占预计值30%左右，考虑患者存在换气功能的问题
■ 通气/血流比例失调
V/Q比例失调是指肺通气和血流灌注不匹配。
V/Q比例失调引起的低氧血症可采用低至中度流量的吸氧纠正。常见的原因包括阻塞性肺疾病和肺实质疾病。
■ 静动脉血分流
当血液从右心流向左心而未被氧合时，即存在右向左分流。包括生理学分流和病理性分流，前者主要见于心内分流，不超过心排血量的3%～5%；后者发生于疾病状态下，如肺不张和ARDS。产生顽固低氧血症，常规氧疗难以纠正低氧血症。
■ 弥散功能障碍
当氧从肺泡进入肺毛细血管的过程受损时，称为弥散受限。其通常由肺泡和/或肺间质炎症和纤维化所致，例如间质性肺疾病。弥散受限的特点为运动诱发或运动加重低氧血症。
接下来，我们需要回答，哪些疾病可以导致肺换气功能障碍？
■ 肺组织病变
比如肺炎、肺不张、肺气肿、弥漫性肺纤维化、肺水肿、肺不张、急性呼吸窘迫综合征ARDS，该患者外院CT及我院HRCT未见明显异常，可以排除。
■ 胸腔和胸廓病变
胸廓外伤、畸形、大量气胸或胸腔积液等，该患者可排除。
■ 心内分流
超声心动图表现不支持，吸纯氧后分流实验：P（A-a）O2=111mmHg；Qs/Qt=6.44%，且之前吸3升/分的氧气可以很好得纠正低氧血症，因此该病因可排除。
■ 肺血管病变
· 肺栓塞
通气灌注扫描仅见轻微可疑的不匹配，且肺动脉增强CT未见明显血管栓塞， D二聚体不高，心超提示肺动脉压力不高，故基本确定该疾病绝非导致低氧血症的主要病因。
· 肺血管炎
细问病史，患者的确有眼干和晨僵现象，但肺CT表现不符合，实验室检查结果不支持，无其他系统受累依据，故基本可排除。
· 多发性微血栓形成
促凝因子指标（抗心磷脂抗体／抗β2糖蛋白1抗体），抗凝指标（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶3活性）显示轻度异常，但患者D二聚体不高，肺动脉压力不高，通气灌注扫描无显著不匹配，故基本可排除；
· 肺内血管异常
主要包括肺动静脉畸形(pulmonary arteriovenous malformation, PAVM)、肝肺综合征等。
肺动静脉畸形以遗传性出血性毛细血管扩张症最为常见，该病为显性遗传，常有消化道出血、鼻出血，有家族史。患者无以上表现，故可排除。
肝肺综合征是在慢性肝病和/或门脉高压的基础上出现肺内血管异常扩张，气体交换障碍，动脉血氧合作用异常导致的低氧血症及一系列病理生理变化和临床表现。
它的诊断存在“3要素”：（1）肝脏疾病；（2）低氧血症；（3）肺内血管异常（IPVDs）：肺内血管扩张，主要是毛细血管和前毛细血管广泛扩张，以及扩张血管数量的绝对增加，也包括小动静脉的扩张。还有可能发现一些胸膜与肺的动静脉分流以及门肺血管吻合(罕见)。
主要原因在于弥散障碍，由于肺内血管扩张，使得原来直径为8-15μm的毛细血管扩张到15-500μm，氧分压(或氧驱动压力)不足以与流经肺泡毛细血管中心附近的血液维持气体交换平衡，导致体内氧分压下降。而吸入纯氧后，由于肺泡内氧分压明显增强，导致更多足够的氧气进入毛细血管，从而缓解了低氧血症。
老王有“小三阳”病史，外院胃镜示食管静脉显露，此次肝功能轻度异常，腹部B超显示“肝硬化”。经过详细体检，我们发现老王颈部、背部共4枚蜘蛛痣，面部多处红血丝，同时脾脏肋下1指可触及。种种迹象表明：他的确具有门脉高压表现。
（图片来源：uptodate）
因此，我们将“嫌疑对象”指向——肝肺综合征。
跨学科通力合作，“真凶”水落石出
经过层层分析，终极问题来了：如何确诊？
就该案例而言，诊断的最关键之处，是要明确患者是否存在肺内血管扩张，而确诊的方法主要有以下3种：
■ 气泡造影增强的二维超声心动图检查
由于肺内血管扩张，一些原本无法通过毛细血管的造影剂如二氧化碳形成的气泡可通过肺内毛细血管，因此可采用手振生理盐水或二氧化碳发泡，在外周静脉注入2mL维生素B6和2mL碳酸氢钠的混合液，维生素B6所耦合的盐酸与碳酸氢钠混合会产生二氧化碳，气泡二氧化碳进入右心后再进入扩张后的肺静脉，如果在注射后3-6个心跳内气体迅速在左心房显影，说明存在肺内血管扩张。
■ 核素扫描
即锝标记的巨凝白蛋白肺扫描(99mTc-MAA)，本方法的原理与方法一相似，该方法应用微粒直径大于20μm的巨凝白蛋白，正常情况下不能通过毛细血管网，但有肺血管扩张及肺动-静脉分流时则可通过并沉积在肝、脑及肾组织中。
■ 肺血管造影
是一种创伤性诊断技术，肝肺综合征患者可表现为肺血管蜘蛛样弥散性扩张等，但它不能显示小的周围动静脉畸形，可能会导致假阴性，因此更多地用于排除性诊断，例如肺栓塞。
老王最终接受了气泡造影超声心动检查和肺血管造影，结果显示:
因此导致老王呼吸困难2年多的病因终于水落石出：肝肺综合征。
确诊之后，下一步是如何治疗。肝肺综合征最主要的治疗是基于原发病的治疗和氧疗，若病情严重，可考虑肝移植。
专家点评
朱蕾教授 复旦大学附属中山医院呼吸科
这个病例加深了我们对于低氧血症发病机制的认识。
低氧血症的鉴别诊断可分为3个层面：通气、肺实质、肺血管。前两个层面，通过肺功能检查和影像学表现很容易判断，该患者可排除，剩下的就是肺血管问题，单纯肺血管疾病可无明显影像学异常、无通气功能障碍，但有效弥散膜显著减少或弥散距离显著延长，CO弥散量显著下降。
肺血管疾病可分为大血管疾病和微血管疾病，前者检查手段多，容易诊断，比如肺栓塞、肺动脉畸形，该患者可排除，那就只有肺微血管疾病了。肺的弥散过程分为3个时相：肺泡内的弥散（气相弥散）；肺泡毛细血管膜的弥散（膜相弥散）；毛细血管内的弥散（血相弥散），如前述患者无前两个方面的表现，肺微血管疾病导致血相弥散异常自然是发生低氧血症的主要机制。
为什么弥漫性毛细血管增宽会造成低氧血症呢？
正常静息状态下血液经过肺泡毛细血管的时间约0.75s，氧从肺泡扩散至毛细血管与血红蛋白结合并达到平衡的时间约0.25~0.3s，因此保证了血液经过肺泡毛细血管时能够充分进行氧的交换。但是毛细血管增宽后，弥散距离增大，且血液经过肺泡时间明显加快，导致氧不能充分弥散入毛细血管及红细胞内，发生低氧血症。而当患者吸较高浓度氧后，比如纯氧，肺泡氧分压明显增大（约为670mmHg），氧弥散速度显著加快，低氧血症自然纠正。
专家点评
张新主任医师 复旦大学附属中山医院呼吸科
这是一份非常精彩的疑难病例，患者呼吸困难2年余，考虑低氧血症明确。就低氧血症而言，仅凭通气、换气等常规的病因无法解释，最后定位在肺血管的问题上。定位到肺血管疾病后，又排除了肺动静脉分流、肺栓塞等常见疾病。通过病史、腹部B超检查及详细的体检，发现了患者存在肝硬化、门脉高压，同时联想到肝肺综合征。最终，通过造影等检查手段进行证实血管扩张。
另外，这个病例也纠正了我们不少人对于肝肺综合征发病机制的理解。之前不少人认为，肝肺综合征是由于肺毛细血管扩张导致通气血流比失调，而其实，它是由于毛细血管的扩张后弥散距离的延长导致，它的缺氧是可以通过吸入氧分压加大实现的。因此我们可以看到，患者吸纯氧后通过血气值计算肺内分流是基本正常的状态。
同时我们也需要强调，这例疑难病例的诊断之所以能够“水落石出”，除了需要呼吸科医生缜密的临床思维，也与心内科、核医学科、介入科等科室的通力合作息息相关，这是多学科精诚合作的结果。
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主治医生留言回复
李倬哲 主治医师 复旦大学附属中山医院呼吸科
看到各位同仁有理有据的分析，预知答案的我们也是非常赞叹，能对这样复杂的疾病得出正确诊断，很有水平。
但临床实际情况，比昨天分享的文字更困难：我作为主治医师，看完病人门诊资料后，脑海中跳出的第一诊断也是肝肺综合征，但很快我们就又把它排后了，因为患者斩钉截铁否认了肝病史和任何肝硬化临床表现，只有小三阳史，最初的腹部CT也诊断肝脏为“未见异常”。
后来是我们通过有关低氧血症的一系列检查，锁定了肺内血管异常，又重新把肝肺综合征当做了首选可能。
该病的诊断存在“3要素”：（1）肝脏疾病；（2）低氧血症；（3）肺内血管异常（IPVDs）。三者缺一不可。
本着我院前辈教导我们的“大胆假设，小心求证”精神，我们再三体检，终于在他颈后找到了一枚不起眼的小蜘蛛痣，仔细翻查患者自己都忽略的既往检查单，又捡漏出胃镜下“食管静脉曲张”这一描述。我亲自陪同患者请B超学专家复查腹部B超，发现了轻微的肝硬化。
所以，跟国内外文献所报道的其他肝肺综合征病例不同，这例患者肝硬化状况是隐匿的，因为寻找低氧血症原因才确诊了慢性肝病。
这例患者肝硬化程度不算重，低氧血症却如此严重，肝肺综合征的发病机制还是值得继续探索。
此外，在这个病例的诊断中，感恩多学科的合作。
当我们不满足于临床特征符合、试图要“看到”扩张的肺内血管时，我们求助于我院强大的心内科同事的帮助，对呼吸科很难的问题，对他们却是小菜一碟，发泡造影心超早已开展，用于诊断肺内血管扩张当时在我院却是第一次。
现在我院呼吸科、心内科、消化内科、肝病科合作诊断这类疾病已经组成了一个高效的小团队，后续又诊断了多例肝肺综合征和遗传性毛细血管扩张症患者。
答案有理有据，小编在这里送上一本朱蕾教授主编的《机械通气》~
半月后，我们再见！
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